Экзамен бх. экзамен. Классификация гормонов. Иерархия регуляторных систем. Нейропептиды мозга либерины и статины. Тропные гормоны гипофиза
 Скачать 1.47 Mb.
|
|
Метаболические функции печени. Роль печени в обмене углеводов, липидов и белков. Липотропные факторы. Печень занимает центральное место в реакциях промежуточного метаболизма. Поэтому в биохимическом отношении гепатоциты являются прототипом всех остальных клеток. В печени весь поток всосавшихся веществ подвергается меболизму прежде, чем попадает в общий кровоток. Здесь же происходит детоксикация всех вредных веществ, поступивших в ЖКТ и образовавшихся там. Метаболическая гетерогенность гепатоцитов: Перипортальные гепатоциты (в зоне воротной вены) доминируют анаэробный обмен: анаэробный гликолиз, биосинтез гликогена (депонирование пищевой глюкозы), детоксикация аммиака (образование Глн), биосинтез альбумина, микросомальное окисление. Периартериальные гепатоциты (в зоне печеночной артерии) доминируют аэробный обмен: митохондриальное окисление (β-окисление ЖК, кетогенез, аэробный гликолиз), биосинтез гликогена, детоксикация аммиака (ЦСМ). 1. Важную роль играет печень в обмене белков. В норме здоровая печень синтезирует в сутки 13—18 граммов альбумина — основного белка плазмы крови, выполняющего транспортную и пластическую функции. Уменьшение в крови уровня альбумина и других белков, образующихся в печени,— трансферрина, факторов свертывания крови — диагностически важно. При многих заболеваниях увеличивается соде ржание в крови иммуноглобулинов — белков, синтезируемых ретикулоэндотелиальными клетками печени. Участвует печень в обмене аминокислот (трансаминирование, декарбоксилирование с образованием аммиака и синтезом мочевины). При тяжелых заболеваниях печени в крови увеличивается содержание многих аминок, слот (фенилаланина, тирозина, триптофана и др.) и их промежуточных продуктов обмена — токсических фенольных соединений. В связи с указанной патологией изменяется обмен биологически активных веществ, медиаторов, определение которых в совокупности с данными содержания аминокислот и аммиака имеет важное значение для оценки глубины поражения печени. Продукт дезаминирования аминокислот в печени — аммиак, образующийся также и в кишечнике, в нормальных условиях обезвреживается главным образом в цикле мочевины. Когда в печени нарушается кровоток, например при ее циррозе, аммиак не поступает в печень, цикл образования мочевины нарушается. При этом повышается содержание аммиака в крови и еще более — в мозговой ткани, вследствие чего увеличивается образование гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), снижается поглощение кислорода и образование богатого энергией аденозинмонофосфата. Все это приводит к нарушению мозговой деятельности. 2. В печени здорового человека синтезируется и распадается гликоген, окисляется глюкоза, образуется глюкуроновая кислота, галактоза и фруктоза превращаются в глюкозу. При патологических состояниях в гепатоцитах уменьшается содержание гликогена нарушается распад глюкозы, образуются кислые метаболиты (например, молочная кислота), что может вызвать нарушение деятельности организма. 3.Важную роль играет печень в обмене жиров (липидов, липоидов). В печени происходит окисление триглицеридов с образованием жирных кислот, синтез триглицеридов, фосфолипидов, липопротеидов, холестерина, желчных кислот. О том, что печень участвует в жировом обмене, говорит и то, что компонентами желчи являются холестерин, фосфолипиды, желчные кислоты. Основной пигмент желчи — билирубин. В зависимости от его концентрации желчь имеет желто- коричневую окраску с различными оттенками. Билирубин образуется при распаде эритроцитов. Этот билирубин называют свободным, он плохо растворим в воде, не проходит через почечный фильтр и потому в мочу не поступает и обезвреживается в печени путем соединения с глюкуроновой кислотой с помощью фермента глюкуронилтрансферазы. Образующийся при этом связанный билирубин растворим в воде, проходит через почечный фильтр. У здорового человека в крови в небольших количествах определяется только свободный билирубин. Он вместе с желчью поступает в кишечник, где восстанавливается до уробилиногена или уробилина и стеркобилина; последний придает калу коричневую окраску. Наряду с билирубином другой составной частью желчи являются желчные кислоты, которые принимают активное участие в пищеварении. Они эмульгируют пищевые жиры, способствуют всасыванию жирных кислот. Желчные кислоты образуются в печени из холестерина (в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях). Желчные кислоты соединяются с различными веществами и, преобразовавшись, в виде солей поступают в кишечник, где при участии микрофлоры создаются дезоксихолевая и литохолевая кислоты. Вторая выводится с калом, а первая возвращается обратно в печень, откуда она вновь поступает в кишечник. При уменьшении содержания желчи в кишечнике нарушаются процессы пищеварения. В таких ситуациях жиры плохо всасываются в кишечнике и выделяются с калом в повышенном количестве. Все вещества, способствующие синтезу ФЛ и препятствующие синтезу ТАГ, и способные предотращать жировую инфильтрацию печени, называются липотропными факторами. К ним относятся: 1. Структурные компоненты фосфолипидов: полиненасыщенные жирные кислоты, инозитол, серин, холин, этаноламин. 2. Метионин – донор метильных групп, полученных в обмене серина и глицина, для синтеза холина и фосфатидилхолина. 3. Витамины: пиридоксин (В6), способствующий образованию ФЭА из ФС. цианкобаламин (В12) и фолиевая кислота, участвующие в образовании активной формы метионина, и, следовательно, в синтезе фосфатидилхолина. Реакция обезвреживания веществ в печени: окисление и конъюгация. Метаболизм чужеродных и лекарственных соединений. Химический канцерогенез. Инактивация гормонов в печени. Соединение поступающие в организм с пищей, через кожу и лёгкие, и не используемые организмом для энергетических и пластических целей называются чужеродными веществами или ксенобиотиками. Обезвреживание токсических веществ происходит путём химической модификации в две фазы: в реакциях первой фазы гидрофобное вещество модифицируются причём чаще всего происходит гидроксилирование. Во вторую фазу происходит конъюгации. Первая фаза обезвреживание обязательна для гидрофобных веществ. В этой фазе вещества подвергаются таким изменением как гидроксилирование, восстановление, сульфоокисления, дезаминирование, гидролиз. В мембранах эндоплазматического ретикулума локализованной системы микросомальной окисления отвечающая за течение первой фазы обезвреживания. Микросома содержит активные ферменты участвующие в реакциях обезвреживания. Это система наиболее активна в печени. Основные ферменты участвующие в работе окислительной системы: цитохром Р450 и цитохром Р450-редуктаза. Уравнение реакции гидроксилирования: RH +O2 +{NADPH+H+} -> ROH +H2O+NADP+ В результате гидроксилирование повышается растворимость гидрофобные соединения что снижает его токсичность и облегчает дальнейшую инактивацию и выведение из организма. Вторая фаза обезвреживания это конъюгация. Конъюгация это присоединение к функциональным группам образовавшимся в первой фазе или уже имеющимся у ксенобиотиков других молекул увеличивающих гидрофильность и уменьшающих их токсичность. В этой фазе участвуют ферменты трансферазы который присоединяет различные конъюгаты к гидрофильным группам обезвреживаемых веществ. Особое место среди ферментов участвующих в обезвреживании ксенобиотиков нормальных метаболитов лекарств занимает глутатионтрансферазы (ГТазы). ГТазы играют важную роль в обезвреживание собственных метаболитов: в некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, желчных кислот, продуктов перекисного окисления липидов. К обезвреживанию ксенобиотиков с участием ГТазы происходит тремя путями: 1. Конъюгация субстрата R с глутатионом под действием глутатионтрансферазы. 2. Нуклеофильные замещения 3. Восстановление органических пероксидов да спиртов под действием глутатионпероксидазы. Действие на организм большинства лекарства должно быть строго дозировано и прекращается через определенное время после их приёма. К прекращению действия может быть результатом выведение лекарства из организма в неизменном виде или лекарственные препараты подвергаются химической модификации (биотрансформации) и в виде продуктов экскретируются из организма. Инактивация лекарственных веществ часто происходит в два этапа. Первый этап химическая модификация под действием ферментов монооксидазной системы эндоплазматического ретикулума. Второй этап конъюгация лекарственных веществ. Конъюгация может происходить с глицином, ацетатом, глюкуронатом, сульфатом, глутатионом. В основе химического канцерогенеза лежат повреждение ДНК под действием химических канцерогенов. Канцерогенами могут быть как органические так и неорганические молекулы то есть канцерогенность не связана с какой-либо определённой структурной особенностью. Полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозамины, который содержится в каменноугольной смоле, в табачном дыме, в загрязненном воздухе больших городов и в пищевых продуктов, не являются канцерогенами, но превращаются в них подвергаясь "обезвреживанию" в печени ферментами монооксигеназной системы. Инактивация (катаболизм) адреналина и норадреналина происходит путем деза минирования моноаминоксидазой, метилирования по гидроксильным группам и конъюгации с серной или глюкуроновой кислотами. Главное место этих превраще ний — печень; продукты катаболизма выводятся в основном с мочой. Значительная часть стероидных гормонов инактивируется при участии микросомальных гидроксилаз в печени и выводится в форме конъюгатов с глюкуроно вой или серной кислотами. Катаболизм большей части тироксина происходит в печени: здесь тироксин путем трансаминирования превращается в кетопроизводное, а также конъюгируется с глюкуроновой или серной кислотами (конъюгация происходит по фенольной группе тироксина). Обезвреживание билирубина в печени. Прямой и непрямой билирубин. Виды желтух. Диагностическое значение определения билирубина в сыворотке крови. После распада гема в результате ряда превращений образуется непрямой (не дающий прямую реакцию с диазореактивом, т.к. не связан с белком альбумином) - неконъюгированный билирубин. Он плохо растворим в воде и транспортируется кровью в печень в комплексе с альбумином. Билирубин поступает в гепатоциты по механизму облегченной диффузии с помощью белков-переносчиков лигандина и протеина Z. В печени билирубин конъюгирует с глюкуроновой кислотой под действием ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы 1, катализирующей образование билирубинмоноглюкуронида, и УДФ-глюкуронилтрансферазы 2, образующей билирубиндиглюкуронид. В результате реакций конъюгации образуется прямой или конъюгированный билирубин, он уже растворим в воде. По механизму активного транспорта прямой билирубин в составе желчи поступает в двенадцатиперстную кишку. В кишечнике ферментами микрофлоры он гидролизуется с образованием билирубина и глюкуроновой кислоты. Билирубин в результате нескольких реакций восстановления превращается в бесцветные тетрапироллы - уробилиногены. В результате окисления они превращаются в уробилин, который выводится из организма. Небольшая часть всасывается в кишечник, транспортируется в печень, затем в почки, окисляясь в пигмент жёлтого цвета уробилин, удаляется с мочой. Значение определения билирубина в сыворотке крови: определение гипербилирубинемии, желтухи. Концентрация общего билирубина в крови составляет 1,7-17 мкмоль/л. 75% непрямой билирубин. Когда концентрация билирубина в крови превышает норму более чем в 2.5 раза, он поступает в ткани, окрашивая их в желтый цвет. Пожелтение склер глаз, кожи, слизистых оболочек из-за отложения в них билирубина называют желтухой. Типы желтух: Гемолитическая (надпеченочная) желтуха является следствием ускоренного гемолиза эритроцитов при генетических дефектах глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, пируваткиназы или белков плазматической мембраны эритроцитов. При этом увеличивается по сравнению с нормой поступление билирубина в кровь и образование непрямого билирубина. Механическая (подпеченочная) желтуха является результатом нарушения секреции желчи, вызванным закупоркой желчных протоков камнями. В крови повышается концентрация прямого и непрямого билирубина, который поступает в мочу, придавая ей коричневый цвет. В кале отсутствуют уробилин поэтому кал ахолический (бесцветный). Печеночно-клеточная желтуха сопровождает разные формы гепатита. Снижается способность гепатоцитов захватывать билирубин из крови и экскретировать его в кишечник, в крови повышается содержание прямого и непрямого билирубина, а в моче и кале снижается содержание конечных продуктов распада гема. Желтуха новорожденных это «физиологическая» желтуха. Она обусловлена большим по сравнению взрослым организмом количеством эритроцитов в расчете на массу тела. Наследственные желтухи обусловлены генетическими дефектами белков, участвующих в метаболизме билирубина в печени. Синдром Жильбера связан с генетическими дефектами белков, захватывающих билирубин из крови. Синдром Дубина-Джонса с дефектом белков, участвующих в экскреции прямого билирубина в кишечник. Биохимия крови. Основные биохимические константы крови. Белки плазмы крови. Ферменты крови. Липопротеины крови. Кровь отличается от других тканей своим агрегатным состоянием – она жидкая. Такое свойство связана с ее функцией – транспортной. Выделяют две фазы крови: жидкую (плазма) и плотную (клетки крови). Плазма крови это 10 % водный раствор органических и минеральных веществ. Из них 7% - белки, 0,9% - неорганические соли, 2,0% - небелковые органические соединения. Белки плазмы крови Их концентрация колеблется в пределах 5,5 – 8,5 г /100 мл. Выделяют следующие фракции: преальбумины, альбумины, a1 -, a2- , b-, g- глобулины и фибриноген. Соотношение количества белков этих фракций имеет важное диагностическое значение. 1) Преальбумины выполняют транспортную функцию. Переносят тироксин и ретинол. Содержание этого белка снижается при циррозе и хроническом гепатите печени, когда нарушается ее белоксинтезирующая активность. 2) Альбумины – наиболее гомогенная фракция белков крови. Основная функция – связывание воды, что обеспечивает коллоидно-осмотическое (онкотическое) давление в крови. Альбумины транспортируют ионы магния, кальция, билирубин, свободные ЖК, стероидные гормоны, такие лекарственные соединения как антибиотики, барбитураты, сердечные гликозиды. Снижение содержание альбуминов наблюдается при повышении проницаемости сосудов клубочка нефрона (нефротический синдром) и заболеваниях печени. 3) a1-глобулины. К этой фракции относятся два белка: Антитрипсин – ингибитор таких протеиназ как трипсина, химотрипсина, плазмина. Его содержание повышается при воспалительных заболеваниях и механических повреждениях тканей. Гликопротеин содержит в составе около 40 % углеводов. Транспортирует стероиды. Повышается его содержание при воспалительных процессах, снижается при циррозе печени. 4) a2-глобулины содержат следующие белки: Макроглобулин – цинксодержащий гликопротеин с большой молекулярной массой. Ингибирует протеолитические ферменты, как и антитрипсин. Содержание его увеличивается при циррозе, нефротическом синдроме, сахарном диабете и не изменяется при воспалении. Гаптоглобин связывает и транспортирует свободный гемоглобин А. Содержание снижается при поражениях паренхимы печени, гемолитической анемии. Увеличивается при воспалении и сахарном диабете. Церулоплазмин – медьсодержащий белок. Окисляет двухвалентное железо в трехвалентное. 3) b-глобулины представлены двумя белками: Трансферрин участвует в транспорте трехвалентного железа. Гемопексин переносит свободный гем, порфирин. Связывает гемсодержащие белки и переносит их в печень для разрушения. 4) g-глобулины. В этой фракции представлены антитела. Эти белки обладают двоякой специфичностью: по отношению к данному виду животного и к белку-антигену, вызвавшему образование антител. Они состоят из двух цепей тяжелой и легкой, соединенных между собой дисульфидными связями. Ферменты плазмы Разделяют на секреторные и клеточные. К секреторным относятся ферменты свертывания крови и холинэстераза. Они образуются в печени и секретируются в кровяное русло. Клеточные ферменты в плазме содержатся в очень малых количествах, т.к. не секретируются, а функционируют в клетках. Попадают они в кровь при различных патологических состояниях, поэтому их часто называют маркерными ферментами. К таковым относятся: АлАТ, АсАТ, ЛДГ, липаза, амилаза, кислая и щелочная фосфатазы, креатинфосфокиназа. Липопротеины крови разделяют ультрацентрифугированием плазмы крови: липопротеины очень низкой плотности, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности, хиломикроны.  |