Заболевания крови. Книга содержит подробную информацию о причинах, механизмах развития заболеваний системы крови. Большое внимание уделено органам кроветворения, строению и функциям клеток крови, а также приведены показатели форменных элементов крови в норме и при патологии
 Скачать 0.68 Mb.
|
|
Глава 2. Гемобластозы Гемобластозы, вследствие которых костный мозг повсеместно заселен опухолевыми клетками, называют лейкозами. В совсем недалеком прошлом лейкоз называли лейкемией (белокровие) по одному важному, но не обязательному признаку - появлению в крови опухолевых лейкоцитов. Однако употребление термина «лейкемия» вряд ли целесообразно, так как, во-первых, к лейкозам относятся опухоли, состоящие не только из лейкоцитов, но и из эритрокариоцитов и мегакариоцитов; во-вторых, само по себе появление в крови избытка лейкоцитов при лейкозе необязательно. Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят гематосаркомы, возникшие из кроветворных клеток, а также представляющие собой внекостномозговые разрастания бластных клеток. Значительно реже других гемобластозов встречаются лимфоцитомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованные разрастаниями, идентичными лимфатическому узлу, однако мало поражающие либо практически совсем не поражающие костный мозг. При гематосаркомах и лимфоцитомах опухолевые клетки могут со временем распространяться по системе кроветворения и поражать костный мозг. На этом этапе часто уже невозможно отличить гематосаркому от острого лейкоза, лимфоцитому - от хронического лимфолейкоза. Механизмразвития Гемобластозы объединяет ряд общих черт, относящихся к категории первичных признаков. В первую очередь это свойственная «системность» поражения, характеризующаяся ранним метастазированием опухолевых клеток в органы кроветворения. Данное правило является закономерностью: для того чтобы возникла опухоль, составляющие ее клетки должны получить некоторые преимущества роста по сравнению со своими нормальными гомологами. Для примера: при хроническом миелолейкозе место нормальных клеток костного мозга занимают лишь внешне нормальные, но с измененной хромосомой и потенциально злокачественные клетки, хотя они и сохраняют способность к дифференцировке, создавая иллюзию благополучия в кроветворении. Распространение лейкозных клеток относится к первичным механизмам развития гемобластозов. Если раковые опухоли и саркомы из некроветворных клеток дают метастазы обычно не на ранних этапах развития опухоли, то при гемобластозах способность к метастазированию по системе кроветворения проявляется с самого начала, так как источником опухолевого роста служат ближайшие потомки стволовой клетки, в норме способные выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в кроветворной ткани. Даже на самых ранних этапах болезни, когда при случайном исследовании крови обнаруживаются единичные бластные клетки, в любом участке костного мозга они уже обычно составляют десятки процентов. Клоповое происхождение гемобластозов. Лейкозные клетки представляют собой клон, т. е. потомство одной мутировавшей клетки, и несут в себе признаки первоначально мутировавшей клетки. Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у больных эритремией, леченных радиоактивным фосфором, показал в некоторых случаях однозначные специфические хромосомные изменения в опухолевых клетках. Это является прямым результатом радиационного воздействия и доказательством мутационной природы этих форм острых лейкозов, их происхождения из одной клетки. При секретирующих лимфоцитомах, лимфосаркомах, миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема - гемобластозах, возникших в системе лимфатических и плазматических клеток, выявляется резкое увеличение какого-либо одного иммуноглобулина. Данный факт свидетельствует об однородности опухолевых клеток в каждом таком случае по белковому синтезу и об их происхождении из одной клетки. При хроническом лимфолейкозе также выявляется однотипность лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическому и поверхностному иммуноглобулинам. Закономерности опухолевой прогрессии Гемобластозы имеют две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую - возникновение субклонов (злокачественную). Однако смена стадий осуществляется с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым промежутком. Главной особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в частности нормального гомолога опухолевых клеток. Наблюдается закономерность в смене дифференцированных клеток, которые образуют опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, характеризующая развитие или бластного лейкоза, или гематосаркомы. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией. Опухолевые клетки, особенно бласты, могут утратить ферментную специфичность цитоплазматических включений и стать морфологически и цитохимически неидентифицируемыми. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток может претерпевать скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной по площади. Все внекостномозговые гемобластозы обладают способностью лейкемизироваться и метастазировать в костный мозг. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают возникновение нового, приспособленного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, часто они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям. Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но в определенных случаях заболевание начинается с признаков, которые присущи конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения, появления опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных органах или с устойчивостью к обычным цитостатическим препаратам. Каждый последующий этап прогрессии представляет собой качественное изменение клеток, причем нередко лишь некоторой их части. В среде опухолевых клеток существует группа элементов, наиболее способных к прогрессии и разрастанию, наряду с другими клетками, способными к разрастанию, метастазированию в определенные ткани, но не обладающими способностью к прогрессии. Опухолевая прогрессия представляет собой качественные изменения в поведении и морфологии опухолевых клеток, появляющиеся в результате повышенной изменчивости их генетического аппарата, приводящей к развитию поликлоновости и отбору наиболее автономных субклонов. Принципы разделения злокачественных и доброкачественных опухолей системы крови Для дифференциации злокачественных и доброкачественных опухолей системы крови зачастую принимается в качестве критерия наличие либо отсутствие у гемобластозов свойств опухолевой прогрессии. Их отсутствие в течение продолжительного периода опухолевого роста позволяет относить такой лейкоз или внекостномозговую опухоль из кроветворных клеток к категории доброкачественных, тогда как злокачественные опухоли кроветворной системы обнаруживают закономерности опухолевой прогрессии. Очень важным признаком является подвижность злокачественных опухолей, с одной стороны, и монотонное течение без проявления качественных сдвигов при доброкачественных опухолях - с другой. Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобластозах. Само по себе угнетение нормального кроветворения при опухолях из кроветворных клеток является главным звеном их механизма развития. Нет какого-то одного механизма угнетения нормального кроветворения. Таких механизмов может быть несколько. Например, угнетение эритроцитопоэза и гранулоцитопоэза при сублейкемическом миелозе может находиться в связи с постепенным вытеснением нормального микроокружения кроветворной ткани за счет фиброза костного мозга, индуцируемого лейкозными клетками. Этот частный механизм редко свойствен другим лейкозам. Определенной форме гемобластоза свойствен определенный довольно специфический эффект, которым может быть либо стимуляция, либо подавление, что далеко не всегда зависит от стадии и особенностей процесса. Специфичным является феномен, при котором между распространенностью опухолевых клеток в костном мозге и угнетением нормальных ростков нет отчетливой связи. Особенно ярка картина угнетения нормальных ростков на фоне малого распространения лейкозных клеток при так называемых предстадиях острого лейкоза, когда появление отдельных небольших групп бластных клеток в костном мозге сопровождается глубокой панцитопенией (чаще всего это предстадии острого эритромиелоза, миелобластного или миеломонобластного лейкоза). Причины гемобластозов В группе лейкозов встречаются опухоли, закономерно возникающие под влиянием очевидных мутагенов (некоторые острые лейкозы, хронический миелоз), и опухоли, не индуцируемые ими (хронические лимфопролиферативные процессы), но зачастую наследуемые. Роль ионизирующейрадиации Роль химических мутагенов. Возможность увеличения частоты лейкозов среди лиц, которые подверглись воздействию бензола, известна давно. Вполне логичным было допущение, что и другие химические факторы являются мутагенами и индуцируют развитие лейкозов. Химическими мутагенами, индуцирующими острый миелобластный лейкоз и эритромиелоз, оказались мелфалан, азатиоприн, лейкеран (хлорбутин), метотрексат, циклофосфан. Наряду с этими препаратами цитостатического направления, часто используемыми в качестве иммунодепрессантов, препаратом, индуцирующим развитие острого миелобластного лейкоза, оказался и левомицетин. Существуют отдельные описания острых лейкозов у лиц, длительно применяющих бутадион, который обладает некоторым миелотоксическим действием. Большое число наблюдений острого миелобластного лейкоза в качестве второй болезни касается ревматоидного артрита, болезни Вегенера и других заболеваний, когда с иммунодепрессивной целью применялись цитостатические препараты. Роль вирусов. Существуют особые вирусные онкогены - гены, способные принуждать клетку непрерывно расти после встраивания в ее геном. Идентичность вирусных онкогенов клеточным онкогенам, найденным в опухолевых клетках, говорит о связи онкогенов с опухолевым ростом, а также о связи некоторых вирусов с лейкозогенезом. При такой опухоли, как лимфома Беркитта, в онкогенезе в качестве фактора, оказывающегося провокатором повышенной пролиферации лимфатических клеток, служит вирус Эпштейна - Барр. Измененные хромосомы исходно имеют прямое отношение к лимфатической ткани, в которой развивается опухоль, что доказывает именно мутационную, а не инфекционную природу лимфомы Беркитта, в которой четко прослеживается зависимость ее развития от повреждения определенных хромосом, а также от активации конкретных генов в них. В пользу преимущественно вирусной природы лейкозов человека говорят случаи так называемого горизонтального распространения лейкозов в отдельных семьях, когда заболевают некровные родственники или соседи. Наследственный фактор. Лейкоз зачастую возникает в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегистрированы генетические дефекты с изменениями или без изменений хромосом. В литературе имеются данные о семьях, где острые и хронические лейкозы миелоидной природы встречаются у нескольких членов. Невысокая спонтанная частота лейкозов исключает случайность таких совпадений. Особый интерес представляют наследственные заболевания, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевым процессам, но предрасполагают к развитию лейкозов. Прежде всего, такие наследственные болезни обусловлены спонтанными разрывами хромосом, нерасхождением соматических или половых хромосом: болезни Дауна, Блюма, Фанкони, Клайнфельтера, Тернера, болезни нерасхождения пар хромосом 8-9 или 13-14. Еще до введения в практику хромосомного анализа W. Krivit, R. A. Good (1957) отметили связь острых лейкозов с синдромом Дауна. В 1961 г. была описана трисомия 21-й пары хромосом, характерная для синдрома Дауна, и отмечено, что частота лейкозов при этом синдроме возрастает в 18-20 раз. В последующие годы появилось много описаний больных с синдромом Дауна и острым врожденным лейкозом (так называют острые лейкозы, возникающие в первые дни и месяцы жизни ребенка) или с острым лейкозом, обнаруженным в более позднем возрасте (Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1978). Большинство случаев относится к острым лейкозам из клетки - предшественницы миелопоэза. Наследственные болезни с нерасхождением в группе половых хромосом (синдромы Клайнфелтера, Тернера) осложняются острыми лейкозами у лиц разного возраста. Нерасхождение хромосом других пар (8, 9, 13-14) также сочетается с развитием острых лейкозов, часто врожденных миелоидных. При синдромах Блюма, Фанкони, которым свойственны спонтанные разрывы хромосом, описано учащение острых миелоидных лейкозов. В семьях с наследственными хромосомными дефектами, особенно нерасхождением хромосом (синдромы Дауна, Клайнфельтера), нередки случаи острого миелобластного лейкоза или хронического миелолейкоза у нескольких членов, т. е. лейкоз может быть и у члена семьи, не имеющего видимого дефекта хромосом. Следует отметить, что миелоидные лейкозы часты в семьях с разными генетическими дефектами и у лиц с генетическими заболеваниями неопухолевой природы. Например, они описаны при синдроме Марфана, несовершенном остеогенезе, при болезни Гоше. При наследственных болезнях, поражающих костный мозг, вероятность развития миелоидного лейкоза особенно высока. Кроме подобных случаев, в литературе описаны семьи, у одних членов которых наблюдались наследственная нейтропения, у других - острый лейкоз (Krance et al., 1982). Как правило, острые миелоидные лейкозы и хронический миелолейкоз в семьях с генетическими заболеваниями с хромосомными дефектами и без них отличаются неблагоприятным течением - быстротой опухолевой прогрессии и плохим эффектом терапии. Таким образом, к острым лейкозам из клетки - предшественницы миелопоэза и хроническому миелолейкозу ведут наследственные болезни, сопровождающиеся нестабильностью генотипа. В настоящее время доказано, что хронический лимфолейкоз не индуцируется внешними факторами. Как и в группе миелоидных лейкозов, встречаются семейные лимфатические опухоли. Нередко встречаются случаи сочетания хронического лимфолейкоза и лимфогранулематоза у одного лица или в одной семье. Вместе с тем большая частота лимфатических опухолей, лимфогранулематоза отмечается у лиц со структурными нарушениями, акромегалией (чрезмерный, непропорциональный рост конечностей и костей лица), с дефектами соединительной ткани. Например, у больных лимфогранулематозом часто встречается добавочный сосок молочной железы. Лейкозы из клетки - предшественницы лимфопоэза нередко развиваются при наследственных болезнях, которые связаны с дефектами иммунитета; выявляемой лабораторно нестабильности хромосом при этом может и не быть. К генетическим болезням с дефектами иммунитета с известной нестабильностью хромосом и без нее относятся: атаксия - телеангиэктазия (болезнь Луи - Барр), где, кроме дефектов, отраженных в названии, имеются гипоплазия тимуса и связанные с ней дефекты клеточного иммунитета, а также отсутствует иммуноглобулин А, имеется склонность к повторным тяжелым инфекционным осложнениям; синдром Вискотта - Олдрича - экзема, тромбоцитопения и недостаточность клеточного и гуморального иммунитета, ведущая к инфекционным осложнениям; болезнь Братона - агаммаглобулинемия. При данных наследственных синдромах зачастую отмечаются лимфосаркомы, острые лимфобластные (но не миелобластные) лейкозы. В семьях, где наблюдаются наследственные дефекты иммунитета, описаны так называемые семейные лейкозы лимфатической природы и лимфосаркомы. Подобные случаи подтверждают тот факт, что наследуются не сами опухоли, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль. Не только наследственные, но и приобретенные нарушения иммунитета способствуют возникновению лимфосарком. Глубокая иммунодепрессия, вызываемая применением цитостатических препаратов, тотального облучения или антилимфоцитарной сыворотки в сочетании с цитостатиками при трансплантации почек или костного мозга, приводит к резкому учащению лимфосарком, в меньшей степени - острых лимфобластных лейкозов и рака разной локализации. При этом частота рака возрастает в 2,5 раза, а лимфоцитарных опухолей - в 3,5 раза. Также отмечены заболевания человека, текущие с нарушением продукции фермента эндонуклеазы, ответственного за репарацию нарушений ДНК: пигментная ксеродерма и анемия Фанкони. При таких болезнях отмечается существенное повышение частоты новообразований: рак кожи при пигментной ксеродерме, острые лейкозы при анемии Фанкони. Это показывает, что роль мутагенов в онкогенезе не может приниматься как прямая и единственная причина. Анализ условий, способствующих развитию лейкозов, результаты цитогенетических исследований, выявившие частые хромосомные изменения в лейкозной клетке, опыты по переносу ДНК из этой клетки в нормальную, ведущему к ее опухолевой трансформации, развитие лейкозного процесса в соответствии с законами опухолевой прогрессии свидетельствуют о том, что лейкозы имеют генетическую, мутационную основу. При этом речь идет о специфических для отдельных форм лейкоза мутациях, касающихся определенных хромосом и определенных участков в них, а именно определенных генов, ответственных за пролиферацию клеток, с одной стороны, и за отдельные этапы дифференцировки конкретных ростков в кроветворении - с другой. Такие специфические мутации возникают лишь в условиях неспецифической повышенной мутабельности еще неопухолевых клеток, вызванной либо действием радиации, либо химическими факторами, либо вирусными инфекциями, либо наследственными болезнями или наследственными дефектами кроветворной ткани. В свою очередь, опухолевая нестабильность генотипа, характеризующая уже возникшие мутантные опухолевые клетки, приводит к повторным мутациям, обусловливающим отбор автономных субклонов и опухолевую прогрессию. Таким образом, развитие лейкоза можно представить схематически как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа, в течение которого в одной из нормальных клеток появляется специфическая мутация и активируется определенный ген, ведущий к возникновению опухолевой клетки. После, уже в опухолевой клетке, случаются повторные мутации, осуществляется отбор специфически мутировавших автономных субклонов, который ведет к прогрессии и развитию злокачественной опухоли. |