|
|
Методичка анемии Громова(1). Клинические и молекулярные аспекты эффективного и безопасного лечения анемии Москва, 2010
осознавать пациента в четырех измерениях, т.е. принимать во внимание анамнез во временной перспективе.
Анемия, деменция и накопление избытка железа: алкоголь, о котором забывают
Разобранные вкратце молекулярные механизмы гомеостаза железа и фолатов указывают на достаточно сложную систему биохимических соотношений, нарушение тонко настроенного баланса которой может приводить к различным патологиям. Западные медицинские специалисты, к сожалению, почти полностью игнорируют всю эту тонкую биохимию и в, результате, приводят к совершенно неправильным выводам, приносящим непосредственный вред пациентам. Здесь мы рассмотрим одно из последствий такого рода игнорирования: воображаемое повышение риска деменции при избытке железа.
Ряд исследований дают косвенные данные, указывающие на то, что при нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера и болезни
Паркинсона, происходит избыточное накопление железа в мозге (Bartzokis, 2010).
Косвенные данные МРТ, позволяющие сделать грубые оценки содержания железа в различных зонах головного мозга, указывают на корреляцию между менее благоприятным баллом по шкале деменции и с более высокими оценками содержания железа в хвостатом ядре головного мозга (Sullivan, 2009). Степень атеросклероза возрастает с увеличением ферритина в сыворотке крови у лиц с нормальными уровнями альфа-кислого гликопротеина (AGP) - на каждые +10 мкг/л ферритина в сыворотке крови, риск развития атеросклероза увеличивается на 3% (О.Ш. 1.03, 95% Д.И. 1.01-1.06) в данной популяции пациентов (Ahluwalia, 2010).
Однако, данные этих исследований крайне неоднозначны. Так, худший бал по шкале деменции связан с более высокими оценками содержания железа в хвостатом ядре, но с пониженной оценкой содержания железа в таламусе (Sullivan, 2009). Кроме того, исследования, подобные цитированным выше, практически полностью игнорируют
мульти-параметрический анализ данных и пренебрегают такими широко известными и
установленными ВОЗ факторами риска как алкоголь и курение. А ведь учет этих факторов имеет непосредственное отношение к гомеостазу железа. Во-первых, будучи ингибитором превращения ретинола (витамин А) в ретиноевую кислоту, алкоголь нарушает метаболизм ретиноидов – факторов роста и дифференциации клеток. Активация алкоголем цитохромов приводит к дальнейшему увеличению функционального дефицита витамина А. Ретиноиды – жирорастворимые факторы роста клеток, необходимые для регенерации эритроцитов. При недостатке витамина А, даже на фоне очень умеренного употребления алкоголя, создаются благоприятные условия для анемии, нарушается перераспределение железа в организме и усиленное накопление железа в ЦНС. Во-вторых, алкоголь приводит к химической модификации белков, что повышает аутоиммунные реакции во всем организме. В-третьих, алкоголь уменьшает уровни метилентетрагидрофолат редуктазы, тем самым способствуя и функциональному дефициту фолатов (Torshin, 2009). В-четвертых, гомеостаз железа взаимосвязан с допаминовыми рецепторами – основным типом рецепторов, с которым взаимодействует алкоголь. Допамин, уровни которого увеличиваются при попадании алкоголя в головной мозг (Jellen, 2009; Youdim, 2000), способствует выводу железа из клеток, тем самым создавая локальные избытки железа в головном мозге и потенцируя нейродегенерацию. Таким образом, обратной стороной «удовольствия» от приема алкоголя, возникающего вследствие стимуляции допаминовых рецепторов, является нарушение баланса железа и нейродегенерации. Клинические исследования подтверждают отрицательное влияние алкоголя на гомеостаз железа и избыточное, нефизиологическое накопление железа. Так, в исследовании более 10,000 взрослых пациентов распространенность маркеров избытка железа (повышенное насыщение трансферрина сыворотки, повышенный уровень ферритина сыворотки) была значительно выше среди тех, кто потребляет алкогольные напитки чаще 2 раз в день чем среди непъющих (Ioannou, 2004). Следует отметить что у людей, ведущих трезвый образ жизни, физиологические дозы железа способствуют улучшению когнитивных функций. Мета-анализ 14 рандомизированных клинических испытаний, длительностью по крайней мере в 1 год и включавших детей, подростков, взрослых и пожилых указал, что препараты железа улучшают концентрацию внимания (О.Ш. 0.59, 95% Д.И. 0.29-0.90), причем независимо от базового статуса железа. В добавок, в группах с анемией повышался коэффициент умственного развития (Falkingham, 2010).
Таким образом, имея отрывочную информацию типа «при болезни Альцгеймера
обнаружен избыток железа в мозге», нельзя делать далеко идущие выводы вроде
«железо вызывает болезнь Альгеймера» или еще более залихватские выводы о необходимости «полного истощения железа для первичной профилактики сердечно-
сосудистых заболеваний» (Sullivan, 2007). К сожалению, такого рода «логикой» наполнены многие статьи в неплохих зарубежных журналах по медицине. Некоторые врачи буквально принимают такого рода рекомендации как руководство к действию, а некоторые фармфирмы специально выпускают «витамины для пожилых» с пометкой «без железа»! В результате, многие пациенты пожилого возраста и с дефицитом железа остаются без патогенетического лечения анемии, характерной для пожилого возраста – т.е. без назначения препаратов железа.
Устаревшие фармакологические формы железа
Еще одним достаточно популярным заблуждением касательно препаратов железа является использование устаревших форм железа, таких как неорганические сульфат, хлорид, гидроксид и т.д. Среди различных форм железа сульфат железа отличается максимальной токсичностью (Маркова с соавт, 1999). В 1991 году Академия
Токсикологии США сообщила о 3578 случаях отравления сульфатом железа у детей до 6 лет. При этом, летальность составила 25%. Конечно же, в данном случае речь идет о сверхвысоких дозах сульфата железа (граммы). Однако, как показывают цитируемые ниже исследования, токсические эффекты сульфата железа наблюдаются и при гораздо меньших дозах.
В базе данных MEDLINE за период с 1983 по 2010 год указывается более чем 200 исследований сообщающих о нежелательных побочных эффектах и осложнениях при приеме сульфата железа (железного купороса). Побочные эффекты наблюдались в очень широком диапазоне клинических проявлений: от диареи и тошноты до аллергии и анафилактического шока, при этом диспептические расстройства были самые распространенные. Известно, что при приеме внутрь сульфат железа может вызывать повреждения пищевода (Cerezo, 2008; Areia, 2007; Zhang, 2003; Jaspersen, 2000), включая повреждение сфинктера (Belavic, 2010), выраженную ульцерация ротовой полости (Jones,
2006), провокацию инфекционных заболеваний (Eisenhut, 2007), тяжелые осложнения со стороны кожи - сыпь (Rogkakou, 2007), а в единичных случаях, анафилактический шок (de
Barrio, 2008).
Сульфат железа является жестким раздражителем ЖКТ, вызывающим интенсивное слущивание и некроз эпителия кишечника. Изучение 6 здоровых
добровольцев показало, что даже однократный прием сульфата железа в дозе 80 мг приводит к оксидативному повреждению тонкого кишечника (Troost, 2003). При приеме сульфата железа отмечено угнетение выработки защитной слизи желудка (Ji, 2004). Исследование 36 биопсий ЖКТ от пациентов получавших сульфат железа показало, что 89% биопсий показали наличие железистых отложений на эпителии ЖКТ, 83% биопсий показали наличие язвенных повреждений мукозного слоя (Abraham, 1999). Вследствие того, что сульфат железа вызывает сильное раздражение и, в некоторых случаях, ожог ЖКТ, такая «терапия» может приводить к усилению кровоточивости слизистой ЖКТ и дальнейшим потерям железа через микрокровоизлияния. Особенно опасны такие кровоизлияния у лиц пожилого возраста, так как провоцируют тяжелую анемию. Исследование таких гепатоцитотоксичных веществ, как доксорубицин, бутилгидропироксид, сульфат железа и сульфамаксол показало, что все эти агенты ухудшают выживаемость клеток, снижают уровни АТФ, лактатдегидрогеназы, каспазы, аспартаминотрансферазы, глутаматдегидрогеназы (Gerets, 2008). Клиническое исследование 150 беременных женщин с сроком 16-20 нед. показало, что сульфат железа часто вызывает диарею и боли в эпигастрии. Этот эффект зависит от дозы (Souza, 2009). Тошнота, рвота и запоры при применении витаминно-минеральных комплексов с сульфатом железа приводила к тому, что многие женщины переставали принимать такие препараты. Наблюдение за 453 женщинами принимавшими препараты железа во 2-3 триместре беременности показала, что сульфат железа обладал наибольшим количеством побочных эффектов. 83 женщины прекратили прием препарата из-за побочных эффектов, включивших запоры и тошноту (Melamed, 2007). В свете результатов многочисленных исследований, цитированных выше (и не менее многочисленных исследований, которые не были процитированны) весьма странно выглядят уверенные заявления вроде «железа сульфат представляет собой эталонное по эффективности и безопасности средство, предназначенное для профилактики как латентно протекающей и явной железодефицитной анемии» (Карпов, Зайцев, 2003). Во-первых, профилактика ЖДА отменена достаточно давно даже на уровне ВОЗ, и в настоящее время считается нарушением ведения пациентов. Во-вторых, подобного рода высказывания никогда, как правило, не подтверждаются даже цитированием каких-либо исследовательских публикаций (пусть даже и очень низкого научного качества). В- третьих, конечно же, авторы руководств для практических врачей никогда не должны выдавать свои предрассудки и кабинетную эйфорию за истину справочно-практического свойства. Советы в подобного рода «руководствах для врачей» можно рассматривать как практическое пособие не только для создания нежелательных эффектов у взрослых, но и для пороков развития плода. Врожденные аномалии развития, пороки сердца, дисморфизм могут являться прямым следствием употребления сульфата железа во время беременности. Данные о тератогенном влиянии сульфата железа на развивающийся плод рассмотрены в работе эксперта ВОЗ по безопасности лекарственных средств, академика РАМН В.К. Лепахина (Астахова, Лепахин, 2008). При поведении тестов по токсичности сульфата железа по системе GLP, LD50 (доза 50% летальности) для крыс при приеме сульфата железа per os составляет 320 мг/кг (по базе данных CAS, www.cas.org) . Для сравнения, такое соединение как белковый сукцинилат железа (см. далее) в 12,5 раз менее токсичен (LD50 у крыс составила 4000 мг/кг при пероральном приеме, по базе данных CAS). Исследование эффектов сульфата железа на поведение взрослых крыс показало, что даже очень умеренные дозы сульфата железа (3 мг/кг в течение 5 дней) приводили к снижению неврологических показателей в тестах лабиринт, открытое поле и в тестах на обучение. Исследование мозга животных показало значительное накопление неорганического железа в гипокампе и базальных ганглиях. Таким образом, даже умеренный прием сульфата железа коротким курсом нарушает защиту мозга от интоксикации неорганическим железом, что приводит к нарушениям поведения и изменению эмоционального фона, вследствие развития неврологического дефицита (Maaroufi, 2008). Таким образом, к сульфату железа следует относится как к потенциальному токсиканту. Вследствие высокой токсичности, с 2009 года в России более не регистрируются препараты для беременных в которые входит сульфат железа. Как иллюстрацию токсических эффектов сульфата железа, представим случай отравления сульфатом железа у 22-месячного ребенка, опубликованный д-ром K. Cheney в журнале Clinical Toxicology 33(1), 1995. Ребенок был доставлен в отделение неотложной медицины на вертолете, в тяжелом состоянии, без сознания, с кровавой рвотой. Два часа назад его родители обнаружили, что ребенок съел горсть таблеток сульфата железа (около 30 таб). Ребенок находился на исскуственной вентиляции легких в течение 10 дней, был выписан через 4 месяца от момента отравления. О фармакотерапии анемии Как было отмечено ранее, анемия является сложным патофизиологическим процессом. Анемия проявляется, прежде всего, симптомами гипоксии, обусловленными недостаточным поступлением кислорода к тканям. Железо необходимо для синтеза гема входящего в состав гемоглобина – белка-переносчика кислорода (Рис.). Рис. Гемоглобин - переносчик кислорода Суточная потребность в железе составляет: дети до 3 месяцев — 1,7 мг, от 4 до 6 мес. — 4,3 мг, от 7 до 12 мес. — 7,8 мг, до 3 лет — 6,9 мг, 4—6 лет — 6,1 мг, 7—10 лет — 8,7 мг, девочки от 11 лет — 14,8 мг, мальчики 11—18 лет — 11,3 мг, после 18 — 8,7 мг; взрослые— женщины до 50 лет — 14,8 мг (и больше при наличии кровопотерь), после 50 лет — 8,7 мг. Фармакотерапия любой анемии должна проводится на фоне нормализации диеты пациента. Диета должна удовлетворять суточные потребности в железе, фолатах и других микронутриентах, влияющих на гомеостаз железа и кроветворение. Из животной пищи железо усваивается в несколько раз лучше, чем из растительной. У лиц, употребляющих преимущественно вегетерианские продукты, отмечается дефицит в организме железа и цинка (Hunt, 2003). Следует помнить о фармакокинетике железа: всасыванию данного микроэлемента препятствуют фитин, соевый белок, фосфаты, танин чая. Для оптимального всасывания железа необходима нормальная секреция желудочного сока. Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства могут провоцировать потерю железа, вызывая «немые» внутренние желудочные кровотечения. Усвоение железа усиливается при его недостаточности — при анемиях, гиповитаминозе В 6 , гемохроматозе (за счет усиления эритропоэза, истощения запасов железа и гипоксии). Помимо железа, в биохимических каскадах синтеза гема участвуют многие кофакторы (производные витаминов В6, РР и В5, цинк). На уровни гема влияет не только скорость синтеза этого соединения из железа и порфиринового кольца, но и скорость его деградации. Гемоглобин активен только в составе эритроцитов, так что на анемию влияют интенсивность клеточных процессов гемопоэза и гемолиза, которые регулируются эритропоэтином, фолатами, витамином В12, витамином А. Медь и марганец также являются кофакторами ряда белков гомеостаза железа и гомеостаз железа страдает без этих микроэлементов. Поэтому, рациональная терапия анемии должна иметь персонализированный подход и учитывать все эти и многие другие факторы, которые в разной мере проявляются у индивидуальных пациентов. Так, при значительных нарушениях образования эритроцитов применяются препараты эритропоэтина. Показаниями к применению препаратов эритропоэтина являются низкие уровни эритропоэтина в крови, в частности при миелодиспластической анемии (Verhoef, 1992). В случае, когда у пациента наблюдается слабый ответ на препарат эритропоэтина, можно рекомендовать дополнительный прием карнитина. Наблюдения за 14 пациентами с отсутствием терапевтического отклика на эритропоэтин показали значительное увеличение общего объема железо-связывающей способности (P<0.05) и значительное снижение ферритина (P<0.005) при курсовом приеме карнитина 500мг/сут в течени 3 месяцев (Matsumoto, 2001). Препараты железа в современной медицинской практике применяют главным образом, для лечения и профилактики именно железодефицитных анемий. Традиционно, основой патогенетической терапии анемии считаются монопрепараты железа, несмотря на то, что при дефиците ряда микронутриентов (пиридоксина, витамина С, цинка, марганца, молибдена, меди и хрома) всасывание железа гораздо менее эффективно. В большинстве препаратов железа и пищевых добавок присутствует негемовая форма железа в виде сульфата, который ведет к накоплению окисленного железа, повышающего опасность повреждения сосудов и других тканей. Препараты на основе сульфата железа частично запрещены во Франции, Швеции, Швейцарии, Финляндии. С 2009 года, в России запрещены к регистрации для использования у беременных препараты с сульфатом железа, так как сульфат железа вызывает врожденные аномалии плода и желудочно-кишечные расстройства у беременной (Астахова, 2009).
Добавки с органическим железом (глюконат, фумарат, железа протеин сукцинилат или цитрат железа) гораздо менее токсичны и соответствуют повышенной биоусвояемости микроэлемента.
Наиболее легко усваиваемая форма железа — в виде органической соли в смеси с
гидролизованным белком, т.е. органическое железо, отчасти имитирующее гемовую
форму (как известно, железо поступает в организм с продуктами на фоне высокого содержания белка) – железа протеин сукцинилат. Эта форма железа, «железо-белковый сукцинилат» содержит короткие пептиды, способствующие более полному усвоению железа из органической соли (сукцинилат железа), не вызывает запоров и легко переносится при повышенной чувствительности. В настоящее время прослеживается отчетливая тенденция удаления железа из витаминно-минеральных комплексов и применение препаратов железа на основе органических солей в смеси биолигандами, то есть препараты III и IV поколения (Torshin, Gromova, 2009).
Следует отличать препараты, имеющие реальное биологическое обоснование от неумелых подделок под биологию. Так, например, совокупность гидроксида железа с полимальтозой известна в течение длительного времени. Подобная смесь является препаратом первого поколения: так как (1) используются потенциально токсичные неорганические соединения железа (гидроксид или оксиды), которые (2) предназначены к употреблению в смеси с полисахаридами. Железо на фоне полисахаридов – сочетание,
неведомое в биологии, так как в естественной пище железо и поступает, и усваивается
на фоне высокой концентрации именно белков, а не на фоне высокой концентрации жиров или углеводов. Неэффективность пероральных препаратов типа смеси полимальтоз с гидроксидом железа была проиллюстрирована в ряде исследований даже в случае железо-дефицитной анемии (когда, казалось бы, усвоение любой формы железа должно повышаться!). Например, в исследовании 75 пациентов с ЖДА, уровни гемоглобина не изменились при приеме неорганического железа с полимальтозой (p> 0,01), а после перорального приема фумарата железа в течение 1-14 месяцев, уровень гемоглобина поднялся от 10,0 г/дл до 12,5 г/дл (Ruiz-Arguelles, 2007; Nanivadekar, 2003).
Сукцинил-белковое железо (рег. номер 93615-44-2 по всемирно известной базе данных химических соединений CAS) является производным железа для перорального приема во время железодефицитной анемии (Pujol Farriols, 2002; Scremin, 1988).
Соединение отличается низкой токсичностью (LD50 у крыс составила 4000 мг/кг при
пероральном приеме, по базе данных CAS; для сравнения, LD50 сульфата железа составила 319 мг/кг). Эффективность и переносимость сукцинил белкового железа, входящего в состав препаратов Ферлатум и Ферлатум Фол, пациентами были доказаны в 3 многоцентровых клинических испытаний, суммарно включивших примерно 1800 пациентов разного возраста (Kopcke, 1995). Фармакокинетические исследования полностью подтверждают результаты клинических исследований. Например, в контролируемом фармакокинетическом исследовании сукцинил-белкового железа и сульфата железа у 40 пациентов с низким уровнем железа, курсовой прием сукцинил-белкового железа в течение 30 дней привел к значительному возрастанию концентрации сывороточного железа по сравнению с неорганическим железом (Landucci, 1987). В другом фармакокинетическом исследовании, две группы пациентов с ЖДА принимали сукцинил-белковое железо (группа А) и гидроксид железа в смеси с полимальтозой (группа Б). Пациенты обеих групп получили по 4 мг/кг в расчете на элементарное железо (максимально 80 мг/сут) в течение 2 мес. Прием сукцинил-белкового железа приводил к более быстрому увеличению гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа по сравнению с неорганическим железом. Более того, сукцинил-белковое железо, в отличие от неорганического, приводило к долговременному сохранению улучшенных показателей железа крови в течение 2 месяцев после лечения (Haliotis, 1998). |
|
|
Скачать 1.02 Mb.