Методичка анемии Громова(1). Клинические и молекулярные аспекты эффективного и безопасного лечения анемии Москва, 2010
 Скачать 1.02 Mb.
|
|
Клинические и молекулярные аспекты эффективного и безопасного лечения анемии Москва, 2010 Авторы: проф. д.м.н. Громова О.А., к.х.н.Торшин И.Ю., к.м.н. Хаджидис А.К. Редактор - засл. деятель науки РФ, д.м.н., проф. Р.Р. Шиляев Анемия – частое явление у детей, беременных, лиц среднего и пожилого возраста. Хотя легкие формы анемии часто протекают практически бессимптомно, пренебрежение к этому состоянию приводит к тяжелым осложнениям, снижает качество и длительность жизни. В серии пособий для врачей, издающихся по плану обучающих программ РСЦ ЮНЕСКО, приводятся результаты систематических анализов данных из различных дисциплин: эпидемиологии, физиологии, клеточной биологии, биохимии, клинической и молекулярной фармакологии. В настоящем пособии рассмотрены этиология, патофизиология и возможности терапии анемии. Основными причинами анемии являются несбалансированное питание, дефицит железа, фолатов и витамина В12, патология желудочно-кишечного тракта, нарушения эритропоэза, системное воспаление и почечная недостаточность. Значительная часть случаев анемии пожилых обусловлена недостатком железа и/или фолатов в пище, так что сочетанная терапия железо+фолаты зачастую более эффективна, чем назначение монотерапии только препаратами железа. Приводятся новейшие данные о нежелательных эффектах устаревших фармацевтических препаратов на основе сульфата железа. Особое внимание уделяется подробному разбору молекулярных механизмов синергизма воздействия железа и фолатов, посредством которых эффективно осуществляется патогенетическая терапия заболевания. Содержание Введение Анемия у беременных Анемия у детей Анемия в среднем и пожилом возрасте Диагностика анемий Патофизиология анемий Фармакокинетика железа и молекулярные механизмы его воздействия Молекулярные механизмы воздействия фолатов Гипергомоцистеинемия: бесплодие, невынашивание, осложненная беременность… анемия пожилых Анемия, деменция и накопление избытка железа: алкоголь, о котором забывают Устаревшие фармакологические формы железа О фармакотерапии анемии Заключение Литература Приложение 1. Анемии обусловленные дефицитом железа в организме Приложение 2. Инструкция по применению препарата Ферлатум Фол и препарата Ферлатум Введение В современном понимании, анеми́я (от греч. αναιμία, малокровие) подразумевает снижение концентрации гемоглобина в крови, часто на фоне уменьшения числа эритроцитов. Помимо характерных понижений уровней гемоглобина и эритроцитов, анемии характеризуются широким спектром клинических проявлений. Как правило, анемии различаются по этиологии (см. Приложение 1). С точки зрения нутриентной недостаточности, наиболее распространными причинами анемий являются алиментарные дефициты железа и фолатов. «Малокровие» — глобальная проблема, связанная с неадекватным питанием. Железо-дефицитная анемия (ЖДА) наиболее распространена. Более 2 миллиардов людей на Земле потенциально страдают от недостаточности железа и ослабление интеллекта является одним из серьезных проявлений так как дефицит железа вызывает нарушение продукции нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норадреналина), синтеза миелина и нарушение энергетического метаболизма ЦНС (Sandstead, 2000). Анемия представляет собой парадокс, совмещающий (1) широчайшую распространенность с (2) отсутствием своевременной диагностики. В развитых странах, в том числе и в России, выявление детской анемии включено в стандарты диагностической помощи и общий анализ крови выполняется со строгой периодичностью на уровне поликлинического звена. Как результат, анемия диагностируется на ранней стадии и лечение начинается своевременно (Ребров, Громова, 2008). Беременные также регулярно обследуются в женских консультациях на предмет анемии. В странах Африки и Латинской Америки, такого рода службы находятся в начале становления и анемия – острейшая проблема для различных групп населения этих стран, особенно детей и беременных. Несмотря на то, что в России проводятся такие государственные мероприятия по лечению анемии у детей и беременных, в стране существует значительная популяция людей с анемией. Например, у лиц среднего и пожилого возраста анемия часто остается незамеченной и соответствующие клинические проявления могут ошибочно приписываться другим причинам. Преодоление проблемы анемии основано на ранней диагностике и широкомасштабных скрининговых программах. При первичном скрининге на анемию необходимо учитывать не только уровни гемоглобина, но и число эритроцитов. Первый параметр отражает состояние гомеостаза железа у пациента, а второй – интенсивность восстановления эритроцитарного ростка крови. Поэтому, уровни гемоглобина напрямую связаны с обеспеченностью железом, а число эритроцитов – с факторами, такими как витамина А и фолаты. Так как значительная часть случаев анемии обусловлена недостатком железа и/или фолатов в пище, сочетанная терапия органическими препаратами железа и фолатов представляется более эффективной. В настоящем пособии последовательно рассматриваются диагностика, этиология и патофизиология анемий. В пособии уделяется особое внимание молекулярным механизмам воздействия железа и фолатов - двух важных микронутриентов, дефицит которых чаще всего приводит к анемии. Будут рассмотрены некоторые устоявшиеся в медицинской среде заблуждения, связанные (1) с употреблением устаревших и потенциально токсических форм железо-содержащих препаратов (сульфат железа и др.) и (2) с часто рекламируемой опасностью применения препаратов железа в пожилом возрасте. Анемия у беременных В России около 12% женщин детородного возраста страдают железодефицитной анемией, при этом латентный дефицит железа в некоторых районах России достигает 50%. В среднем, анемия гораздо чаще возникает у женщин, нежели чем у мужчин. Это обусловлено менструациями и тем, что запасы железа в организме женщин в три раза меньше чем у мужчин. Потребление железа у девушек и фертильных женщин даже в относительно развитых странах таких как США составляет 55—60% от должного. Следует иметь в виду, что молодые девушки могут ограничивать себя в пище по эстетическим и иным соображениям (Lukaski, 2004). В период беременности и лактации организм женщины требует железо еще в больших количествах и железодефицитная анемия составляет 75—95% от всех анемий беременных (Громова, 2007). Начиная с VII месяца беременности, возникает необходимость в увеличении количества потребляемого железа как для удовлетворения собственных потребностей, так и функционирования фетоплацентарного комплекса и нужд плода (Шехтман, 2000; Серов, 2005). В третьем триместре беременности увеличиваются затраты железа: на рост и развитие плода — 300-400 мг; на плаценту и пуповину — 100-150 мг; для 20-кратного увеличения размеров матки — 50-100 мг; для собственных потребностей тела — 200-250 мг; для увеличения эритроцитарной массы — 450-550 мг, т.е. всего 1200-1400 мг. Рекомендованная в РФ суточная потребность в железе составляет 18 мг/сут для женщин, для беременных – 33 мг/сут. В то же время, анализы пищевого рациона показывают, что мужчины обычно получают с пищей 18 мг железа в сутки, тогда как женщины получают всего 12—15 мг в сутки, из них всасывается только 1—1.3 мг/сут. При повышенной потребности организма в железе во время беременности, из пищи может всосаться максимум 3.5 мг/сут. За все время беременности, таким образом, может быть усвоено не более 3х280=980 мг железа. Так как расходы железа вов время беременности составляют 1200-1400 мг, то расход железа превышает его поступление в среднем на 200-400 мг. У здоровой беременной при нормальном питании эта недостаточность компенсируется выведением запасов железа из депо, что не отражается на общем состоянии и гематологических показателях. При недостатке железа возникает анемия. Следует отметить, что для восстановления запасов железа и других микроэлементов, потраченных во время беременности, родов и лактации, требуется не менее 2-3 лет. Пациенты с 2 и более родами в анамнезе и с послеродовыми кровотечениями, с обильными меструациями составляют группу риска по анемии не только в репродуктивном периоде, но и в пожилом возрасте. При скрининге, легкая степень железодефицитной анемии беременных характеризуется снижением гемоглобина до 110—90 г/л, средняя — от 89 до 70 г/л, тяжелая — 69 г/л и менее. Анемия легкой степени диагностируется лишь по лабораторным показателям и клинические признаки, характерные для железодефицитной анемии, не выражены или отсутствуют вовсе. Следует отметить, что небольшое снижение содержания гемоглобина и количества эритроцитов при беременности связано с гидремией: вне беременности, нижняя граница нормы гемоглобина - 120 г/л, в то время как содержание гемоглобина при беременности порядка 110 г/л считается нормальным вследствие часто встречающейся при беременности задержки жидкости. Даже легкие формы анемии могут осложнять течение беременности и родов. Анемия беременных оказывает неблагоприятное влияние на внутриутробное состояние плода, способствует развитию фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной задержке роста плода. На фоне анемии часто проявляется гестоз (40—50%, преимущественно отечно-протеинурической формы) и преждевременные роды (11—42%). Гипотония и слабость родовой деятельности отмечается у 10—15% беременных, кровотечения в родах возникают у 10% рожениц, послеродовой период осложняется гнойно-септическими заболеваниями у 12% и гипогалактией у 38% родильниц (Серов, 2005). Тяжелые формы железодефицитной анемии могут существенно осложнять беременность и существенно увеличивать риск перинатальной заболеваемости и смертности. Анемия у детей У новорожденных и детей раннего возраста, анемия является следствием анемии матери во время беременности. У детей дошкольного возраста и у школьников, анемия может развиться по нутритивным причинам (прежде всего, недостаток железа и глистная инвазия) и, также, как следствие нарушения режима (недостаточное пребывание на свежем воздухе, курение родителей, проживание в экологически неблагоприятных районах и др.). Во многих странах, дефицит железа и отравление свинцом тесно связаны между собой и нередки среди младенцев и детей. Отмечено, что при свинцовом отравлении анемия у детей протекает более тяжело. И наоборот, наличие анемии у ребенка способствует более быстрому накоплению свинца в организме. Проведенные в последнее время исследования показывают, что достаточный запас железа в тканях уменьшает риск свинцового отравления (Kwong, 2004). Лечение гельминтозов у детей должно обязательно сопровождатся приемом препаратов железа для предотвращения осложнений в виде тяжелых форм анемии. Например, наблюдения за 1500 детьми в сельских школах Филиппин (возраст 7—12 лет) показало эффективность препаратов железа для предотвращения анемии после антигельминтного лечения. Результаты проведенных испытаний показали, что в группе детей, принимавших препарат железа общим курсом 10 недель уровень гемоглобина крови у детей практически не изменился. В то же время, в группе детей не принимавших препарат, уровни железа снизились, а распространенность анемии была повышена от 14% до 25% (Roschnik, 2004). Занятия спортом и тяжелая физическая нагрузка резко повышают потребность в железе и других микронутриентов. У детей-спортсменов относительно часто возникает анемия даже в случае непродолжительного дефицита в пище витаминов группы В, цианкобаламина, фолатов, витаминов А и Е. Недостаток микронутриентов существенно снижает работоспособность школьников и студентов. Анемия в среднем и пожилом возрасте У лиц среднего и пожилого возраста диагноз «анемия» ставится при профилактических осмотрах или случайно: при обследовании у невролога, психиатра, кардиолога и т.д. Можно сказать, что часто анемию просто «не видят в упор». Это происходит потому, что анемия протекает практически бессимптомно. Однако, даже умеренная анемия, особенно у пожилых, связана с повышенным риском осложнений, которые включают когнитивные, иммунные дисфункции (Penninx, 2003), сердечно- сосудистые заболевания, снижение плотности костной ткани (и, как следствие, переломы) и, в целом, повышенную смертность (Balducci, 2003; Eisenstedt, 2006; Kanadys, 1998). Наряду с тромбофилией и гиперхолестеринемией, анемия является важным дополнительным фактором риска тромбоза сосудов головного мозга (Stolz, 2007). По разным оценкам, анемия встречается у 10%-40% пожилых. В соответствии со стандартом ВОЗ (гемоглобин <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин), после 50 лет распространенность анемии увеличивается с возрастом и превышает 20% в возрасте старше 85 лет (Artz, 2008). Мета-анализ 34 исследований, суммарно включавших более 85000 пациентов показал, что средняя распространенность анемии среди людей в возрасте старше 65 лет составляет 17%. Распространенность анемии гораздо выше в домах престарелых (47%) и при госпитализации пожилых с самыми разными заболеваниями (40%, см. Gaskell, 2008). Помимо риска осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания и когнитивные дисфункции, даже умеренная анемия приводит к общей слабости повышая, тем самым, чувствительность пациента к стрессу. Потеря веса, быстрая усталость, мышечная слабость, нарушения терморегуляции, значительное снижение работоспособности и ухудшение когнитивных способностей – все это признаки ранней стадии анемии (Patel, 2008). Поэтому не удивительно, что анемия оказывает значительное влияние на качество жизни в среднем и, тем паче, в пожилом возрасте. Основными причинами анемии пожилых являются дефицит железа, дефицит фолатов и витамина В12, часто обусловленные нарушениями питания; патология ЖКТ, нарушения эритропоэза, системное воспаление, почечная недостаточность. Дефицит железа на фоне хронических заболеваний почек или сердечной недостаточности может значительно усугубить оба эти состояния (Clark, 2008). Ввиду достаточно широкой этиологической базы анемии у людей среднего возраста и у пожилых, наиболее эффективной будет персонализированная терапия, направленная на патофизиологические причины анемии конкретного пациента. Клинически, анемия пожилых имеет абсолютно тот же набор симптоматики, что и анемия у лиц молодого и среднего возраста (бледность, головокружение и др). На практике, симптоматика анемии у пожилых может восприниматься и врачом и пациентами как проявления старения и особенностей образа жизни в пожилом возрасте. У пожилых с анемией кожа страдает настолько, что появляются трещины (в углах рта, на пятках, ладонях, вокруг ногтевого ложа, под грудью у женщин, вокруг анального отверстия и т.д.). Симптомы анемии часто могут быть приняты за симптомы другого заболевания или старения. Например, такой симптом анемии как бледность кожи может интерпретироваться как результат старения кожи; головокружение – как симптом хронических цереброваскулярных заболеваний; возникающие при анемии снижение внимания и когнитивные расстройства – как старение мозга или сосудистая деменция; сердцебиение – как аритмия и т.д. Диагностика анемий Пониженный уровень гемоглобина крови, снижение трансферина, ферритина, сывороточного железа – основные лабораторные признаки анемии в любом возрасте. В любом возрасте в случае железодефицитной анемии, определение ферритина сыворотки остается наиболее точным лабораторным тестом. Исследование фармакокинетики метаболитов метилмалоновой кислоты позволяет установить субклинические дефициты витамина B (12) и фолатов (Joosten, 2004). Однако, даже в случае конкретной разновидности анемии (например, железо-дефицитной анемии, ЖДА) необходимо принимать во внимание комплексы симптомов, а не просто ограничиваться титрованием гемоглобина или ферритина в крови. У пациентов с анемией преобладает гипоксия тканей. Это проявляется общей слабостью, быстрой утомляемостью, шумом в ушах, головными болями, головокружением, обмороками, одышкой, сердцебиением. При этом слабость, головокружения, головная боль, сердцебиение, одышка, обмороки, снижение работоспособности, наблюдаются при анемии любой этиологии и не специфичны для ЖДА. К симптомам, вызванным собственно дефицитом железа, относятся сухость, шелушение и бледность кожи, себорейный дерматит лица, сухость слизистой оболочки полости рта и языка. Не следует, конечно, забывать, что сухость во рту является и симптомом анемии, и симптомом диабета. При анемии, волосы становятся тусклыми, ломкими, ногти истончены, с поперечной исчерченностью, крошащиеся, возможно формирование ложковидных ногтевых пластинок. У пациентов отмечается "синева" склеры, глоссит с атрофией сосочков. Часто отмечается диспепсия и нарушение вкусовой чувствительности, снижение Т-клеточного иммунитета и иммунодефицитные состояния, проявляющиеся частыми инфекционными заболеваниями. При ЖДА в крови выявляются эритропения, уменьшение уровней гемоглобина, ферритина, трансферрина, пониженные уровни железа и витамина В 12 ; микроцитоз, анизо- и пойкилоцитоз эритроцитов. При прогрессировании заболевания появляются ретикулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения. Наиболее специфичным лабораторным показателем анемии является сывороточный уровень гемоглобина. В зависимости от выраженности снижения уровня гемоглобина выделяют три степени тяжести анемии: • Легкая — уровень гемоглобина ниже нормы, но выше 90 г/л; • Средняя — гемоглобин в пределах 90-70 г/л; • Тяжелая — уровень гемоглобина менее 70 г/л. Изменения в сыворотке, обычно используемые для диагностирования дефицита железа, включают не только пониженный уровень гемоглобина, но и снижение ферритина, пониженный процент насыщения трансферрина и другие параметры (Таблица). Таблица. Показатели лабораторного анализа крови, указывающие на железо-дефицитную анемию |