Заболевания крови. Книга содержит подробную информацию о причинах, механизмах развития заболеваний системы крови. Большое внимание уделено органам кроветворения, строению и функциям клеток крови, а также приведены показатели форменных элементов крови в норме и при патологии
 Скачать 0.68 Mb.
|
|
Предлейкоз Начальные проявления лейкоза иногда пытаются представить в виде самостоятельной патологии, так называемого предлейкоза. Наблюдения многих ученых за составом крови облученных людей показывают, что при развивающемся у них остром лейкозе в отдельных, крайне редких случаях могут обнаруживаться гематологические предвестники, заключающиеся в развитии цитопенического синдрома, иногда в проявлении признаков нерезко выраженного иммунного гемолиза. Точный диагноз на данном этапе выставить крайне трудно, однако если при хромосомном анализе обнаруживается клон анеуплоидных клеток, то диагноз острого лейкоза становится несомненным. Наиболее часты такие якобы «предлейкемические» стадии при остром эритромиелозе; нередко в данном случае выявляют клон клеток со структурно измененными хромосомами. Во всех описываемых ситуациях, по существу, речь идет о самых ранних признаках лейкоза, но не об особом состоянии, которое еще не является лейкозом и может им не стать в результате каких-то терапевтических мероприятий. Иммунологические тесты, направленные на выявление антител на поверхности клеток, особенно агрегатгемагглютинационная проба (Идельсон Л. И.), показали, что среди аутоиммунных гемолитических анемий около 5% составляют случаи начала острого лейкоза, который появляется у больных иногда спустя несколько лет после развития иммунного гемолиза. Сидероахрестическая анемия, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) нередко предшествует развитию лейкоза - предлейкемическое состояние. Вероятно, их взаимоотношение с лейкозом неоднозначно. С одной стороны, процессы, сопровождающиеся усиленной пролиферацией клеток-предшественниц красного ростка, могут способствовать появлению нестабильности хромосомного набора этих клеток и лейкозогенезу. Одним из наиболее ярких объектов изучения лейкозогенеза являются случаи острого лейкоза, индуцированного цитостатическим воздействием. Острый лейкоз в описываемых случаях часто начинается с длительной глубокой цитопении, причем появление аномального клона с дефектом в хромосомном наборе на месяцы предшествует развитию бластоза, который может служить доказательным признаком острого лейкоза. И здесь, как и во всех других случаях, обнаружение клона с аномальным хромосомным набором есть признак лейкоза, уже имеющегося, но еще не давшего высокого бластоза ни в крови, ни в костном мозге. Возникает вопрос о формальном диагнозе описываемых состояний, так как это имеет значение для выбора терапии. Если обнаруживается аномальный клеточный клон у больного с цитопенией, то врач ставит диагноз острого лейкоза. При нормальном хромосомном наборе диагноз «острый лейкоз» невозможен, и ставится синдромологический диагноз: апластический синдром (апластическая анемия с очаговой гиперплазией недифференцированных элементов в костном мозге), тромбоцитопенический синдром, гранулоцитопения неясного генеза. Предлагаемый по FAB классификации термин «миелопоэтическая дисплазия» не способствует диагностической ясности, так как под этим названием объединены не только обсуждаемые начальные проявления острых лейкозов до развития бластоза, но и хорошо диагностируемый малопроцентный лейкоз, и хронический миеломоноцитарный лейкоз, и ряд неясных гематологических синдромов, и нелейкозные длительные зрелоклеточные моноцитозы. Следует отметить, что лечение всех лейкозов, как и большинства других заболеваний, требует непосредственного участия врача-специалиста, далее отмечена лишь примерная схема лечения лейкоза, при нарастании бластоза целесообразно использовать цитозар с тиогуанином; другая программа лечения - цитозар по 10-20 мг подкожно 1 раз в день в течение 2 недель. Ответ на лечение цитостатическими препаратами острых лейкозов, начинавшихся с длительной фазы «предлейкоза», в целом существенно хуже, чем обычных острых лейкозов. Первым признаком будущего острого лейкоза зачастую служит немотивированный моноцитоз, который в отличие от хронического моноцитарного лейкоза не сопровождается структурными изменениями клеток костного мозга. В связи с тем что после затяжного моноцитоза развивается миелобластный или миеломонобластный острый лейкоз, или острый эритромиелоз на фоне предшествующей нейтропении, следует предполагать, что сами по себе моноциты в такой ситуации не лейкемические по природе, а их уровень повышается в результате лейкемического подавления нейтрофилопоэза. Схожим образом реактивный моноцитоз развивается при наследственной нейтропении, однако данные сведения все еще нуждаются в доказательствах. В заключение следует выделить следующее: во всех современных классификациях лейкозов до сих пор имеется группа неклассифицируемых опухолей, зачастую это относится к ситуации «предлейкоза». Внекостномозговые поражения Внекостномозговые поражения при острых лейкозах в большинстве случаев связаны с формой опухолевого процесса: поражение лимфатических узлов с их значительным увеличением обычно имеется при остром лимфобластном лейкозе детей, реже встречается при той же форме лейкоза у взрослых, почти не встречается при других формах острых лейкозов. Однако вышеописанные особенности специфичны для первой атаки, а именно острого лейкоза. Гистологическая картина таких поражений показывает либо диффузное разрастание бластных клеток, либо присутствие крупных очагов, внешне и гистологически вполне соответствующих метастазам саркомы (Н. А. Краевский). Достаточно часто первым симптомом острого лейкоза оказывается внекостномозговой очаговый саркомный рост. Исследование удаленной опухоли позволяет диагностировать саркому. Наиболее характерными внекостномозговыми очагами лейкемической инфильтрации являются лимфатические узлы, печень, мозговые оболочки, кожа, селезенка, яички, легкие, почки. Наиболее трудными для диагностики и лечения являются поражения желудочно-кишечного тракта. Поражение нервной системы Метастаз в мозговые оболочки, вещество мозга и нервные стволы может осложнить течение любого гемобластоза, однако чаще он встречается при детском варианте острого лимфобластного лейкоза. Пока не отмечено принципиальных отличий в течении нейролейкемии при разных лейкозах и в ее ответе на лечение. За последние годы, по патологоанатомическим данным, частота нейролейкемии при остром лимфобластном лейкозе детей существенно возросла, составляет приблизительно 75%. По клиническим данным (Курмашов В. И., Кошель И. В.), в группах детей, не получавших специфической профилактики, частота нейролейкемии составляет около 65%. Наиболее часто нейролейкемия встречается у детей младшего возраста, до 15 лет. Метастатическая природа нейролейкемии была доказана прямыми методами хромосомного анализа Mastrangelo и соавторами еще в 1970 г., выявившими в клетках спинномозговой жидкости те же изменения хромосомного набора, что и в клетках костного мозга. Занос и фиксация клеток в мозговых оболочках происходят на самых ранних этапах болезни. Об этом свидетельствует то, что достижение улучшения в течение первых 3-4 недель после обнаружения у ребенка острого лимфобластного лейкоза не препятствует развитию нейролейкемии. А попытка отсрочить радикальную профилактику нейролейкемии на фоне достигнутого улучшения приведет к ее вспышке, при этом профилактическое введение метотрексата в спинномозговой канал на фоне индукции ремиссии и после нее позволит отсрочить появление нейролейкемии. Клиника Нейролейкемия обычно характеризуется менингеальным синдромом; при этом первоначально появляется головная боль, и лишь затем тошнота и рвота. Вышеописанные симптомы зачастую нарастают медленно, обычно принимаются за случайные, связанные с погрешностями в режиме, в диете. В других случаях без всяких признаков менингеального синдрома изменяется поведение ребенка: он становится капризным, раздражительным, вялым, необщительным. При исследовании нередко обнаруживается застой глазного дна, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, нарушение функций черепных нервов. Следует отметить, что в данных случаях при спинномозговой пункции уже находят высокий бластный цитоз (повышенное содержание клеточных элементов) в жидкости. Вышеописанная картина относится к наиболее частой форме нейролейкемии - поражению оболочек, гораздо реже отмечаются внутримозговые опухоли. Больной при этом становится вялым, жалуется на головную боль. Очаговая неврологическая симптоматика связана с локализацией опухоли. При внутримозговой опухоли отмечаются застой глазного дна, повышение белка в спинномозговой жидкости при нормальном содержании клеточных элементов - белково-клеточный распад. Патологический очаг на ЭЭГ и смещение М-эхо в сторону, противоположную расположению опухоли. Довольно редким дебютом нейролейкемии служит изолированное поражение черепных нервов, в частности глазодвигательных, слухового и зрительного. Неврологические симптомы характеризуются двоением в глазах, нарушением движения глазных яблок, снижением зрения на стороне поражения, зачастую до полной слепоты. А также развивающейся атрофией диска зрительного нерва, отмечаемой при исследовании глазного дна. Возможно и поражение лицевого нерва с вялым парезом мимической мускулатуры на стороне поражения. При этом состав спинномозговой жидкости может оставаться нормальным, либо в ней находят бластный цитоз, свидетельствующий о вовлечении в процесс оболочек мозга. Довольно часто терминальная стадия острых лейкозов осложняется корешковым синдромом, обусловленным инфильтрацией соответствующих корешков лейкозными клетками, или компрессией позвонков в результате патологического перелома. Возможна и инфильтрация вещества спинного мозга, дающая, подобно типичной спинальной опухоли, парез ног с проводниковыми расстройствами чувствительности и тазовыми нарушениями. В спинномозговой жидкости при этом наряду с повышением белка нередок бластный цитоз. Патологическая анатомия поражения оболочек. Клинически такой метастаз, как нейролейкемия, проявляется лишь тогда, когда клетки значительно инфильтрируют нервную ткань, что впервые было выявлено Pierce и Johnson в 1973 г. Данные авторы изучали гистологию нервной ткани в 126 случаях нейро лейкемии при остром лимфобластном лейкозе у детей, лишь у 70 больных она представлена клинически. В результате своих наблюдений они пришли к выводу, что нейролейкемия - это патология прежде всего паутинной оболочки и пространства ткани между мягкой мозговой оболочкой и поверхностным мезотелием паутинной оболочки. Там, где лейкемическая инфильтрация поражала поверхностные отделы паутинной оболочки, к которым относятся соединительная ткань, сосуды и выстланные мезотелием каналы спинномозговой жидкости, образующие внутриарахноидальное пространство, в 90% случаев не было клинических признаков нейролейкемии. Кроме того, согласно наблюдениям Pierce и Johnson, если целостность трабекул не нарушена лейкемическим процессом, то лейкемические клетки не попадают в спинномозговой канал, и его пункция не позволяет диагностировать поражения. Также ими выявлено, что «лейкемические инфильтраты достигали вещества мозга лишь при вовлечении в процесс глубоких отделов паутинной оболочки, глубоких сосудистых структур полушарий» (цитата по Pierce, Johnson). Поражение нейролейкемией вещества мозга связано с разрушением мягкой мозговой оболочки, или так называемой пиаглиальной мембраны, непосредственно покрывающей мозг. Pierce и Johnson показали, что при инфильтрации глубоких отделов паутинной оболочки и при поражении вещества мозга нейролейкемия всегда проявлялась клинически. Таким образом, во многих случаях нейро лейкемия диагностируется только спинномозговой пункцией, ивто же время даже такой диагностический метод не абсолютно надежен. Все-таки основным критерием диагноза нейролейкемии остается спинномозговая пункция, ее необходимо производить в более ранние сроки от начала острого лейкоза. Диагноз нейролейкемии устанавливают на основании исследования спинномозговой жидкости: по обнаружению в ней цитоза выше 10 в 1 мкл и обязательно бластных клеток; отсутствие неврологической симптоматики не противоречит диагнозу нейролейкемии. Лечение Через день после первой же диагностической пункции, выявляющей нейролейкемию, производят повторную пункцию с эндолюмбальным введением метотрексата. С каждой последующей пункцией доза цитозара повышается при хорошей переносимости. Интервал между пункциями - 2-3 дня. И метотрексат, и цитозин-арабинозид при введении в спинномозговой канал разводят изотоническим раствором натрия хлорида. Желательно выпускать из спинномозгового канала количество жидкости, приблизительно равное количеству вводимого раствора цитостатического препарата. Введение препаратов в спинномозговой канал прекращают: при нормальном составе спинномозговой жидкости при 3 последовательно проведенных пункциях; при отчетливом нарастании признаков раздражения мозговых оболочек на фоне введения препаратов. В отдельных случаях при неэффективном лечении нейролейкемии метотрексатом и цитозаром можно использовать лучевую терапию. При сочетании нейролейкемии с развернутой картиной лейкоза (отсутствие костномозгового улучшения) лечение нейролейкемии проводится вместе с общим цитостатическим лечением без внутривенного введения метотрексата, без назначения его внутрь, контроль за состоянием крови производится при этом не реже 2-3 раз в неделю. Для лечения внутримозговых опухолей начали использовать внутривенное введение больших доз метотрексата. Препарат вводят в течение 24 ч (первая треть дозы - в течение 2 ч). Поскольку до настоящего времени неизвестны надежные методы лечения внутримозговых лейкемических опухолей, в отдельных случаях может потребоваться внутривенное введение больших доз метотрексата. После лучевой профилактики нейролейкемии, облучения головного мозга с лечебной целью введение больших доз метотрексата требует особой осторожности, так как проявление его токсического эффекта в подобных случаях более вероятно. В случае лейкемической инфильтрации спинного мозга эффективными оказываются и локальная лучевая терапия, и эндолюмбальное введение метотрексата и цитозара в дозах, применяемых при поражении оболочек головного мозга. Инфильтрация печени бластами отмечается при любой форме острого лейкоза. Печень при этом увеличивается, край становится плотным; обычно печень безболезненна. Поскольку изменение размеров печени, как и селезенки, является важным и ничем не дублируемым показателем, свидетельствующим об эффективности проводимого цитостатического лечения, в связи с этим врач определяет размеры этих органов. В пункционном исследовании печени необходимость возникает редко, так как изолированное поражение ее паренхимы маловероятно, и клеточный контроль за полным улучшением осуществляют с помощью исследования костного мозга. Гистологическая картина специфического поражения печени по материалам вскрытия характеризуется диффузной инфильтрацией ткани печени, но инфильтраты могут быть более или менее четко отграничены и находиться только в области портальных трактов или и внутри долек и в портальной зоне. При остром лимфобластном лейкозе, например, инфильтрация бывает четко отграниченной, располагающейся вокруг долек, в области портальных трактов и соединительнотканных перегородок. При остром миелобластном лейкозе инфильтраты из бластных клеток линейного типа находят и внутри долек, и в портальной зоне. Вместе с тем нарушения функции печени при острых лейкозах часто связаны с токсическим действием цитостатических препаратов. Реже имеется механическая желтуха, вызванная сдавлением внутрипеченочных желчных ходов разрастаниями лейкозных клеток. Однако дифференцировать эти состояния бывает иногда трудно. На помощь приходит весь комплекс биохимических исследований, установление последовательности и связанности поражения печени либо с применением цитостатических препаратов, либо с обострением лейкоза. Лейкемиды кожи при острых лейкозах, особенно при миелобластном, нередко встречаются на поздних этапах болезни; как правило, они множественные. Плотные или мягкие, они часто приподнимаются над поверхностью. Цвет их или розовый, или светлокоричневый, хотя бывают плотные лейкемиды кожи без изменения ее окраски. При пункционном исследовании лейкемида обнаруживаются бластные клетки. При гистологическом исследовании отмечается инфильтрация дермы молодыми клетками. Лейкозная инфильтрация может захватывать и подкожную клетчатку, образуя плотные, спаянные с кожей узлы. Поражение яичек встречается при всех острых лейкозах, но преимущественно при лимфобластных. У больного внезапно, нередко на фоне улучшения, становится плотным и увеличивается одно яичко. Плотность яичка и односторонность поражения наводят на мысль об опухоли половых желез. Диагностика лейкозного поражения яичка с помощью пункционного исследования проста. Появление плотной опухоли яичка, его быстрое увеличение у больного с острым лейкозом - достаточно надежный признак метастаза лейкозных клеток в яичко. Если специфическое лечение при инфильтрации одного яичка не будет проведено, то почти неизбежно метастазом поражается и другое. Такая закономерность метастазирования довольно обычна для всех парных органов и предопределена появлением специфического клона, способного имплантироваться в ткань данного органа. Лейкемическая инфильтрация десен чаще всего наблюдается при остром монобластном лейкозе. Десны при этом гиперемированы, имеют красные участки, напоминающие кровоизлияния, и нависают над зубами; нередко отмечается распад в области лейкемических инфильтратов. В почках могут быть как отдельные очаги опухолевого роста, так и диффузная инфильтрация, иногда приводящая к почечной недостаточности вплоть до отсутствия мочи. Процесс обычно бывает двусторонним, увеличенные почки удается ощупывать. Поскольку локальное облучение почек устраняет лейкозную инфильтрацию, его в сомнительных случаях используют и с диагностической целью. Макроскопически очаги лейкозной инфильтрации выглядят как бугорки разного размера под капсулой почки либо на ее разрезе. О развитии лейкемической инфильтрации миокарда свидетельствует появление у больных сердечной недостаточности, причем ей предшествуют глухость сердечных тонов, снижение вольтажа ЭКГ и отрицательные зубцы Т. При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются неравномерность окраски сердечной мышцы в очаге инфильтрации, белесоватые участки, которые при микроскопии оказываются скоплениями бластных кроветворных клеток. Лейкозный пневмонит характеризуется появлением сухого кашля; часто повышением температуры, одышкой; при физикальном исследовании над очагами поражения определяются усиленный выдох, реже - бронхиальное дыхание, скудные локализованные сухие хрипы, влажные хрипы выслушиваются редко. На рентгенограмме, как правило, выявляются: локальное усиление легочного рисунка, иногда мелко- или крупноочаговые тени. Реже встречается специфическая инфильтрация плевры с выпотом в плевральную полость. Гистологически картина легочного поражения характеризуется инфильтрацией бластными клетками межальвеолярных перегородок или образованием перибронхиолярных муфт; в случаях высокого лейкоцитоза есть явления лейкостаза. Диагностика лейкозного пневмонита осложняется еще и тем, что в терминальной стадии зачастую отмечается глубокая гранулоцитопения, на фоне которой обычная пневмония протекает атипично из-за отсутствия клеточной инфильтрации в очаге воспаления; скудны физикальные и рентгенологические данные. При появлении одышки, цианоза, сухого кашля, интоксикации, даже если надежно локализовать пневмонический очаг не удается, назначают антибиотики широкого спектра действия. В связи с тем что лейкозный пневмонит, как правило, развивается на фоне обострения опухоли, неэффективность антибиотического лечения доказывает бластную инфильтрацию легочной ткани и необходимость смены цитостатического препарата. Нередко лейкозный пневмонит наблюдается в комбинации с бактериальной пневмонией. В последние годы активное цитостатическое лечение, у-облучение локальных лейкозных опухолей, применение антибиотиков широкого спектра действия, использование для лечения и профилактики кровоизлияний тромбоцитной массы, свежезамороженной плазмы, включение гепарина в лечение тромботических осложнений существенно изменили клиническую картину лейкоза. Практически исчезли обширные некрозы в полости рта, носа, развивавшиеся на почве распада лейкемических пролифератов, стали заметно менее выраженными кровоизлияниями. Классификация стадий острого лейкоза преследует сугубо практические цели: выбор метода лечения и прогноз. В настоящее время в связи с успехами лечения цитостатическими препаратами лейкозов четкие границы стадий процесса определяют все лечебные мероприятия. В одних случаях необходимо применение мощных комплексов цитостатических средств, направленных на искоренение (эрадикацию) лейкоза, в других - профилактика обострений с помощью длительного, но слабого цитостатического воздействия, в третьих - ликвидация местного обострения. Но очень часто борьба за искоренение опухолевого роста становится невозможной, и врач вынужден ограничиваться удерживанием достигнутого частичного эффекта. Эти различия методов лечения легли в основу классификации стадий, которая выглядит следующим образом: первый острый период (развернутая стадия болезни), полное улучшение, выздоровление, неполное улучшение, обострение с указанием, первое оно или повторное, его локализация, терминальная стадия. Развернутый период болезни характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, высоким бластозом костного мозга, за исключением малопроцентного лейкоза. К полному улучшению относят состояния, при которых в пунктате костного мозга обнаруживается не более 5% бластных клеток или общее количество лимфоидных клеток менее 10%, из них бластных клеток менее 5%. Выздоровлением от острого лейкоза считается полная ремиссия на протяжении 5 лет и более. Неполная ремиссия представляет собой довольно разнородную группу состояний, которую характеризует или отчетливое гематологическое улучшение (существенное уменьшение процента бластных клеток в костном мозге при увеличении процента нормальных клеток, сочетающееся с улучшением состава крови). Также под неполным улучшением понимают исчезновение бластных клеток из крови при сохранении бластоза костного мозга, или уменьшение количества бластных клеток в спинномозговой жидкости при ликвидации клинических симптомов нейролейкемии, или некоторое подавление других очагов лейкемической пролиферации вне костного мозга. Обострение острого лейкоза может быть костномозговым (появление более 5% бластных клеток в пунктате) или местным - внекостномозговым с любой локализацией лейкемической инфильтрации. Независимо от причины, вызвавшей улучшение, гематологическая и клиническая картина болезни имеет закономерную динамику. Если у больного была лейкемическая фаза болезни, то при эффективном лечении опухолевые клетки в крови часто теряют характерную структурность ядерного хроматина и превращаются в лимфоцитоподобные клетки, так называемые «леченые» клетки. Употребляется понятие «клиническое улучшение». Под ним понимают улучшение общего состояния больного, исчезновение септических осложнений, кровоизлияний. Однако гематологическая картина болезни меняется мало. Терминальному обострению лейкоза нередко предшествует частичное улучшение. Терминальная стадия острого лейкоза на первый взгляд не имеет определенных черт, однако в развитии лейкоза наступает момент, когда все цитостатические средства не только оказываются неэффективными, но процесс прогрессирует и на их фоне: нарастает гранулоцитопения, тромбоцитопения, появляются некрозы на слизистых оболочках и спонтанные кровоизлияния. Также к проявлениям терминальной стадии относится и возникновение очагов саркомного роста в коже, в миокарде, почках. Однако решающая роль в развитии терминальной стадии принадлежит полному угнетению нормальных ростков кроветворения, а не органным поражениям. |