Классификация острого миелоидного лейкоза по системе Всемирной системы здравоохранения
 Скачать 30.38 Kb.
|
|
Классификация острого миелоидного лейкоза по системе Всемирной системы здравоохранения Система классификации острого миелоидного лейкоза ВОЗ разработана с учётом системы ФАБ и имеет целью более эффективное клиническое применение и учитывает наиболее прогностически значимые признаки заболевания. Каждый из видов (категорий) ОМЛ по классификации ВОЗ включает в себя несколько подвидов (подкатегорий) описательного характера, представляющих интерес для гематологов и онкологов; однако, бо́льшая часть клинически важной информации в классификации ВОЗ взаимосвязана через распределение по перечисленным ниже подвидам. ОМЛ с характерными генетическими изменениями Включает:ОМЛ с транслокациями между хромосомой 8 и 21 [t(8;21)] (МКБ-О 9896/3); ОМЛ инверсиями в хромосоме 16 [inv(16)] (МКБ-О 9871/3); ОМЛ с транслокациями между хромосомой 15 и 17 [t(15;17)] (МКБ-О 9866/3); У больных с таким подвидом ОМЛ обычно высок уровень ремиссий и прогноз лучше сравнительно с ОМЛ других подвидов . ОМЛ с дисплазией нескольких ростков Этот подвид включает больных с предшествующим миелодиспластическим синдромом (МДС) или миелопролиферативной болезнью (МПБ), которые переходят в ОМЛ. Этот подвид ОМЛ чаще встречается у пожилых людей и отличается неблагоприятным прогнозом . ОМЛ и МДС, связанные с предыдущим лечением Этот подвид ОМЛ включает больных, получавших химиолечение и/или лучевое лечение, после которых возник ОМЛ или МДС. При этих лейкозах могут быть характерные изменения в хромосомах, прогноз при них часто бывает хуже. ОМД не подпадающие под признаки перечисленных подвидов.Включает подвиды ОМЛ, не входящие в перечисленные выше. Франко-американско-британская классификационная (ФАБ) система разделяет ОМЛ на 8 подвидов, от М0 по M7, основываясь на типах клеток — предшественниц лейкоцитов, и на степени зрелости изменённых клеток. Определение злокачественных клеток проводят на основании внешних признаков при световой микроскопии и/или цитогенетически, выявляя лежащие в основе отклонений изменения в хромосомах. У разных подвидов ОМЛ разные прогноз и ответ на лечение. Несмотря на преимущества классификации ВОЗ, система ФАБ до сих пор широко применяется. По ФАБ существует восемь подтипов ОМЛ. В основе - первичная мутации кроветворной клетки-предшественницы под действием мутагенов – хромосомные поломки. Ионизирующая радиация. Химические соединения. Генетические заболевания (7% всех опухолевых больных, в семьях с ОЛ заболеваемость выше в 3-4 раза). Связь с аутоиммунными заболеваниями , наследственными и приобретенными иммунодифицитами. Вирусы. Длительное воздействие бактериальных Аг + Возрастное истощение противоопухолевого иммунитета (гена 53, ответственного за апоптоз). предшествующие заболевания системы кроветворения (рефрактерные формы анемий, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, так называемые миелодисплазии). Жалобы и анамнез – в ряде случаев у пациентов в течение нескольких месяцев до обращения может наблюдаться немотивированная слабость. Геморрагический синдром в виде петехий, кровоточивости десен, рецидивирующих носовых кровотечений, гиперполименорреи. При остром миеломонобластном лейкозе и остром миелобластном лейкозе характерна гиперплазия десен и пациенты могут первоначально обращаться к стоматологу. Физикальное обследование – признаки пролиферативного синдрома (спленомегалия, увеличение лимфатических узлов), кожные лейкемиды. Лейкемиды выявляются в 13% случаев и имеют вид узлов c измененным цветом кожи над ними. В остальном проявления малоспецифичены и включают симптомы, связанные с анемией и тромбоцитопенией. Изменения соотношения клеточных элементов в общем анализе крови — первое, что наводит на мысль о возможности ОМЛ. Наиболее частым оказывается лейкоцитоз- повышение общего количества лейкоцитов, иногда с появлением бластных (незрелых) форм, но бывает так, что ОМЛ проявляется изолированным снижением тромбоцитов, эритроцитов, а количество лейкоцитов может оказаться даже сниженным (лейкопения).Предварительный диагноз ОМЛ может быть определён в случае выявления в мазках периферической крови бластных форм лейкоцитов, но для окончательного диагноза должны быть выявлены соответствующие изменения в анализе аспирационного биоптата костного мозга. Костный мозг и кровь исследуют световым микроскопированием и поточной цитометрией для установления диагноза и дифференцирования ОМЛ от других лейкозов, например, подострого лимфобластного лейкоза, а также для уточнения подтипа ОМЛ. При ОМЛ будут обнаружены палочки Ауэра Образец крови или костного мозга обычно проверяют на присутствие хромосомных транслокаций обычными цитогененитческими способами, или способом флуоресцентной гибридизации in situ. Генетические исследования проводят и для выявления характерных мутаций, которые могут влиять на исход заболевания — например, в FLT3, в нуклеоплазмине, или в KIT. Цитохимические красители для мазков крови и костного мозга оказываются очень полезными для дифференциальной диагностики ОМЛ и ОЛЛ, а также для выделения подтипов ОМЛ. Сочетание миелопероксидазы или красителя Суданский чёрный и неспцифического эстеразного красителя обеспечивает получение нужной информации в большинстве случаев. Реакции миелопероксидазы или Суданского чёрного оказываются самыми полезными для установления диагноза ОМЛ и его дифференцирования от ОЛЛ. Неспецифический краситель эстеразы используется для моноцитароной составляющей острых миелолейкозов и для дифференцирования от незрелой формы монобластного лейкоза от ОЛЛ.[ В соответствии с широко используемыми критериями классификации ВОЗ диагноз ОМЛ устанавливаетсяв том случае, если доказано если в крови и\или костном мозге более 20 % клеток представлены миелобластами. Дополнительные исследования Исследование спинномозговой жидкости у пациентов с клиническими симптомами поражения ЦНС, при лейкоцитозе более 30*109/л Гистологическое исследование биоптата (гребень подвздошной кости) – при получении «сухих» пунктатов КТ и/или ЯМРТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза (по показаниям) - оценка размеров, структуры инфильтрированных органов, наличие образований и свободной жидкости Биохимический анализ крови (глюкоза, натрий, калий, кальций, креатинин, аспартат аминотрансфераза, аланин аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, билирубина, мочевины, общий белок, мочевая кислота, креатинин). Коагуляционные тесты: протромбиновое время, международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время.) Общий анализ мочи (может наблюдаться гематурия) ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster) ВИЧ Лечение ОМЛ состоит в основном из химиотерапии, и делится на два этапа: индукция и постремиссионное лечение(или консолидация). Цель индукционной терапии является достижение полной ремиссии за счет уменьшения количества лейкозных клеток до не обнаруживаемого уровня; цель консолидирующей терапии заключается в ликвидации остаточных, не обнаруживаемых современными методами остатками болезни и излечение. Индукция Для всех подтипов ОМЛ за исключением M3 по классификации ФАБ, обычно используют индукционную химиотерапию цитарабином и антрациклиновым антибиотиком(например,даунорубицином или идарубицином.Этот способ индукционной химиотерапии известен под названием «7+3» — из-за того, что цитарабин вводят внутривенно капельно семь дней подряд, а затем три дня подряд (однократной внутривенной инъекцией) вводят антрациклиновый антибиотик. При таком способе лечения ремиссия наступает почти у 70 % больных ОМЛ.Могут применяться и другие способы индукционного лечения, включая монотерапию высокими дозами цитарабина, или препаратами, находящимися на стадии исследования.Вследствие токсического воздействия лечения, в том числе подавления миелоидного ростка и повышения вероятности инфекционных осложнений очень старым больным индукционная химиотерапия не предлагается, и назначается менее интенсивное паллиативное лечение химиопрепаратами. Подвид ОМЛ M3, также известный под названием острый промиелоцитарный лейкоз, почти во всех случаях лечится препаратом ПТРК в дополнение к индукционной терапии.При лечении острого промиелоцитарного лейкоза нужно учитывать возможность развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания вследствие поступления содержимого гранул промиелоцитов в периферическую кровь. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза исключительно эффективно, это достоверно доказано множеством документированных случаев лечения. Целью индукционного этапа лечения является достижение полной ремиссии. Полная ремиссия не означает, что заболевание полностью вылечено. Скорее, состояние полной ремиссии говорит о невозможности обнаружить болезнь существующими способами диагностики. Полная ремиссия достигается у 50-70 % взрослых больных с впервые выявленным ОМЛ. Длительность ремиссии зависит от прогностических качеств исходного лейкоза. В основном, все случаи ремиссии без дополнительного, консолидирующего лечения закачиваются рецидивом Консолидационное лечение Даже после достижения полной ремиссии вероятно, немногие лейкозные клетки всё же выживают. Их так мало, что обнаружить их пока невозможно. В случае не проведения послеремиссионного, или консолидационного лечения почти у всех больных в конце — концов возникает рецидив. Поэтому для того, чтобы избавиться от неопределимых больных клеток и предотвратить рецидив — то есть, достичь полного излечения, нужна дополнительная терапия. Вид лечения после достижения ремиссии определяется индивидуально в зависимости от прогностических факторов и общего состояния здоровья больного. При прогностически благоприятных подвидах лейкозов обычно назначают 3-5 дополнительных курса интенсивной химиотерапии, известной как консолидационное лечение. Больным с высоким риском рецидива (например, при наличии цитогенетических изменений, сопутствующего миелодиспластического синдрома) обычно рекомендуется транплантация аллогенных стволовых клеток гемопоэтического ряда, если позволяет общее состояние и есть подходящий донор. Тем больным, которым пересадка стволовых клеток после консолидационного лечения не показана, проводят иммунотерапию комбинацией гистамина гидрохлорида и пролейкина Такое лечение позволяет снизить вероятность рецидива на 14 %, удлиняя ремиссию на 50 %. Таким образом, стандартной терапией ОМЛ признаны высокоинтенсивная химиотерапия (ВХТ) и трансплантация костного мозга.. Подведем итоги: Критерии постановки диагноза: Периферическая кровь присутствие бласты , с палочками Ауэра; абсолютное количество нейтрофилов менее 1х109/л; тромбоциты менее 100х109/л. Костный мозг в костном мозге более 20% бластов. Подсчет должен быть произведен не менее, чем на 200 клеток. Если результат неоднозначный, то исследование должно быть повторено с интервалом в 5-7 дней. В случае «сухого» прокола (dry tap) должно быть выполнено гистологическое исследование костного мозга. В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания. Заболевание может быть диагностировано на любом этапе. Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (до 94 %) впервые выявленных пациентов [1,4]. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков ФА и БК. Фаза акселерации (ФА) определяется у 3–5 % первичных пациентов с ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при ХМЛ. ФА может также развиться при прогрессировании заболевания. Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с БК является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1–2 % пациентов с ХМЛ. Медиана продолжительности жизни при БК ХМЛ составляет 6–12 месяцев [1,4]. Оценка фазы выполняется в дебюте заболевания, при прогрессировании заболевания и при изменении терапии. Дифференциально-диагностические критерии фаз ХМЛ приведены в табл. 1. *часто встречающиеся аномалии («major route») – трисомия по хромосомам 8, 19; удвоение Ph‑хромосомы +der(22)t(9;22)(q34;q11); изохромосома 17 iso(17) (i(17)(q10). Прогностически неблагоприятными являются также –7/del7q и перестройки 3 хромосомы (q26.2), а также отсутствие Y-хромосомы –Y, комплексные аберрации, включающие 2 ДХА и более Группа риска ХМЛ рассчитывается на основании прогностически значимых клинико-гематологических характеристик и оценивается у пациентов с ХФ на момент диагностики заболевания, до начала терапии; Группа риска по J.E. Sokal (прогнозирует вероятность общей выживаемости) низкий риск; промежуточный риск; высокий риск. Группа риска EUTOS (прогнозирует вероятность достижения ПЦО к 18 месяцам терапии) низкий риск; высокий риск. Группа риска ELTS (прогнозирует вероятность общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и вероятности достижения глубокого молекулярного ответа) низкий риск, промежуточный риск, высокий риск. 2.2. Физикальное обследование Рекомендуется всем пациентам с подозрением на ХМЛ или установленным диагнозом ХМЛ для верификации диагноза при физикальном обследовании проводить [10]: 1. Осмотр кожи и видимых слизистых оболочек. 2. Пальпацию периферических лимфоузлов. 3. Определение размеров печени и селезенки (перкуторно и пальпаторно, в сантиметрах из‑под края реберной дуги). Лабораторные исследования: ОАК с лейкоцитарной формулой и определением уровня тромбоцитов; нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до бластов (до 10%) с наличием всех переходных форм (отсутствует «лейкемический провал»), базофильно-эозинофильная ассоциация, в некоторых случаях тромбоцитоз, Б/х анализ крови (общий и прямой билирубин, АЛТ, АСТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, электролиты, амилаза, глюкоза); на момент установления диагноза и дальнейшего контроля возможной биохимической токсичности терапии ИТК Цитологическое исследование костного мозга (миелограмма) – для определения фазы заболевания; костный мозг гиперклеточный, гиперплазия эритроидного ростка, Генетические исследования: Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга (подтверждение наличия Ph –хромосомы) – в дебюте заболевания и до получения полного цитогенетического ответа (ПЦО - Ph +0%). При неинформативности стандартного цитогенетического исследования (СЦИ) (нет митозов, неудовлетворительное качество материала) показано исследование костного мозга методом флюоресцентной гибридизации in sity (FISH): выявление химерного гена BCR-ABL1 При отсутствии Ph –хромосомы (достижении ПЦО) и наличии клинико-гематологических признаков ХМЛ показано исследование костного мозга методом FISH для выявления «криптических» (скрытых) или вариантных транслокаций, которые не могут выявлены СЦИ и мониторирования большого молекулярного ответа (БМО) BCR-ABL1 или Молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение экспрессии химерного транскрипта BCR-ABL1 р210 методом качественной и количественной полимеразной цепной реакции, по возможности проводить в дебюте заболевания. При отсутствии типичного транскрипта BCR-ABL1 р210 показано определение редких транскриптов BCR-ABL1 (р190, р230) и других методом качественной и количественной ПЦР. Цель современной терапии ХМЛ – максимальное подавление Ph‑положительного опухолевого клона, предупреждение развития резистентности и обеспечение длительной выживаемости при хорошем качестве жизни. Основным средством терапии и стандартом лечения в настоящее время является применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты имеют механизм таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR‑ABL-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем пациентам после подтверждения диагноза ХМЛ. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ‑связывающего кармана молекулы BCR-ABL, что лишает белок BCR-ABL тирозинкиназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество. Соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон является основой эффективности лечения. Перерывы в приеме ИТК могут способствовать снижению эффективности терапии и прогрессированию заболевания. Регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов, своевременная оценка ответа и переключение на следующую линию терапии являются основополагающими для предупреждения развития резистентности при ХМЛ. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) рассматривается для пациентов ХМЛ ХФ с неудачей терапии 1 или последующих линий ИТК, а также в продвинутых фазах ХМЛ. Диагностические критерии постановки диагноза [10-12]: Наличие филадельфийской хромосомы (сбалансированная транслокация t(9;22) (q34; q11) по данным стандартного цитогенетического исследования костного мозга3; Наличие гена BCR-ABL1 в клетках костного мозга или периферической крови по данным молекулярно-генетических методов (FISH, полимеразно-цепная реакция в реальном времени); Миелопролиферативный синдром – нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до бластов (до 10%) с наличием всех переходных форм (отсутствует «лейкемический провал»), базофильно-эозинофильная ассоциация, в некоторых случаях тромбоцитоз, в миелограмме – костный мозг гиперклеточный, гиперплазия эритроидного ростка, спленомегалия (у 50% пациентов в ранней хронической фазе). Хронический миелолейкоз (повышение обр-ия гранулоцитов-нейтроф, миелоцитов, промиелоцитов, метамиелоцитов-которые являются субстратом опухоли). Пат: филадельфийская хромосома! С-мы: миелопролиферативный: слабость, потливость, боли в костях голеней, тяжесть в правом и левом подреберье, увеличение печени и селезенки. изменения в периф.крови- лейкоциты 75х109/л; промиелоциты 2%; миелоциты 7%; юные 5%; С-м, обусловлен осложнениями-была пневмония.(резкое снижение активности им-та) Анемия.-вытеснение лейкозным клоном красного роста кроветворения. Диф.д: рак…лейкемоидные реакциии, лейкозы.. ДОП: Миелограмма и трепанобиопсия. Рh-хромосома в кроветворных клетках. Снижение активности щелочной фосфотазы нейтрофилов менее 25. Лечение: Цитостатики: Гидроксимочевина (гидреа) в невысоких дозах. Альфа-интерферон . Полихимиотерапия притермин.стад, высоком риске. Бласт кризе- Цитозар+ Рубимицин 5-14 дней с перерывами в 7-10 дней. |