Методичка анемии Громова(1). Клинические и молекулярные аспекты эффективного и безопасного лечения анемии Москва, 2010
 Скачать 1.02 Mb.
|
|
всего лишь нескольких белков: гемоглобина, трансферрина, ферритина и уровня сывороточного железа (таб. ). На практике, даже столь простое исследование вполне оправдано тем, что позволяет оценить уровни динамичного и депонированного железа. Проблемы начинаются тогда, когда этим сравнительно простым тестам начинают даваться удивительно однобокие интерпретации. Так, в последнее время, в медицинской общественности часто связывают избыток железа, особенно у пожилых, с повышенным риском инсульта и другой сосудистой патологии. Ситуция на сегодняшний день такова, что в медицинской прессе можно даже встретить радикальные предложения о необходимости «полного истощения железа для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний» (Sullivan, 2007). Удивительно, насколько часто могут забываться фундаментальные положения кардиологии и неврологии о том, что «ишемия – это недостаток кислорода»… Мисконцепции (т.е. научные заблуждения), стоящие за высказываниями вроде «необходимости полного истощения железа для первичной профилактики сердечно- сосудистых заболеваний» связаны с неправильной интерпретацией повышенных уровней ферритина, обнаруженных у пациентов с тяжелой сосудистой патологией. Например, в исследовании 134 пациентов было найдено, что уровни ферритина >79 нг/мл ассоциированы со значительным повышением риска пост-инсультных осложнений (Millan, 2006). Сразу отметим, что при интерпретации уровней ферритина не следует забывать о множественных причинах, из-за которых уровни этого белка могут изменятся в широких пределах. Так, повышение уровня ферритина может указывать не только на избыток железа при гемохроматозе, но и патологию печени (в т. ч. алкогольный гепатит), острый лимфобластный или миелобластный лейкоз, острые и хронические инфекционно- воспалительные заболевания (остеомиелит, лёгочные инфекции, ожоги, системная красная волчанка, ревматоидный артрит), лимфогранулематоз, рак молочной железы, приём оральных контрацептивов и даже голодание. Однако, авторы исследования (Millan, 2006), как представляется, совершенно забыли о существовании множественных причин повышения ферритина и предоставили весьма однобокую интерпретацию полученных ими данных. Во-первых, не был определен уровень сывороточного железа или гемоглобин крови для подтверждения заключения, представленного авторами. Во-вторых, ферритин – белок острой фазы и его уровни могут повышаться при воспалении, незавивисмо от уровней железа. Воспаление при инсульте – центральный компонент патогенеза. Следовательно, результаты этого и подобных этому исследований не могут быть использованы как аргумент того, что «железо повышает риск инсульта». У пациентов с ишемией мозга сохраняется физиологическая потребность в железе. Более того, потребность конкретного паицента в железе даже может быть повышена вследствие сопутствующей инсульту анемии. Молекулярные механизмы воздействия фолатов Фолиевая кислота получила свое название от латинского слова folium – «лист», поскольку это соединение впервые было выделено из зеленого листа шпината. Основным производным фолиевой кислоты в организме человека является ее восстановленное производное – тетрагидрофолиевая кислота или ее анион, тетрагидрофолат (ТГФ). Рис. Химическая структура фолиевой (птероил-глутаминовой) кислоты Собственно фолиевая кислота (химическое наименование: птероил-глутаминовая кислота) – одно из ряда соединений, совокупно называемых фолатами. Термин «фолаты» используется для обозначения всех членов семейства соединений, в которых птероевая кислота связана с одной или более молекул L-глутамата (Рис. ). Хорошо известно, что на уровне организма фолаты необходимы для роста клеток и для обезвреживания гомоцистеина. На уровне клеток фолаты принципиально важны для синтеза нуклеотидов и метилирования ДНК (то есть, для поддержки структуры генома). Традиционно, фолиевый дефицит ассоциируется с фолиево-дефицитной анемией, признанной ВОЗ специфической нозологией (код диагноза D52 по МКБ-10). В последующем была замечена связь между дефицитом фолатов в питании и возрастанием риска дефектов развития плода, риска онкогенеза, быстрым течением атеросклероза на фоне гомоцистиенемии и т.д. С биохимической точки зрения, фолиевый дефицит сопровождается понижением уровня фолатов в сыворотке и в эритроцитах. Референсные значения совокупности всех форм фолатов в сыворотке крови у лиц старше 18 лет составляют 7,2-15,4 нг/мл (иммуноферментный метод, Табл). Таблица. Диагностические тесты дефицита фолатов (Klee, 2000) Тест Частота применения Диагностическая значимость Оценка результатов Клинический анализ крови с подсчетом формулы Часто Средняя Эритропения Суммарные фолаты Сыворотки (ИФ) Часто Средняя 7,2 - 15,4 нг/мл Суммарные фолаты эритроцитов Редко Средняя Нет данных Гомоцистеин плазмы Иногда Высокая М. 6,26-15 μМ* Ж. 4,6-12.44 μМ Сегментированные макроциты Часто Высокая Появление в мазке *μМ – мкмоль/л Начальная симптоматика фолиевого дефицита достаточно сдержанна, неспецифична, и включает бледность кожных покровов, потерю аппетита, раздражительность. Затем, появляются боль в языке, похудание, слабость, аритмия (Haslam, 1998). К неврологическим признакам относятся головокружение, головные боли, синдром беспокойных ног, снижение порога чувствительности к вибрации, тактильная гипостезия ног, уменьшение интенсивности коленного рефлекса (Botez, 1976; Botez, 1977). Клиническая картина острого гиповитаминоза развивается медленно, т.к. запасы фолиевой кислоты в организме исчерпываются через 3–6 мес. Недостаток фолиевой кислоты тормозит переход мегалобластической фазы кроветворения в нормобластическую и приводит к мегалобластической анемии (увеличение размера эритроцитов), при которой процесс кроветворения затормаживается на фазе гигантских незрелых эритроцитов. Эти эритроциты нестойки, быстро распадаются, следствием чего является повышение в сыворотке крови содержания билирубина. Несколько позже присоединяются лейко- и тромбоцитопения, и еще более повышенная кровоточивость слизистой оболочки пищеварительного тракта, что усугубляет анемию у пожилых пациентов. При остром дефиците (например, после приема антагонистов фолатов) может отмечаться потеря аппетита, боли в брюшной полости, тошнота и диарея, появляться болезненные язвы во рту и глотке, кожные изменения и выпадение волос. Основными причинами фолиевого дефицита являются низкое потребление витамина с пищей, ятрогенные причины, нарушения адсорбции вследствие атрофии ЖКТ, гастро-интестинальных инфекций (Allen, 2008) и алкоголизма. Ятрогенные причины важны при полипрагмазии и при приеме подавляющих обмен фолатов лекарственных препаратов - сульфаниламидов, антибиотиков, ацетилсалициловой кислоты, эстроген- содержащих препаратов для заместительной гормонотерапии, антацидов, антифолиевых препаратов для химиотерапии. В частности, повсеместное «увлечение» эстрогеновыми препаратами совершенно упускает из виду то, что эстрогены являются «антивитаминами» для фолатов, витамина В6 и В12 – факт, который освещается в программе для 3 курса студентов медицинских вузов. Фолаты стимулируют пластические процессы во всех органах, особенно эритро-, лейко- и тромбопоэз. На клиническом уровне физиологические уровни фолатов оказывают антиатеросклеротическое, онкопротекторное и ноотропное действие (Smith, 2008). Фолиевая кислота участвует в метаболизме пуриновых и пиримидиновых оснований (следовательно, ДНК и РНК), белков, аминокислот и холина. Влияя на метилирование ДНК, фолиевая кислота играет важное значение в процессах деления клеток, что особенно важно для тканей, клетки которых активно делятся и дифференцируются (кровь, эпителий). Рис. Цикл трансформаций фолатов, метионина и гомоцистеина Белковое питание метионин S-аденозил метионин S-аденозил гомоцистеин гомоцистеин аденозин цистеин метилирование ДНК (СН3) В6 Цистатионин β синтетаза цистатион реметилирование тетрагидрофолат (ТГФ) метил-ТГФ В12 метионин синтетаза метилен- ТГФ Метилен-ТГФ редуктаза Влияние на метилирование ДНК осуществляется через биотрансформации фолиевой кислоты, сопряженые с трансформациями метионина, поступающего с избытком белковой пищи (мясо, творог, яйца). Цикл трансформаций метионина включает гомоцистеин, метионин, S-аденозилметионин и S-аденозилгомоцистеин (Рис. ). Именно S- аденозилметионин, получающийся как продукт биотрансформации фолатов, влияет на метилирование ДНК, опосредуя, таким образом, большую часть биологических эффектов фолатов. Следует отметить, что собственно фолиевая кислота отличается от эндогенных, характерных для организма человека форм фолатов. В организме большинство эндогенных фолатов встречается в восстановленной форме (тетрагидрофолаты) и включает полиглутаминовые цепочки (Konings, 2001). Фолиевая кислота – лишь одна из разновидностей фолатов, которая является окисленной формой и содержит один конъюгированный остаток глутамата. При поступлении в организм фолиевая кислота преобразуется в два основных этапа. На первом этапе происходит преобразование фолиевой кислоты в дигидрофолиевую через присоединение двух атомов водорода. На втором этапе из дигидрофолата образуется наиболее типичная эндогенная форма фолатов – тетрагидрофолат (Wright, 2007). Дальнейшие преобразования тетрагидрофолата включают синтез метилентетрагидрофолата (Рис.) посредством фермента серин гидроксиметилтрансферазы (ген SHMT1), коферментом которого является пиридоксальфосфат – одна из форм витамина В 6 Рис. Последовательность преобразований фолиевой кислоты в организме “Фолиевая кислота” “дигидрофолат” “тетрагидрофолат” “метилентетрагидрофолат” “метилтетрагидрофолат” Основные формы фолатов крови Рис. Пространственные структуры белков, непосредственно вовлеченных в гомеостаз фолатов. а) Транспортер фолата 1. Молекула ТГФ показана в форме желтой решетчатой модели; б) Тимидилат синтетаза. Показаны молекулы тимидилатмонофосфата (ТМФ, желтые сферы) и дигидрофолата (ДГФ, светло-зеленые сферы): в) Метилентетрагидрофолат редуктаза. Показаны с коферменты ФАД (флавинадениндинуклеотид) и НАД (никотинамидинуклеотид) в активном центре фермента. Рекомендуемая суточная норма потребления фолатов измеряется в микрограммах «пищевого фолатного эквивалента»: 1 мкг потребляемого с пищей натурального фолата равняется примерно 0.6 мкг фолата (в виде полуглутамата), полученноаго в виде пероральных лекарственных препаратов или премиксов к пище. По нормам РФ, беременным и кормящим женщинам рекомендуется употреблять 400-800 мкг/сут, а всем остальным — 400 мкг/сут фолатов, верхний предел физиологической потребности – 1000 мкг. Так как фолиевая кислота не является типичным эндогенным фолатом, это может влиять на метаболизм, транспорт и регуляторные функции природных фолатов вследствие модуляции взаимодействий с определенными белками (Рис.). Как показывает анализ генома человека, в протеоме существует не менее 20 белков, так или иначе взаимодействующих с фолатами. Избыток привнесенной с фармакологическими препаратами или при фортификации фолиевой кислоты в плазме крови будет взаимодействовать с фолат- транспортером и тем самым ингибировать транспорт эндогенных фолатов, более востребованных для нужд организма (Рис.). Помимо блокирования фолат-транспортеров, избыток фолиевой кислоты приводит к ингибированию ферментов метаболизма фолатов. Ингибирование тимидилат синтетазы (производящей тимидилатмонофосфат для использования в синтезе ДНК и РНК) приводит к замедлению синтеза ДНК вследствие недостатка тимидиновых оснований в цитозоле клетки (Komatsu, Tsukamoto, 1998). Ингибирование метилентетрагидрофолат редуктазы (ген MTHFR), опосредующей взаимопревращение двух основных эндогенных фолатов: метил-ТГФ и метилен-ТГФ, ведет к ослаблению интенсивности биотрансформаций в цикле фолатов (Matthews, Baugh, 1980). В результате,на фоне избыточного приема синтетической фолиевой кислоты возникает функциональный недостаток эндогенных фолатов, которые не могут реализовать свои эффекты, так как метаболические маршруты оккупированы избытком введенной в составе препаратов фолиевой кислоты (Nijhout, 2004). Все вышесказанное указывает на опасность опасность приема высоких доз синтетической фолиевой кислоты (более 1000 мкг/сут) и на необходимость использования в ВМК других форм фолатов, которые более близки к эндогенным (Громова, Торшин, 2009). В пожилом возрасте, коменсация потребности в фолатах требует особого подхода. Наряду с коррекцией диеты в сторону увеличения потребления зеленолистных растений, содержащих активные витамеры фолатов, пожилым следует назначать препараты с активной формой фолатов: например, Ферлатум Фол (Приложение 2), содержащий 5- формил производное тетрагидрофолата (Рис.). Рис. Химическая структура 5-формил производного тетрагидрофолата, основной активной формы эндогенных фолатов. Эта соединение (полное название N-(4-(((2-амино- 5-формил-1,4,5,6,7,8-гексагидро-4-оксо-6-птеридинил)метил)амино)бензоил)-глутамовая кислота) известно также как фолиновая кислота, 5-формил-тетерагидрофолат или просто «формилтетрагидрофолат». Правильное изменение диеты с включением в нее зеленолистных растений, важно для профилактики анемии в любом возрасте. В настоящее время, фармакологических препаратов, содержащих активные формы фолатов, мало. Подавляющее большинство препаратов и ВМК содержат синтетическую фолиевую кислоту, иногда в гипердозах. В то же время, существуют категории пациентов, особо нуждающихся именно в активных формах вследствие абнормального метаболизма фолатов: прежде всего, пациенты с гипергомоцистеинемией. Поэтому, фармакологическое назначение активных форм фолатов важно не только для антианемической терапии, но и для профилактики нейродегенеративных, нейропсихиатрических заболеваний и сосудистой деменции у пожилых. Даже в относительно обеспеченных европейских странах, многие пожилые не получают рекомендованную суточную дозу фолатов и испытывают хронический дефицит фолатов и витамина В12. Как следствие, повышающиеся уровни гомоцистеина и метилмалоната вносят свой вклад в развитие нейропсихиатрических заболеваний, прежде всего – деменции (Stanger, 2009; Kronenberg, 2009). Гипергомоцистеинемия: бесплодие, невынашивание, осложненная беременность… анемия пожилых Гипергомоцистеинемия является широко распространенным биохимическим маркером дефицита фолатов (Табл.). После исследования (McCully, 1975) была предложена гомоцистеиновая теория атеросклероза и избыток гомоцистеина ассоциировался исключительно с кардиоваскулярными заболеваниями. Хотя атеросклероз скорее связан с нарушениями метилирования ДНК вследствие дефицита фолатов, чем собственно с повышенным уровнем гомоцистеина (Turunen, 2009), гипергомоцистеинемия все же является хорошим маркером повышенного риска атеросклероза. Позднее, высокие уровни гомоцистеина были выявлены у пациентов с цереброваскулярной патологией (Terwecoren, 2009). После проведения сотен эпидемиологических исследований во всем мире, было показано, что гипергомоцистеинемия соответствует повышенному риску тромбофилии (Favaloro, 2009), болезни периферических артерий (Khandanpour, 2009) и многочисленным проблемам беременности (Pabinger, 2009). Начиная с 2002, ВОЗ позиционирует гипергомоцистеинемию как дополнительный фактор риска васкулярной патологии, особенно до 40 лет. Учитывая, что репродуктивный период совпадает с этим возрастом, женщины с гипергомоцистеинемией должны находится на учете терапевта, и, в случае беременности, акушер-гинеколога. На фоне гипергомоцистеинемии значительно чаще возникает невынашивание, осложнения беременности, нарушения развития плода (пороки сердца, дефекты нервной трубки, замедленное развитие ЦНС). Большой заслугой акушерства в России является введение повсеместного тестирования уровня гомоцистеина у беременных, у пациенток с бесплодием и с варикозами вен разных бассейнов. Существуют пациенты с хронической гипергомоцистеинемией, которая может быть обусловлена как диетой (избыток метиона в пище – творог; растворимый кофе, нарушающий обмен фолатов и т.д.), так и рядом известных генетических факторов (полиморфизмы генов метилентетрагидрофолат редуктазы и метионин синтетазы- редуктазы). Часто, гипергомоцистеинемия впервые обнаруживается в достаточно молодом возрасте (до 35 лет) именно в связи с беременностью или акушерско-гинекологическими проблемами. Установленная в этот период гипергомоцистеинемия компенсируется коррекцией диеты и фармакотерапией (фолаты, витамины группы В, низкомолекулярные гепарины для профилактики тромбозов). После рождения ребенка, женщина выходит из поля зрения акушера-гинеколога и тот факт, что у пациентки имеются отклонения обмена гомоцистеина, забывается. У таких пациенток, гипергомоцистеинемия часто заявляет о себе через много лет. В тяжелых случаях, у такой пациентки может развится инсульт уже в 40-45 лет. Такие пациентки могут оказатся на приеме у терапевта с жалобами на артериальную гипертонию, коронарную недостаточность, у хирурга с жалобами на венозные тромбозы, а у невролога – с ранней цереброваскулярной патологией. К сожалению, часто забываются слова проф. С.П. Боткина о том, что анамнез – основа тактики врача и что врач должен собирать анамнез с рождения, уделяя особое внимание т.н. «острым периодам жизни» (беременность, роды, лактация, оперативные вмешательства, тяжелые заболевания и.тд.). Также часто, к сожалению, забывается и о том, что проблема гипергомоцистеинемии уже возникала в жизни конкретной пациентки, заявляя о себе бесплодием, невынашиванием, осложнением в родах, тромбозами синусов, тромбозами глубоких вен и др. Пациентке можно простить понимание гипергомоцистеинемии как, скажем, «некоторой особенности беременности». Профессиональный врач, однако, должен, образно говоря, |