Экзамен бх. экзамен. Классификация гормонов. Иерархия регуляторных систем. Нейропептиды мозга либерины и статины. Тропные гормоны гипофиза
 Скачать 1.47 Mb.
|
|
Особенности метаболизма в эритроцитах. Роль гликолиза и пентозофосфатного цикла в эритроцитах. Отличительной особенностью метаболизма эритроцитов является наличие шунта Рапопорта-Люберинга и высокое для большинства видов млекопитающих содержание 2,3-бисфосфоглицерата, который значительно превышает внутриклеточный уровень АТФ и регулирует кислородосвязывающую функцию гемоглобина . Эритроциты - высокоспециализированные клетки, которые переносят кислород от легких к тканям и диоксид углерода, образующийся при метаболизме из тканей к альвеолам легких. Метаболизм глюкозы в эритроцитах представлен анаэробным гликолизом и пентозофосфатным путем превращения глюкозы. Гликолиз обеспечивает энергией работу транспортных АТФаз гексокиназную и фосфофруктокиназную реакции гликолиза. NADH образующийся в ходе анаэробного гликолиза, является коферментом метгемоглобинредуктазы, катализирующей восстановление метгемоглобина в гемоглобин. В эритроцитах присутствует бифосфоглицератмутаза, превращающий промежуточный метаболит этого процесса 1,3-дифосфоглицерат в 2,3-дифосфоглицерат. Образующийся только в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерат служит аллостерическим регулятором связывания кислорода с гемоглобином. На окислительном этапе пентозофосфатного пути превращения глюкозы образуется NADPH, участвующий в востановлении глутатиона. Строение гемоглобина, формы гемоглобина. Биосинтез гема, его регуляция. Гемоглобинопатии. Гемоглобин (Нв)- белок, состоящий из простетической группы (гема) и простого белка (глобина).Железо в составе гемоглобина является двухвалентным.Оно соединяется двумя ковалентными связями с кислыми пиррольными ядрами (II и IV), двумя координационными связями - с основными (I и III), пятой координационной связью - с остатком гистидина белковой части и шестой - с лигандами (в отсутствии лигандов - со свободной гидроксильной группой). Глобин- простой белок, содержащий в своём составе большое количество диаминомонокарбоновых кислот (изоэлектрическая точка гемоглобина лежит при рН 7,5-8,1). Молекула глобина, выделенная из состава гемоглобина взрослого человека, состоит из двух а- и двух в-олипептидных цепей - (а2в2). а-цепь включает 141 аминокислотный остаток, а в-цепь - 146. а-цепи накладываются на в-цепи и внедряются между ними, в результате чего образуется достаточно плотная их упаковка. Каждая из этих цепей имеет третичную структуру и располагается в углах тетраэдра. Так как эти цепи неравнозначны, то молекулы гемоглобина имеют сферическую форму. Связь гема и глобина осуществляется, во-первых, за счет координационной связи атома железа с гистидином глобина, а во-вторых, за счет гидрофобных взаимодействий радикалов аминокислот глобина с метильными и винильными радикалами гема. В эритроцитах человека обнаружено несколько форм гемоглобина, отличающихся друг от друга белковой частью - количеством или качественным составом аминокислот, входящих в состав глобина. а-цепи присутствуют в молекуле гемоглобина на протяжении всей жизни человека. На ранних стадиях эмбрионального развития они соединяются с е-цепями (а2е2) с образованием Нв Р - примитивного гемоглобина; у трёхмесячного эмбриона гемоглобин Р заменяется на гемоглобин F. Нв F состоит из двух а- и двух у-цепей (а2у2). В у-цепи содержится 141 аминокислотный остаток, из которых 37 отличаются от гемоглобина А. Характерными его особенностями являются высокое сродство к кислороду, однако меньшая продолжительность жизни. К моменту рождения Нв F составляет до 80% всего гемоглобина, но к концу первого года жизни практически полностью заменяется на Нв А и у взрослого на долю Нв F приходится лишь 1,5%. Гем является простетической группой гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы. Гем синтезируется во всех клетках, но наиболее активно синтез идет в печени и костном мозге. Субстратами синтеза гема является глицин, сукцинил-КоА и Fe2+. В матриксе митохондрий под действием 5-аминолевулинатсинтазы образуется 5-аминолевулиновая кислота, которая поступает в цитоплазму. Там фермент 5-аминолевулинатдегидратаза катализирует реакцию конденсации 2 молекул 5-аминолевулиновой кислоты с образованием порфобилиногена. Далее образуются промежуточные метаболиты - порфириногены, последний из которых поступает в митохондрии и превращается в протопорфирин IX. Фермент феррохелатаза завершает образование гема, присоединяя Fe2+ к протопорфирину IX. Две первые реакции синтеза гема катализируют ферменты, аллостерическим ингибитором которых является гем. Вместе с тем гем является индуктором синтеза а-и в-цепей гемоглобина. В ретикулоцитах Fe2+ индуцирует синтез 5-аминолевутинатсинтазы. Стероидные гормоны и некоторые лекарственные вещества являются индукторами синтеза 5-аминолевулинатсинтазы. Гемоглобинопатии – это группа тяжелых наследственных заболеваний крови, обусловленных нарушением структуры гемоглобина или снижением синтеза одной и более глобиновых цепей. Серповидно-клеточная анемия. Наследственное заболевание, связанное с заменой глутаминовой кислоты в 6-м положении (сN-конца) на валин в β-цепях молекулы гемоглобинаS. Растворимость дезоксигемоглобинаSзначительно снижена. Его молекулы начинают «слипаться», образуя волокнистый осадок, который деформирует эритроцит, придавая ему форму серпа (полумесяца). Такие эритроциты плохо проходят через капилляры тканей, закупоривают сосуды и создают локальную гипоксию. Они быстро разрушаются и возникает гемолитическая анемия. Дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте. Болезнь распространена в странах Южной Америки, Африки и Юго-Восточной Азии. Гемоглобин М– в результате мутации в гене происходит замена в α- или β-цепи гистидина (в 7-м или 8-м положении) на тирозин. В результате этогоFe2+окисляется вFe3+и образуется метгемоглобин, не способный связывать кислород. Развивается цианоз и гипоксия тканей. Понятие о свертывающих и противосвертывающих системах крови. Роль кальция и витамина К. Наследственные гемофилии. Свертывание крови - важнейшая часть гемостаза. В процессе формирования фибринового тромба выделяют 4 этапа. Превращение фибриногена в фибрин-мономер. Молекула фибриногена состоит из 6 полипептидных цепей трех типов - 2Аа, 2Вв, 2у. Они связаны между собой дисульфидными связями и образуют 3 домена. Тромбин, который относится к группе сериновых протеаз, отщеплят А и В пептиды от фибриногена; в результате образуется фибрин-мономер. Образование нерастворимого геля фибрина. В молекулах фибрина-мономера имеются участки, комплементарные к другим молекулам фибрина - центры связывания, между которыми образуется нековалентные связи. Это приводит к полимеризации молекул фибрина и формированию нерастворимого геля фибрина. Стабилизация геля фибрина. Фермент трансглутамидаза образует амидные связи между радикалами аминокислот Глн и Лиз мономеров фибрина и между фибрином и гликопротеином межклеточного матрикса фибронектином. Сжатие геля осуществляет сократительный белок тромбоцитов тромбостенин в присутствии АТФ. Противосвертывающая система крови ограничивает распространение тромба и сохраняет кровь в жидком состоянии. К ней относятся ингибиторы ферментов свертывания крови и антикоагулянтная система. Антитромбин III белок плазмы крови, который инактивирует ряд сериновых протеаз. Активатором антитромбина III является гетерополисахарид гепарин. Ингибитор тканевого фактора (антиконвертин) синтезируется клетками эндотелия и локализуется на поверхности плазматической мембраны. а2-Макроглобулин взаимодействует с активными сериновыми протеазами и подавляет их протеолитическую активность. а1-Антитрипсин ингибирует тромбин, фактор XIа, калликреин, а также панкреатические и лейкоцитарные протеазы, ренин, урокиназу. Антикоагулянтная система (система протеина С) включает последовательное образование двух ферментных комплексом. Взаимодействие тромбина с белком-активатором тромбомодулином в присутствии ионов Са2+ приводит к образованию первого мембранного комплекса антикоакулянтной системы IIa-Tм-Ca2+. Карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в проферментах прокоагулянтного пути катализирует карбоксилаза, коферментом которой служит восстановленная форма витамина К (нафтохинона) - дигидрохинон витамина К. Поступивший в организм витамин К (нафтохинон) восстанавливается в печени NADPH-зависимой витамин К редуктазой с образованием дигидрохинона витамина К. Гемофилии. Снижение свёртываемости крови приводит к гемофилиям - заболеваниям, сопровождающимся повторяющимися кровотечениями. Причина кровотечений при этих заболеваниях - наследственная недостаточность белков свёртывающей системы крови. Гемофилия А обусловлена мутацией гена фактора VIII, локализованного в Х-хромосоме. Дефект этого гена проявляется как рецессивный признак, поэтому этой формой болезни страдают только мужчины. Гемофилия А сопровождается подкожными, внутримышечными и внутрисуставными кровоизлияниями, опасными для жизни. Гемофилия В связаны с генетическим дефектом фактора IX, который встречается гораздо реже. |