8.1.2 Биохимия печени, метаболизм гема и железа - Вопросы для са. 8. 1 Биохимия печени, метаболизм гема и железа Вопросы для самоконтроля

• Название: 8. 1 Биохимия печени, метаболизм гема и железа Вопросы для самоконтроля
• Дата: 26.05.2018
• Размер: 347.18 Kb.
• Имя файла: 8.1.2 Биохимия печени, метаболизм гема и железа - Вопросы для са.docx
• Тип: Документы; #44953

8.1 Биохимия печени, метаболизм гема и железа

Вопросы для самоконтроля

1. 
   Дайте определение термину «ксенобиотик».
   

Вещества, поступающие в организм из окружающей среды и не используемые им для построения тканей организма или как источники энергии, называют чужеродными веществами, или ксенобиотиками. 

2. 
   Опишите механизм удаления гидрофильных ксенобиотиков из организма.
   

Гидрофильные ксенобиотики выводятся из организма в неизменённом виде с мочой

3. 
   Назовите две фазы обезвреживания ксенобиотиков.
   

Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы. В результате этой серии реакций ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой. Вещества, более гидрофобные или обладающие большой молекулярной массой (>300 кД), чаще выводятся с жёлчью в кишечник и затем удаляются с фекалиями.

4. 
   Напишите схему реакции гидроксилирования ксенобиотика.
   

5. 
   Напишите схему реакции окисления по атому серы ксенобиотика (сульфоокисление).
   

6. 
   Напишите схему реакции окислительного дезаминирования ксенобиотика.
   

7. 
   Напишите схему реакции дезалкилирования по атому азота ксенобиотика.
   

8. 
   Напишите схему реакции дезалкилирования по атому кислорода ксенобиотика.
   

9. 
   Напишите схему реакции дезалкилирования по атому серы ксенобиотика.
   

10. 
    Напишите схему реакции эпоксидирования ксенобиотика.
    

11. 
    Назовите два-три примера реакции конъюгации ксенобиотика.
    

Реакции конъюгации, в результате которых чужеродное вещество, модифицированное ферментными системами ЭР, связывается с эндогенными субстратами - глюкуроновой кислотой, серной кислотой, глицином, глутатионом. Образовавшийся конъюгат удаляется из организма.

12. 
    Укажите внутриклеточную локализацию ферментов P450.
    

Эндоплазматический ретикулум

13. 
    Назовите две электронтранспортных цепи эндоплазматического ретикулума.
    

В ЭР существуют две такие цепи, первая состоит из двух ферментов - NADPH-Р₄₅₀ редуктазы и цитохрома Р₄₅₀, вторая включает фермент NADH-цитохром-b₅редукта-зу, цитохром b₅ и ещё один фермент - стеароил-КоА-десатуразу.

14. 
    Напишите суммарное уравнение реакции гидроксилирования вещества RH ферментами микросомального окисления.
    

RH + O₂ + NADPH + H⁺ → ROH + H₂O + NADP⁺

15. 
    Назовите два-три вещества-индуктора синтеза ферментов P450.
    

Барбитураты, полициклические ароматические углеводороды, спирты, кетоны и некоторые стероиды.

16. 
    Напишите реакцию обезвреживания крезола в печени с помощью 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (ФАФС).
    

17. 
    Напишите реакцию обезвреживания фенола в печени с помощью 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (ФАФС).
    

18. 
    Напишите реакцию обезвреживания крезола в печени с помощью УДФ-глюкуроната.
    

19. 
    Напишите реакцию обезвреживания фенола в печени с помощью УДФ-глюкуроната.
    

20. 
    Напишите реакцию обезвреживания индоксила в печени с помощью 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (ФАФС).
    

21. 
    Назовите один-два переносчика ксенобиотиков в плазме крови.
    

Альбумины, липопротеины, а также в комплексе с кислым α1-гликопротеином.

22. 
    Назовите основную функцию P-гликопротеина.
    

В норме его функция состоит в экскреции ионов хлора и гидрофобных токсичных соединений из клеток.

23. 
    Назовите возможные последствия биотрансформации лекарственных веществ.
    

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

• инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;

• повышение активности лекарственных веществ;

• образование токсических метаболитов

24. 
    Приведите пример инактивации лекарственных веществ вследствие биотрансформации.
    

Барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил.

25. 
    Приведите пример повышения активности лекарственных веществ вследствие биотрансформации.
    

Образование дезметилимипрамина из имипрамина.

 

Ипразид - антидепрессант, который в результате дезалкилирования превращается в изониазид

26. 
    Приведите пример образования токсических продуктов из лекарственных веществ вследствие биотрансформации.
    

Фенацетин превращается в парафенетидин, вызывающий гипоксию за счёт образования метгемоглобина - неактивной формы Нb

27. 
    Напишите реакцию окисления этанола алкогольдегидрогеназой.
    

С9H5ОН + NAD+ ↔ CH3CHO + NADH + H+.

28. 
    Напишите реакцию окисления этанола цитохромом P450.
    

C9H5OH + NADPH + Н+ + О2 → CH3CHO + NADP+ + 2 Н2О

29. 
    Напишите реакцию окисления этанола каталазой.
    

СН3СН2ОН + Н2О2 → СН3СНО +2 Н2О

30. 
    Напишите реакцию окисления ацетальдегида ФАД-зависимой ацетальдегиддегидрогеназой.
    

CH3CHO + О2 + Н2О → CH3COOH +Н2О2

31. 
    Напишите реакцию окисления ацетальдегидаНАД+-зависимой ацетальдегиддегидрогеназой.
    

CH3CHO + Н2О + NAD+ → CH3COOH + + NADH + H+

32. 
    Объясните высокую химическую активность ацетальдегида.
    

Ацетальдегид - очень реакционно-способное соединение; он неферментативно может ацетилировать SH-, NН2-группы белков и других соединений в клетке и нарушать их функции.

33. 
    Объясните феномен «лекарственной устойчивости» на начальной стадии алкогольной болезни.
    

При химиотерапии злокачественных процессов начальная эффективность лекарства часто постепенно падает. Более того, развивается множественная лекарственная устойчивость, т.е. устойчивость не только к этому лечебному препарату, но и целому ряду других лекарств. Это происходит потому, что противоопухолевые лекарства индуцируют синтез Р-глико-протеина, глутатионтрансферазы и глутатиона. Использование веществ, ингибирующих или активирующих синтез Р-гликопротеина, а также ферменты синтеза глутатиона, повышает эффективность химиотерапии.

Металлы являются индукторами синтеза глутатиона и низкомолекулярного белка метал-лотионеина, имеющих SH-групггы, способные связывать их. В результате возрастает устойчивость клеток организма к ядам и лекарствам.

34. 
    Опишите строение гема.
    

Гем состоит из иона двухвалентного железа и порфирина. В основе структуры пор-фиринов находится порфин. Порфин представляет собой четыре пиррольных кольца, связанных между собой метеновыми мостиками

35. 
    Напишите последовательность биохимических событий при синтезе гема из сукцинил-КоА и глицина.
    

36. 
    Напишите реакцию синтеза 5-аминолевулиновой кислоты.
    

37. 
    Напишите реакцию синтеза порфобилиногена.
    

38. 
    Опишите систему регуляции синтеза гема.
    

Гем по принципу отрицательной обратной связи ингибирует 5-аминолевулинатсинтазу и 5-аминолевулинатдегидратазу и является индуктором трансляции α- и β-цепей гемо глобина.

39. 
    Опишите систему регуляции синтеза аминолевулинатсинтазы.
    

А - при высокой концентрации железа в ретикулоцитах оно присоединяется к железосвязывающему белку и снижает сродство этого белка к железочувствительному элементу (IRE) матричной РНК, кодирующей 5-аминолевулинатсинтазу. Белковые факторы инициации трансляции связываются с мРНК и инициируют трансляцию 5-аминолевулинатсинтазы. Б - при низком содержании железа в ретикулоцитах железосвязывающий белок обладает высоким сродством к IRE и взаимодействует с ним. Белковые факторы инициации трансляции не могут присоединиться к мРНК, и трансляция прекращается.

40. 
    Назовите основную причину наследственной порфирии.
    

Hаследственные порфирии обусловлены генетическими дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема, за исключением 5-аминолевули-натсинтазы. 

41. 
    Назовите три-четыре белка, содержащих атом железа.
    

Гем, трансферрин, ферритин, окислительные ферменты рибонуклеотидредуктазу и ксантиноксидазу, железофлавопротеины NADH-дегидрогеназу и сукцинатдегидрогеназу.

42. 
    Опишите механизм всасывания железа в кишечнике.
    

В пище железо в основном находится в окисленном состоянии (Fe³⁺) и входит в состав белков или солей органических кислот. Освобождению железа из солей органических кислот способствует кислая среда желудочного сока. Наибольшее количество железа всасывается в двенадцатиперстной кишке. Аскорбиновая кислота, содержащаяся в пище, восстанавливает железо и улучшает его всасывание, так как в клетки слизистой оболочки кишечника поступает только Fe^2+. В суточном количестве пищи обычно содержится 15-20 мг железа, а всасывается только около 10% этого количества. Организм взрослого человека теряет около 1 мг железа в сутки.

Количество железа, которое всасывается в клетки слизистой оболочки кишечника, как правило, превышает потребности организма. Поступление железа из энтероцитов в кровь зависит от скорости синтеза в них белка апоферритина. Апоферритин «улавливает» железо в энтероцитах и превращается в ферритин, который остаётся в энтероцитах. Таким способом снижается поступление железа в капилляры крови из клеток кишечника. Когда потребность в железе невелика, скорость синтеза апоферритина повышается. Постоянное слущивание клеток слизистой оболочки в просвет кишечника освобождает организм от излишков железа. При недостатке железа в организме апоферритин в энтероцитах почти не синтезируется. Железо, поступающее из энтероцитов в кровь, транспортирует белок плазмы крови трансферрин 

43. 
    Назовите основную функцию ферритина.
    

Депонирует железо в энтероцитах

44. 
    Назовите основную функцию трансферрина.
    

Связывает только окисленное железо 

45. 
    Напишите реакцию, катализируемую ферроксидазой.
    

Окисление железа, поступающего в кровь

46. 
    Опишите систему регуляции апоферритина.
    

Когда потребность в железе невелика, скорость синтеза апоферритина повышается.  При недостатке железа в организме апоферритин в энтероцитах почти не синтезируется.

47. 
    Опишите систему регуляции рецептора трансферрина.
    

Трансферрин взаимодействует со специфическими мембранными рецепторами клеток.

В результате этого взаимодействия в цитозоле клетки образуется комплекс Са2+-кальмодулин-ПКС, который фосфорилирует рецептор транс-феррина и вызывает образование эндосомы. АТФ-зависимый протонный насос, находящийся в мембране эндосомы, создаёт кислую среду внутри эндосомы. В кислой среде эндосомы железо освобождается из трансферрина. После этого комплекс рецептор-апотрансферрин возвращается на поверхность плазматической мембраны клетки. При нейтральном значении рН внеклеточной жидкости апотрансферрин изменяет свою конформацию, отделяется от рецептора, выходит в плазму крови и становится способным вновь связывать ионы железа и включаться в новый цикл его транспорта в клетку. Железо в клетке используется для синтеза железосодержащих белков или депонируется в белке ферритине.

48. 
    Напишите последовательность реакций превращения гема в неконъюгированный билирубин.
    

М - (-СН3) - метильная группа; В - (-СН=СН2) - винильная группа; П - (-СН2-СН2-СООН) - остаток пропионовой кислоты. В ходе реакции одна метильная группа превращается в окись углерода и, таким образом, раскрывается структура кольца. Образованный биливердин под действием биливердинредуктазы превращается в билирубин.

49. 
    Укажите органную локализацию превращения гема в неконъюгированный билирубин.
    

Селезёнка, костный мозг

50. 
    Опишите механизм транспорта неконъюгированного билирубина в крови.
    

Билирубин, образованный в клетках РЭС (селезёнки и костного мозга), плохо растворим в воде, по крови транспортируется в комплексе с белком плазмы крови альбумином.

51. 
    Опишите механизм внутриклеточного транспорта неконъюгированного билирубина в гепатоците.
    

Облегчённая диффузия билирубина в гепатоциты осуществляется двумя типами белков-переносчиков: лигандина (он транспортирует основное количество билирубина) и протеина Z

52. 
    Напишите реакцию превращения неконъюгированного билирубина в конъюгированный.
    

53. 
    Опишите последовательность событий, происходящих с конъюгированным билирубинов в толстом кишечнике под действием ферментов бактерий с образованием уробилиногена и уробилина.
    

Билирубин-уробилиногеновый цикл в печени. 1 - катаболизм Hb в ретикулоэндотелиальных клетках костного мозга, селезёнки, лимфатических узлов; 2 - образование транспортной формы комплекса билирубин-альбумин; 3 - поступление билирубина в печень; 4 - образование билирубинглюкуронидов;

5 - секреция билирубина в составе жёлчи в кишечник;

6 - катаболизм билирубина под действием кишечных бактерий; 7 - удаление уробилиногенов с калом; 8 - всасывание уробилиногенов в кровь; 9 - усвоение уробилиногенов печенью; 10 - поступление части уробилиногенов в кровь и выделение почками с мочой; 11 - небольшая часть уробилиногенов секретируется в жёлчь.

54. 
    Дайте определение термину «желтуха».
    

Причинами гипербилирубинемии могут быть увеличение образования билирубина, превышающее способность печени экскретировать его, или повреждение печени, приводящее к нарушению секреции билирубина в жёлчь в нормальных количествах. Гипербилирубинемию отмечают также при закупорке желчевыводящих протоков печени.

55. 
    Назовите две-три причины гемолитической желтухи.
    

Гемолитическая (надпечёночная) желтуха - результат интенсивного гемолиза эритроцитов. Она обусловлена чрезмерным образованием билирубина, превышающим способность печени к его выведению. Гемолитическая желтуха развивается при исчерпании резервных возможностей печени. Основная причина надпечёночной желтухи - наследственные или приобретённые гемолитические анемии.

56. 
    Назовите изменения концентрации метаболитов гема в крови при гемолитической желтухе.
    

Увеличены

57. 
    Назовите возможные причины желтухи новорожденных.
    

Причиной повышения концентрации непрямого билирубина в крови служит ускоренный гемолиз и недостаточность функции белков и ферментов печени, ответственных за поглощение, конъюгацию и секрецию прямого билирубина. У новорождённых не только снижена активность УДФ-глюкуронилтрансферазы, но и, по-видимому, недостаточно активно происходит синтез второго субстрата реакции конъюгации УДФ-глюкуроната.

58. 
    Назовите две-три причины печеночной (паренхиматозной) желтухи.
    

Причина повышения концентрации билирубина в крови - поражение и некроз части печёночных клеток. Происходит задержка билирубина в печени, чему способствует резкое ослабление метаболических процессов в поражённых гепатоцитах, которые теряют способность нормально выполнять различные биохимические и физиологические функции, в частности переводить конъюгированный (прямой) билирубин из клеток в жёлчь против градиента концентрации. Для печёночно-клеточной желтухи характерно то, что вместо преобладающих в норме диглюкуронидов билирубина в поражённой печёночной клетке образуются главным образом моноглюкурониды.

В результате деструкции печёночной паренхимы образующийся прямой билирубин частично попадает в большой круг кровообращения, что ведёт к желтухе. Экскреция жёлчи также нарушена. Билирубина в кишечник попадает меньше, чем в норме.

59. 
    Назовите изменения концентрации метаболитов гема в крови и кале при печеночной желтухе.
    

Понижены

60. 
    Назовите две-три причины механической (обтурационной) желтухи.
    

Механическая, или обтурационная (подпечё-ночная), желтуха развивается при нарушении желчеотделения в двенадцатиперстную кишку. Это может быть вызвано закупоркой жёлчных протоков, например при желчнокаменной болезни, опухолью поджелудочной железы, жёлчного пузыря, печени, двенадцатиперстной кишки, хроническим воспалением поджелудочной железы или послеоперационным сужением общего жёлчного протока

61. 
    Назовите изменения концентрации метаболитов гема в крови, моче и кале при печеночной желтухе.
    

В моче повышена