Нормальный обмен железа
Железодефицитная анемия
Ферритин:
ж. < 10 мкг/л
ж. 10-120 мкг/л м. 20-250 мкг/л м. < 20 мкг/л
Трансферин: 2,0-4,0 г/л >
4 г/л
% насыщения трансферрина: ж. 15-50% м. 20-55%
< 15%
< 20%
Железо: ж. 8,9 30,4 мкмоль/л м. 11,6 30,4 мкмоль/л
< 8 мкмоль/л
< 11 мкмоль/л
Латентная железо-связывающая способность: 20-62 ммоль/л
> 62 ммоль/л
Гемоглобин: ж. 117-155 г/л м. 132-173 г/л
100-120 г/л и меньше
Среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците (MCH): 28-33 пкг
< 28 пкг
Средний объём эритроцита (MCV): 80-96 фЛ
< 80 фЛ
Следует учитывать, что сывороточный ферритин, который в западной литературе часто считается «одним из лучших»
маркеров гомеостаза железа, является также белком острой фазы и его уровни несколько увеличиваются при воспалении (WHO, 2001), в т.ч. при ишемических заболеваниях мозга.
Патофизиология анемий Приведенные выше характерные проявления любой анемии (такие как слабость, головокружение, головная боль, сердцебиение, одышка) обусловлены гипоксией тканей.
Обычно, анемию приписывают исключительно дефициту железа
(которое непосредственно участвует в транспорте кислорода). Однако, для углубленного понимания патофизиологии гипоксии и анемии следует вспомнить соответствующий физиологический контекст.
Железо входит в состав гемоглобина – основного транспортного белка кислорода
(Рис.). Гемоглобин (от др.-греч. от αἷμα — кровь и лат.
globus — сфера) - основной белок эритроцитов, который обратимо связывается с кислородом в капиллярах лёгких. Током крови эритроциты, содержащие молекулы гемоглобина со связанным кислородом, доставляются ко всем органам и тканям, где кислорода мало. В тканях, необходимый для протекания окислительных процессов кислород освобождается из связи с гемоглобином.
Эритроциты также переносят углекислый газ и выделяют его в капиллярах лёгких одновременно с забором кислорода.
Рис. Пространственная структура гемоглобина. На рисунке показаны четыре субъединицы белка, молекулы гема, ионы железа (темно-красные сферы) и молекулы кислорода (синие сдвоенные сферы). Гем представляет собой комплекс протопорфирина
IX с ионом железа (II). Связываемая гемоглобином молекула кислорода взаимодействует с ионом железа. Так как гемоглобин является тетрамером (то есть состоит из четырёх субъединиц), всего в гемоглобине четыре участка связывания кислорода.
Физиологический контекст транспорта кислорода в организме указывает на несколько возможных механизмов возникновения анемии (т.е., с физиологической точки зрения, функционального дефицита кислорода):
• дефицит железа,
• нарушения биосинтеза гема,
• нарушения образования эритроцитов (эритропоэза),
• слишком быстрое разрушение эритроцитов (гемолиз),
• кровопотери, которые неизбежно ведут к потере эритроцитов и т.д.
Патофизиология анемии у лиц среднего возраста и пожилых отличается особой сложностью. Как и в случае анемии у детей, наиболее частыми причинами анемии у взрослых также являются дефициты железа, фолатов и кобаламина (В12). Однако, у взрослых и, особенно, у пожилых, в патогенез анемии вносят свой вклад такие хронические заболевания как почечная недостаточность (Merlo, 1994; Eliana, 2005), ангиодисплазия, рак (Nahon, 2008), повреждения ЖКТ и миелодиспластический синдром.
Женщины,
даже в пожилом возрасте, когда прекращаются кровопотери от менструаций, более часто страдают от анемии чем мужчины (Ramel, 2008).
Хотя считается, что анемия может не иметь очевидной причины по крайней мере у половины пациентов (van Puyvelde, 2009; Laudicina, 2008), алиментарная анемия представляет собой по меньшей мере одну треть всех анемий у пациентов пожилого возраста. Примерно 2/3 всех алиментарных анемий связано именно с пищевым дефицитом железа. Остальные случаи, как правило, связаны с дефицитом витамина В12 и/или фолатов (Andres, 2008).
Большинство случаев алиментарной железо-дефицитной анемии являются результатом хронической потери крови вследствие специфических поражений слизистой
ЖКТ (Reyes Lopes, 1999). Обследование тонкого кишечника посредством беспроводной эндоскопической капсулы с встроенной видеокамерой показало, что многочисленные
эрозии стенки кишечника, язвы, атрофия слизистой и ангиодисплазии встречаются
гораздо чаще у пациентов с железодефицитной анемией, причем их частота увеличивается с возрастом и пропорциональна встречаемости ЖДА (Muhammad, 2009).
Образно говоря, у лиц более старшего возраста с анемией, ЖКТ представляет собой своего рода «сито», через которое постоянно идет утечка микропорций форменных элементов крови. У пациентов с геморроидальными узлами прямой кишки и аденомами кишечника такие кровопотери могут составлять значительный объем.
Помимо потерь железа и многих других нутриентов на уровне ЖКТ (снижение
усвоения микронутриентов + микрокровопотери по ходу всего желудочно-кишечного тракта), наиболее частой и, к сожалению, наименее диагностируемой причиной анемии пожилых является количественный и/или качественный голод (Ramel, 2008). В ретроспективном исследовании когорты из 186 пациентов, 44% пациентов имели по крайней мере пограничную анемию (гемоглобин <120 г/л). Пациенты с анемией значительно отличались от пациентов с нормальными уровнями гемоглобина более низкими уровнями сывороточного альбумина, железа, трансферрина, холестерина, холинэстеразы и цинка. Использование многопараметрического анализа клинических данных и данных опросников показало, что присутствие анемии в значительной степени
(P = 0,0001) коррелировало с выявленным по опроснику недоеданием (Mitrache, 2001).
Эритропоэтин – фактор роста эритроцитов, уровни которого имеют важное
значение для эритропоэза. Пониженные уровни эритропоэтина соответствуют пониженной интенсивности образования эрироцитов и, следовательно, анемии.
Эритропоэтин крови является чувствительным показателем гипоксии и может быть использован в качестве одного из наиболее важных критериев для оценки эффективности лечения у пациентов с железодефицитной анемией (Никитин с соавт, 2009). Этот гликопротеидный гормон (ген EPO, Рис.) синтезируется фибробластами в
перитубулярном капиллярном эндотелии почек и, помимо регулировки производства эритроцитов, также вовлечен в заживление ран (Haroon, 2003) и защитный ответ мозга на повреждения нейронов (Siren, 2001). Регулировка уровней эритропоэтина в крови осуществляется посредством белков-сенсоров кислорода – факторов, вызываемых гипоксией (HIF) (Jacobson, 1957; Fisher, 1996). В присутствии кислорода, HIF-белки гидроксилируются и подвергаются быстрому протеолизу. Когда же уровни кислорода недостаточны, HIF-белки непосредственно активируют транскрипцию гена эритропоэтина.
Рис. Пространственная структура эритропоэтина в комплексе с рецептором к эритропоэтину. Рецептор к эритропоэтину расположен на клетках предшественниках эритроцитов в костном мозге. Взаимодействие эритропоэтина (красная спираль) с рецептором приводит к интенсивной дифференциации клеток предшественников и образованию эритроцитов.
Эриропоэтин,
секретируемый в русло крови, достигает клеток костного мозга и
связывается с эртиропоэтин-рецепторами (EpoR) на их поверхности. Рецепторы эритропоэтина активируют внутриклеточные сигнальные каскады типа JAK2, что и приводит к усилению производства эритроцитов. Например, у пожилых, по сравнению с лицами моложе 60 лет, на фоне ЖДА снижена секреция эритропоэтина (Nafziger, 1993), поэтому препараты эритропоэтина иногда используются в антианемической терапии.
Анемия также связана с хроническим воспалением. Она часто наблюдается у пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями: например, хроническими неспецифическими заболеваниями легких (Portillo, 2007). Старение само по себе связано с регуляцией провоспалительных цитокинов, (интерлейкина-6, в частности), что негативно сказывается на кроветворении. Одним из возможных вариантов воздействия провоспалительных цитокинов является торможение синтеза эритропоэтина либо ингибирование его эффектов (Eisenstaedt, 2006). Th2 цитокины, такие как интерлейкин-10, также могут быть вовлечены в патогенез анемии: интелейкин-10 приводит к анемии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (Tilg,
2002).
Таким образом, существует ряд параллельных механизмов патогенеза анемии в
любом возрасте, которые можно суммировать под двумя рубриками:
(1) строительные материалы для эритроцитов и
(2) собственно производство эритроцитов.
Далее, рассматриваются железо, необходимое для синтеза гемоглобина эритроцитов и фолаты – факторы клеточного роста. Рассмотрим последовательно биологию этих важных микронутриентов, уделяя особое внимание молекулярным механизмам их воздействия.
Фармакокинетика железа и молекулярные механизмы его воздействия
Тело человека содержит от 3 до 5 г железа. На гемоглобин приходится 75—80% этого количества. Около 25% всего железа депонировано, преимущественно в печени и мышцах.
Ион железа участвует в транспорте электронов
(цитохромы, железосеропротеиды), транспорте и депонировании кислорода
(гемоглобин), формирование активных центров окислительно-восстановительных ферментов оксидаз, гидроксилаз, супероксиддисмутаз, тиреопероксидазы (синтез гормонов щитовидной железы), миелопероксидазы (фагоцитоз) и множество других.
Всасываемость железа в кишечнике человека молодого и среднего возраста составляет приблизительно 20% от его содержания в обычном рационе; в пожилом возрасте всасывание, как правило, ниже. Аминокислоты гистидин, лизин, цистеин и
другие органические кислоты (фумаровая, яблочная) повышают биоусвояемость этого элемента, образуя с ним хелатные комплексы.
Пересоленная пища, пища с избытком простых углеводов, клетчатка и фосфаты
(колбасные изделия, консервированные продукты, кока-кола) затрудняют всасывание и усвоение железа. Всасывание железа снижается и при связывании с т.н. «пищевым консервантом» ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) который, несмотря на то, что является общеизвестным химреактивом, также добавляется во многие продукты: газированные напитки, приправы, майонезы, соусы. Продукты с ЭДТА категорически не рекомендуются пациентам с анемией. Усвоение железа также снижается при дефиците меди, никеля и марганца.
При компенсации дефицита следует учитывать, что
при избыточном поступлении железа может возникать гемохроматоз. Одним из наиболее ярких морфологических признаков гемохроматоза является ржаво-бурая окраска органов и тканей за счет накопления в клетках пигмента, состоящего в основном из гемосидерина. Заболевание начинается постепенно. Нередки боли в животе, диспепсические расстройства, слабость, похудание, гепатомегалия, а также пальмарная эритема, сосудистые звездочки, нередко атрофия яичек и гинекомастия. Характерны сухость кожи, скудность волосяного покрова на лице и туловище. У 30—50% больных наблюдается увеличение селезенки. Страдают гепатоциты, купферовские клетки, печеночные звездообразные клетки и конечным этапом поражения печени может быть цирроз.
Всасывание железа организмом не может быть рассматриваемо в отрыве от других витаминов и микроэлементов. Дефициты витамина А и фолатов уменьшают эритропоэз. В любом возрасте, а в пожилом особенно, железо надо принимать вместе с антиоксидантами — витаминами С и Е. Аскорбиновая кислота повышает биодоступность железа, восстанавливая его в хелатных комплексах. Также, железо необходимо для метаболизма витаминов группы В. И наоборот, необходимо получать адекватное количество витаминов группы В —
рибофлавина и пиридоксина в рационе, чтобы нормально усваивать и использовать железо.
Проведенный нами систематический анализ данного вопроса (Торшин с соавт.,
2010) позволил установить спектр микронутриентов, непосредственно необходимых для поддержания биологических эффектов железа и сформулировать соответствующие молекулярные механизмы. К микронутриентам, необходимым для поддержания биологических функций железа, относятся:
•
Аскорбиновая кислота (витамин С) •
Марганец •
Медь
• Молибден
• Пиридоксаль фосфат (производное витамина В6)
• Флавинадениндинуклеотид (ФАД, производное витамина В2)
• Флавинмононуклеотид (ФМН, производное витамина В2)
• Цинк.
Молекулярные механизмы транспорта и гомеостаза железа достаточно сложны.
Железо в организме человека находится в двух физиологических состояниях: или в виде запасов в ретикулоэндотелиальной системе (печени, селезенке, костном мозге), или в активном функциональном состоянии (в эритроцитах и в предшественниках эритроцитов), так что для поддержания баланса между этими двумя состояниями необходимы многочисленные белки.
Гомеостаз железа включает десятки различных белков, каждый из которых имеет уникальную функцию, без выполнения которой происходят тяжелые нарушения гомеостаза железа. Так, в геноме человека найдено по крайней мере 27 генов отвечающих за транспорт и гомеостаз ионов железа- сидерофлексины (гены SFXN1, SFXN2, SFXN4,
SFXN5), гены переноса растворов (SLC11A1, SLC11A2, SLC40A1), ферритино-подобные гены (FTH1, FTL, FTHL17, FTMT), фратаксин (FXN), церуллоплазмин (CP) и др. В целом, в геноме человека существует не менее 230 генов на основе которых синтезируются белки гомеостаза железа. Наиболее известны из всех белков трансферрин (ТФ) и ферритин (ФТ)
- основные транспортные белки железа.
Рис. Основные белки гомеостаза железа: трансферрин и ферритин. а) структура комплекса трансферрин-рецептор; б) Ферритин. Полость, в которой хранятся более 4000 ионов железа при транспорте, показана как размытое белое пятно в центре рисунка.
Трансферрин отличается высоким сродством к иону железа. Хотя количество железа, связанное с трансферрином составляет около 0.1% (4 мг) всего железа в организме, трансферрин доставляет железо тканям, имеющим специфические мембранные рецепторы (например, предшественники эритроцитов в костном мозге). Молекула трансферрина состоит из двух белковых субъединиц, каждая из которых связывает 1 ион железа. Когда молекула трансферрина, нагруженная двумя ионами железа, взаимодействует с трансферриновым рецептором на поверхности клетки (рис. ), она транспортируется внутрь клетки в мембранном пузырьке (эндоцитоз). В ходе транспорта, рН пузырька
понижается особой разновидностью АТФаз, что приводит к высвобождению ионов железа внутри клетки. Рецептор и молекула трансферрина высвобождаются и возвращаются на поверхность клетки для переноса новой порции ионов железа.
Железо, высвободившееся из трансферрина, связывается специфическим белком
ферритином, который доставляет железо в митохондрии, где оно включается в состав гема с участием
феррохелатазы. Ферритин осуществляет внутриклеточное хранение Fe.
Этот белок образован из 24 субъединиц образующих полость, в которой может поместиться 4500 атомов Fe
3+
(
рис. ). Максимальная концентрация этого белка- транспортера определена в печени, селезенке, костном мозге, и в эндотелиоцитах.
Трансферрин и ферритин, однако – всего лишь две составные части намного более сложной системы гомеостаза железа. Основные молекулярные компоненты этой системы перечислены в Таблице , а взаимодействия основных компонентов отражены в диаграмме на рис. Вкратце, система гомеостаза железа функционирует следующим образом. Как было сказано выше, молекула трансферрина взаимодействует с трансферриновым
рецептором, транспортируется внутрь клетки, ионы железа высвобождаются. Белок HFE, вариации гена которого считаются одной из причин гемохроматоза, регулирует взаимодействие трансферрина с рецепторами. Часть ионов железа передается в цитоплазму транспортером двухвалентных металлов (DMT1), где железо и оказывает свои биологические функции встраиваясь в активные центры ферментов. Остальное железо хранится в ферритиновых частицах и поступает в митохондрии по мере надобности.
Транспорт железа, не связанного с трансферрином осуществляется ионными каналами
DMT1 и ZIP14 (Kohgo, 2008; Pietrangelo, 2002). Железо-регуляторные белки (IRP) представляют собой датчики цитоплазматических уровней
железа и управляют экспрессией генов, кодирующих основные белки гомеостаза железа: ферритин, ферропортин, DMT1 и др.
Пептид
гепцидин – один из недавно найденных центральных факторов регуляции железа. Гепцидин связывает гемопортин на мембранах энтероцитов, макрофагов и гепатоцитов. Комплекс гепцидин-гемопортин всасывается внутрь клетки, что приводит к сокращению экспорта железа и, следовательно, к более низкому уровню железа в плазме.
Уровни гепцидина увеличиваются при перегрузке железом и уменьшаются с недостатком железа. Белки печени гемохроматоз (HFE), рецептор трансферрина 2 (TfR2), гемоювелин
(HJV) и белки морфогенеза костей (BMP) необходимы как регуляторы синтеза гепцидина
(Borch-Iohnsen, 2009).
Рис. Основные белки гомеостаза железа (расшифровка в таблице).
Таблица. Белки, необходимые для поддержания гомеостаза железа.
Белок
Функция
Клетки
TF Трансферрин
Перенос железа в плазме
Все
Ft , ферритин
Молекулярное депо железа
Все
TfR1 рецептор трансферрина
Эндоцитоз трансферрина, высвобождение железа
Эритроциты, эпителий кишечника, макрофаги
TfR2 рецептор трансферрина
Эндоцитоз трансферрина, высвобождение железа
Гепатоциты, моноциты
DMT1 транспортер двухвалентных металлов
Перенос железа в цитоплазму эпителий кишечника
FP1 Ферропортин
Переносит избыток железа из цитоплазмы в межклеточное пространство эпителий кишечника
Dcytb
Цитохром
b
Восстанавливает Fe
3+
в Fe
2+
при всасывании железа в 12-перстной кишке
Энтероциты ворсинок
Гефестин
Перенос железа из энтероцитов в кровь
Энтероциты ворсинок
HFE гемохроматоз
Регулирует всасывание железа взаимодействуя с трансферрин- рецептором и
β2-микроглобулином
Клетки Панета, макрофаги
Гепцидин
Антибактериальная активность, регуляция гомеостаза железа
Печень, кровь
IRP1, Fe-регулирующий белок 1
Постранкрипционный контроль мРНК генов Ft, TfR1, DMT1, FP1
Печень, селезенка, почки t
IRP2
Постранкрипционный контроль мРНК
12-перстная, почки, мозг
HCP1 Гем-переносящий белок
Непосредственно переносит гем и цинк-протопорфирин из тонкого кишеника внутрь клеток
Энтероциты, мозг
HO1 Гемоксигеназа
Деградация гема с образованием биливердина
Печень, костный мозг, селезенка
β2-микроглобин
Взаимодействует с HFE
Все
ZIP14
Транспорт железа, не
связанного с трансферрином, транспорт цинка
Все
HJV Гемоювелин
Взаимодействует с белком морфогенеза костей (BMP) и регулирует экспрессию гепцидина
Печень, кровь
Несмотря на всю сложность системы гомеостаза железа, включающую множество различных белков, во врачебной практике часто ограничиваются измерениями уровней
Скачать 1.02 Mb.