|
Классификация острого миелоидного лейкоза по системе Всемирной системы здравоохранения
Классификация острого миелоидного лейкоза по системе Всемирной системы здравоохранения
-
Система классификации острого миелоидного лейкоза ВОЗ разработана с учётом системы ФАБ и имеет целью более эффективное клиническое применение и учитывает наиболее прогностически значимые признаки заболевания. Каждый из видов (категорий) ОМЛ по классификации ВОЗ включает в себя несколько подвидов (подкатегорий) описательного характера, представляющих интерес для гематологов и онкологов; однако, бо́льшая часть клинически важной информации в классификации ВОЗ взаимосвязана через распределение по перечисленным ниже подвидам.
-
ОМЛ с характерными генетическими изменениями Включает:ОМЛ с транслокациями между хромосомой 8 и 21 [t(8;21)] (МКБ-О 9896/3); ОМЛ инверсиями в хромосоме 16 [inv(16)] (МКБ-О 9871/3); ОМЛ с транслокациями между хромосомой 15 и 17 [t(15;17)] (МКБ-О 9866/3); У больных с таким подвидом ОМЛ обычно высок уровень ремиссий и прогноз лучше сравнительно с ОМЛ других подвидов .
-
ОМЛ с дисплазией нескольких ростков Этот подвид включает больных с предшествующим миелодиспластическим синдромом (МДС) или миелопролиферативной болезнью (МПБ), которые переходят в ОМЛ. Этот подвид ОМЛ чаще встречается у пожилых людей и отличается неблагоприятным прогнозом .
-
ОМЛ и МДС, связанные с предыдущим лечением Этот подвид ОМЛ включает больных, получавших химиолечение и/или лучевое лечение, после которых возник ОМЛ или МДС. При этих лейкозах могут быть характерные изменения в хромосомах, прогноз при них часто бывает хуже.
-
ОМД не подпадающие под признаки перечисленных подвидов.Включает подвиды ОМЛ, не входящие в перечисленные выше.
-
Франко-американско-британская классификационная (ФАБ) система разделяет ОМЛ на 8 подвидов, от М0 по M7, основываясь на типах клеток — предшественниц лейкоцитов, и на степени зрелости изменённых клеток. Определение злокачественных клеток проводят на основании внешних признаков при световой микроскопии и/или цитогенетически, выявляя лежащие в основе отклонений изменения в хромосомах. У разных подвидов ОМЛ разные прогноз и ответ на лечение. Несмотря на преимущества классификации ВОЗ, система ФАБ до сих пор широко применяется. По ФАБ существует восемь подтипов ОМЛ.
В основе - первичная мутации кроветворной клетки-предшественницы под действием мутагенов – хромосомные поломки.
Ионизирующая радиация. Химические соединения. Генетические заболевания (7% всех опухолевых больных, в семьях с ОЛ заболеваемость выше в 3-4 раза). Связь с аутоиммунными заболеваниями , наследственными и приобретенными иммунодифицитами. Вирусы. Длительное воздействие бактериальных Аг + Возрастное истощение противоопухолевого иммунитета (гена 53, ответственного за апоптоз). предшествующие заболевания системы кроветворения (рефрактерные формы анемий, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, так называемые миелодисплазии).
Жалобы и анамнез – в ряде случаев у пациентов в течение нескольких месяцев до обращения может наблюдаться немотивированная слабость. Геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, рецидивирующих носовых кровотечений, гиперполименорреи. При остром миеломонобластном лейкозе и остром миелобластном лейкозе характерна гиперплазия десен и пациенты могут первоначально обращаться к стоматологу.
Физикальное обследование – признаки пролиферативного синдрома (спленомегалия, увеличение лимфатических узлов), кожные лейкемиды. Лейкемиды выявляются в 13% случаев и имеют вид узлов c измененным цветом кожи над ними. В остальном проявления малоспецифичены и включают симптомы, связанные с анемией и тромбоцитопенией.
-
Изменения соотношения клеточных элементов в общем анализе крови — первое, что наводит на мысль о возможности ОМЛ. Наиболее частым оказывается лейкоцитоз- повышение общего количества лейкоцитов, иногда с появлением бластных (незрелых) форм, но бывает так, что ОМЛ проявляется изолированным снижением тромбоцитов, эритроцитов, а количество лейкоцитов может оказаться даже сниженным (лейкопения).Предварительный диагноз ОМЛ может быть определён в случае выявления в мазках периферической крови бластных форм лейкоцитов, но для окончательного диагноза должны быть выявлены соответствующие изменения в анализе аспирационного биоптата костного мозга.
-
Костный мозг и кровь исследуют световым микроскопированием и поточной цитометрией для установления диагноза и дифференцирования ОМЛ от других лейкозов, например, подострого лимфобластного лейкоза, а также для уточнения подтипа ОМЛ. При ОМЛ будут обнаружены палочки Ауэра
-
-
Образец крови или костного мозга обычно проверяют на присутствие хромосомных транслокаций обычными цитогененитческими способами, или способом флуоресцентной гибридизации in situ. Генетические исследования проводят и для выявления характерных мутаций, которые могут влиять на исход заболевания — например, в FLT3, в нуклеоплазмине, или в KIT.
-
-
Цитохимические красители для мазков крови и костного мозга оказываются очень полезными для дифференциальной диагностики ОМЛ и ОЛЛ, а также для выделения подтипов ОМЛ. Сочетание миелопероксидазы или красителя Суданский чёрный и неспцифического эстеразного красителя обеспечивает получение нужной информации в большинстве случаев. Реакции миелопероксидазы или Суданского чёрного оказываются самыми полезными для установления диагноза ОМЛ и его дифференцирования от ОЛЛ. Неспецифический краситель эстеразы используется для моноцитароной составляющей острых миелолейкозов и для дифференцирования от незрелой формы монобластного лейкоза от ОЛЛ.[
-
В соответствии с широко используемыми критериями классификации ВОЗ диагноз ОМЛ устанавливаетсяв том случае, если доказано если в крови и\или костном мозге более 20 % клеток представлены миелобластами.
Дополнительные исследования
-
Исследование спинномозговой жидкости у пациентов с клиническими симптомами поражения ЦНС, при лейкоцитозе более 30*109/л
-
Гистологическое исследование биоптата (гребень подвздошной кости) – при получении «сухих» пунктатов
-
КТ и/или ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза (по показаниям) - оценка размеров, структуры инфильтрированных органов, наличие образований и свободной жидкости
-
Биохимический анализ крови (глюкоза, натрий, калий, кальций, креатинин, аспартат аминотрансфераза, аланин аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, билирубина, мочевины, общий белок, мочевая кислота, креатинин).
-
Коагуляционные тесты: протромбиновое время, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время.)
-
Общий анализ мочи (может наблюдаться гематурия)
-
ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster) ВИЧ
-
Лечение ОМЛ состоит в основном из химиотерапии, и делится на два этапа: индукция и постремиссионное лечение(или консолидация). Цель индукционной терапии является достижение полной ремиссии за счет уменьшения количества лейкозных клеток до не обнаруживаемого уровня; цель консолидирующей терапии заключается в ликвидации остаточных, не обнаруживаемых современными методами остатками болезни и излечение.
Индукция
-
Для всех подтипов ОМЛ за исключением M3 по классификации ФАБ, обычно используют индукционную химиотерапию цитарабином и антрациклиновым антибиотиком(например,даунорубицином или идарубицином.Этот способ индукционной химиотерапии известен под названием «7+3» — из-за того, что цитарабин вводят внутривенно капельно семь дней подряд, а затем три дня подряд (однократной внутривенной инъекцией) вводят антрациклиновый антибиотик. При таком способе лечения ремиссия наступает почти у 70 % больных ОМЛ.Могут применяться и другие способы индукционного лечения, включая монотерапию высокими дозами цитарабина, или препаратами, находящимися на стадии исследования.Вследствие токсического воздействия лечения, в том числе подавления миелоидного ростка и повышения вероятности инфекционных осложнений очень старым больным индукционная химиотерапия не предлагается, и назначается менее интенсивное паллиативное лечение химиопрепаратами. Подвид ОМЛ M3, также известный под названием острый промиелоцитарный лейкоз, почти во всех случаях лечится препаратом ПТРК в дополнение к индукционной терапии.При лечении острого промиелоцитарного лейкоза нужно учитывать возможность развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания вследствие поступления содержимого гранул промиелоцитов в периферическую кровь. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза исключительно эффективно, это достоверно доказано множеством документированных случаев лечения.
-
-
Целью индукционного этапа лечения является достижение полной ремиссии. Полная ремиссия не означает, что заболевание полностью вылечено. Скорее, состояние полной ремиссии говорит о невозможности обнаружить болезнь существующими способами диагностики. Полная ремиссия достигается у 50-70 % взрослых больных с впервые выявленным ОМЛ. Длительность ремиссии зависит от прогностических качеств исходного лейкоза. В основном, все случаи ремиссии без дополнительного, консолидирующего лечения закачиваются рецидивом
Консолидационное лечение
-
Даже после достижения полной ремиссии вероятно, немногие лейкозные клетки всё же выживают. Их так мало, что обнаружить их пока невозможно. В случае не проведения послеремиссионного, или консолидационного лечения почти у всех больных в конце — концов возникает рецидив. Поэтому для того, чтобы избавиться от неопределимых больных клеток и предотвратить рецидив — то есть, достичь полного излечения, нужна дополнительная терапия. Вид лечения после достижения ремиссии определяется индивидуально в зависимости от прогностических факторов и общего состояния здоровья больного.
-
При прогностически благоприятных подвидах лейкозов обычно назначают 3-5 дополнительных курса интенсивной химиотерапии, известной как консолидационное лечение.
-
Больным с высоким риском рецидива (например, при наличии цитогенетических изменений, сопутствующего миелодиспластического синдрома) обычно рекомендуется транплантация аллогенных стволовых клеток гемопоэтического ряда, если позволяет общее состояние и есть подходящий донор.
-
Тем больным, которым пересадка стволовых клеток после консолидационного лечения не показана, проводят иммунотерапию комбинацией гистамина гидрохлорида и пролейкина Такое лечение позволяет снизить вероятность рецидива на 14 %, удлиняя ремиссию на 50 %.
-
Таким образом, стандартной терапией ОМЛ признаны высокоинтенсивная химиотерапия (ВХТ) и трансплантация костного мозга..
Подведем итоги:
Критерии постановки диагноза:
Периферическая кровь
присутствие бласты , с палочками Ауэра;
абсолютное количество нейтрофилов менее 1х109/л;
тромбоциты менее 100х109/л.
Костный мозг
в костном мозге более 20% бластов. Подсчет должен быть произведен не менее, чем на 200 клеток. Если результат неоднозначный, то исследование должно быть повторено с интервалом в 5-7 дней. В случае «сухого» прокола (dry tap) должно быть выполнено гистологическое исследование костного мозга. В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания. Заболевание может быть диагностировано на любом этапе.
Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (до 94 %) впервые выявленных пациентов [1,4]. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков ФА и БК.
Фаза акселерации (ФА) определяется у 3–5 % первичных пациентов с ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при ХМЛ. ФА может также развиться при прогрессировании заболевания.
Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с БК является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1–2 % пациентов с ХМЛ. Медиана продолжительности жизни при БК ХМЛ составляет 6–12 месяцев [1,4].
Оценка фазы выполняется в дебюте заболевания, при прогрессировании заболевания и при изменении терапии. Дифференциально-диагностические критерии фаз ХМЛ приведены в табл. 1. *часто встречающиеся аномалии («major route») – трисомия по хромосомам 8, 19; удвоение Ph‑хромосомы +der(22)t(9;22)(q34;q11); изохромосома 17 iso(17) (i(17)(q10). Прогностически неблагоприятными являются также –7/del7q и перестройки 3 хромосомы (q26.2), а также отсутствие Y-хромосомы –Y, комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более Группа риска ХМЛ рассчитывается на основании прогностически значимых клинико-гематологических характеристик и оценивается у пациентов с ХФ на момент диагностики заболевания, до начала терапии;
Группа риска по J.E. Sokal (прогнозирует вероятность общей выживаемости)
низкий риск;
промежуточный риск;
высокий риск.
Группа риска EUTOS (прогнозирует вероятность достижения ПЦО к 18 месяцам терапии)
низкий риск;
высокий риск.
Группа риска ELTS (прогнозирует вероятность общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и вероятности достижения глубокого молекулярного ответа)
низкий риск,
промежуточный риск,
высокий риск.
2.2. Физикальное обследование
Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ХМЛ или установленным диагнозом ХМЛ для верификации диагноза при физикальном обследовании проводить [10]:
1. Осмотр кожи и видимых слизистых оболочек.
2. Пальпацию периферических лимфоузлов.
3. Определение размеров печени и селезенки (перкуторно и пальпаторно, в сантиметрах из‑под края реберной дуги).
Лабораторные исследования:
-
ОАК с лейкоцитарной формулой и определением уровня тромбоцитов; нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до бластов (до 10%) с наличием всех переходных форм (отсутствует «лейкемический провал»), базофильно-эозинофильная ассоциация, в некоторых случаях тромбоцитоз,
-
Б/х анализ крови (общий и прямой билирубин, АЛТ, АСТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, электролиты, амилаза, глюкоза); на момент установления диагноза и дальнейшего контроля возможной биохимической токсичности терапии ИТК
-
Цитологическое исследование костного мозга (миелограмма) – для определения фазы заболевания; костный мозг гиперклеточный, гиперплазия эритроидного ростка,
-
Генетические исследования:
-
Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга (подтверждение наличия Ph –хромосомы) – в дебюте заболевания и до получения полного цитогенетического ответа (ПЦО - Ph +0%).
-
При неинформативности стандартного цитогенетического исследования (СЦИ) (нет митозов, неудовлетворительное качество материала) показано исследование костного мозга методом флюоресцентной гибридизации in sity (FISH): выявление химерного гена BCR-ABL1
-
При отсутствии Ph –хромосомы (достижении ПЦО) и наличии клинико-гематологических признаков ХМЛ показано исследование костного мозга методом FISH для выявления «криптических» (скрытых) или вариантных транслокаций, которые не могут выявлены СЦИ и мониторирования большого молекулярного ответа (БМО) BCR-ABL1 или Молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL1 р210 методом качественной и количественной полимеразной цепной реакции, по возможности проводить в дебюте заболевания.
-
При отсутствии типичного транскрипта BCR-ABL1 р210 показано определение редких транскриптов BCR-ABL1 (р190, р230) и других методом качественной и количественной ПЦР.
Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph‑положительного опухолевого клона, предупреждение развития резистентности и обеспечение длительной выживаемости при хорошем качестве жизни. Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время является применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты имеют механизм таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR‑ABL-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем пациентам после подтверждения диагноза ХМЛ. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ‑связывающего кармана молекулы BCR-ABL, что лишает белок BCR-ABL тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество.
Соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон является основой эффективности лечения. Перерывы в приеме ИТК могут способствовать снижению эффективности терапии и прогрессированию заболевания. Регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов, своевременная оценка ответа и переключение на следующую линию терапии являются основополагающими для предупреждения развития резистентности при ХМЛ. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) рассматривается для пациентов ХМЛ ХФ с неудачей терапии 1 или последующих линий ИТК, а также в продвинутых фазах ХМЛ.
Диагностические критерии постановки диагноза [10-12]:
-
Наличие филадельфийской хромосомы (сбалансированная транслокация t(9;22) (q34; q11) по данным стандартного цитогенетического исследования костного мозга3;
-
Наличие гена BCR-ABL1 в клетках костного мозга или периферической крови по данным молекулярно-генетических методов (FISH, полимеразно-цепная реакция в реальном времени);
-
Миелопролиферативный синдром – нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до бластов (до 10%) с наличием всех переходных форм (отсутствует «лейкемический провал»), базофильно-эозинофильная ассоциация, в некоторых случаях тромбоцитоз, в миелограмме – костный мозг гиперклеточный, гиперплазия эритроидного ростка, спленомегалия (у 50% пациентов в ранней хронической фазе).
Хронический миелолейкоз (повышение обр-ия гранулоцитов-нейтроф, миелоцитов, промиелоцитов, метамиелоцитов-которые являются субстратом опухоли). Пат: филадельфийская хромосома!
С-мы: миелопролиферативный: слабость, потливость, боли в костях голеней, тяжесть в правом и левом подреберье, увеличение печени и селезенки. изменения в периф.крови- лейкоциты 75х109/л; промиелоциты 2%; миелоциты 7%; юные 5%;
С-м, обусловлен осложнениями-была пневмония.(резкое снижение активности им-та)
Анемия.-вытеснение лейкозным клоном красного роста кроветворения.
Диф.д: рак…лейкемоидные реакциии, лейкозы..
ДОП: Миелограмма и трепанобиопсия. Рh-хромосома в кроветворных клетках. Снижение активности щелочной фосфотазы нейтрофилов менее 25.
Лечение: Цитостатики: Гидроксимочевина (гидреа) в невысоких дозах. Альфа-интерферон . Полихимиотерапия притермин.стад, высоком риске. Бласт кризе- Цитозар+ Рубимицин 5-14 дней с перерывами в 7-10 дней. |
|
|