Конспект лекций) !!!Опрелеоение понятия вирус, разнообразие, классификация. (см конспект лекций)
 Скачать 2.82 Mb.
|
|
СИНДРОМ ГЕРСТМАНА-ШТРАУССЛЕРА-ШАЙНКЕРА Синдром Гёрстмана-Штраусслера-Шайнкера — наследственная прионовая патология, но сящая семейный характер. По сравнению с болезнью Крбйтцфельдта-Якоба заболевают лица более молодого возраста (в среднем на 10 лет раньше). Продолжительность инкубационного периода варьирует в пределах 5-30 лет. Типичны постепенная утрата рефлексов с нижних конечностей, нарушения глотания, мышечная гипотония, дизартрия и слабоумие. Заболевание медленно прогрессирует в течение 4-5 лет и заканчивается гибелью пациента. Диагностика, лечение и профилактика аналогичны мероприятиям, применяемым в распознавании и лечении болезни Крбйтцфельдта-Якоба. фатальная семейная бессонница Фатальная семейная бессонница— наследственная прионовая болезнь, описанная в 1986г. как аутосомно-доминантная патология и зарегистрированная у лиц в возрасте от 25 до 70 лет. Первое проявление — прогрессирующее нарушение сна, сопровождающееся повышенной утом ляемостью и не поддающееся лечению. К ним присоединяются артериальная гипертензия, тахи кардия, запоры, импотенция. Позднее к ним присоединяются двигательные расстройства (атак сия, дизартрия, судороги, дистонические приступы) и нарушения циркадных ритмов сердца. Смерть больного наступает в результате прогрессирующей лёгочно-сердечной недостаточности. ВИРОИДЫ Вироиды – это патогены растений и самые примитивные известные учёным биологические единицы, геном самого маленького из них имеет всего 220 нуклеотидов в длину. Репликацию своей короткой одноцепочечной кольцевой РНК (молекулярная масса 150 000-170 000) они, как и вирусы, поручают хозяйскому организму, однако, в отличие от вирусов, при этом не синтезируется белков – у вироидов нет оболочки, т.е. РНК вироидов не кодирует собственных белков. Предполагается, что вироиды в клетках растений, индуцируют синтез вироидных РНК, используя ферменты растений-хозяев. Так же предполагается, что вироиды – потерявшиеся интроны, «незначащие» фрагменты ДНК, которые были считаны в матричную РНК и случайно приобрели способность к репликации с помощью РНК-полимеразы хозяйского организма. Учёные нашли биологическое образование, обладающее самой высокой скоростью мутаций. У патогена хризантемы, вироида Chrysanthemum chlorotic mottle viroid (CChMVd) ошибки при копировании возникают в среднем один раз на 400 нуклеотидов-копий. С учётом того, что размер генома самого вироида – всего 399 нуклеотидов, это означает, что мутацией заканчивается почти каждый акт копирования РНК. 53. Происхождение и эволюция вирусов Происхождение вирусов — вопрос, который на протяжении многих лет составлял предмет дискуссий. Было выдвинуто три гипотезы происхождения вирусов: 1. Вирусы — потомки бактерий и других одноклеточных организмов, претерпевших дегенеративную (регрессивную) эволюцию. 2. Вирусы — потомки древних доклеточных форм жизни, перешедших к паразитическому способу существования. 3. Вирусы — дериваты (производные) клеточных генетических структур, ставших относительно автономными, но сохранивших зависимость от клеток. Идея регрессивной эволюции вирусов впервые была высказана французским ученым Николлем, развита американцем Грином и модернизирована Барнетом в 1943 г. Основанием для выдвижения этой гипотезы явилось существование крупных сложноустроенных ДНК-содержащих вирусов, имеющих сотни генов и обладающих относительной автономностью систем репликации/транскрипции. Примером могут служить поксвирусы (вирусы оспы). Согласно идее регрессивной эволюции, вирусы оспы находятся последними в ряду облигатных внутриклеточных паразитов — потомков бактерий: Бактерии -> микоплазмы и риккетсии -> хламидии -> вирусы оспы В свете современных данных о вирусах, эта гипотеза не находит сторонников, так как мир вирусов слишком велик, чтобы признать возможность столь глубокой дегенеративной эволюции. Наиболее веским аргументом против теории регрессивного происхождения вирусов является неклеточная организация вирусов. Вторая гипотеза – происхождение вирусов из доклеточных форм жизни — базируется на многообразии видов генетического материала у вирусов, которое «исчерпывает» все возможные формы — однонитевые и двухнитевые ДНК и РНК, их линейные, кольцевые, сегментированные формы. Природа как бы испробовала на вирусах возможные варианты нуклеиновых кислот. В настоящее время известны генетические паразиты, не кодирующие белков и обладающие рибозимазной активностью (вироиды), которые, по всей вероятности, являются прародителями отдельной эволюционной линии РНК-геномных вирусов. Вирусные геномы обладают кодом, который реализуется с использованием клеточных механизмов репликации/транскрипции, что делает маловероятной возможность возникновения вирусов до появления клеточных форм жизни. Третья гипотеза была сформулирована около 30 лет назад и получила название гипотезы «взбесившихся генов». Она предполагает, что вирусы являются видоизмененным генетическим материалом клеток. Вирусы — автономные генетические элементы, которые во многом сходны с другими видами переносимых генетических элементов: R- и F-факторами бактерий, плазмидами, вироидами, транспозонами. Их функционирование не может происходить без взаимодействия с клеткой. В связи с этим, истоки происхождения вирусов целесообразно рассматривать в контексте происхождения жизни на земле. Согласно современным представлениям, биологической эволюции предшествовала химическая эволюция, которая длилась около 1 млрд. лет. Именно на этапе «первичного бульона», обладавшего большим химическим многообразием, произошло образование полинуклеотидных цепей из пуриновых и пиримидиновых оснований, одним из свойств которых явилась комплементарность. Эволюция нуклеиновых кислот протекала за счет аутокаталитической активности. В настоящее время мы уже знаем, что ряд автономных кольцевых РНК (вироидов) обладают аутокаталитической (рибозимазной) активностью. Следующим этапом молекулярной эволюции было появление матричного синтеза полипептидов, которое стало возможно с появлением тРНК. Появление тРНК означало появление генетического кода. Полагают, что генетический код стал универсальным 2,5 млрд. лет назад. С появлением матричного синтеза начинает действовать естественный отбор — то есть размножаются и сохраняются наиболее приспособленные формы. Предполагается, что первичные формы жизни содержали в качестве генетического материала РНК. ДНК появилась позже и с ее появлением произошло разделение функций между ДНК и РНК. ДНК — хранитель генетической информации, РНК — кодопереводчик. Возникшая протоклетка (прогенот), содержащая как ДНК, так и РНК, далее развивалась своим чередом, дав начало прокариотическим клеткам. Наиболее вероятно, что основой для возникновения альтернативной генетической формы жизни — вирусов, явились сформировавшиеся первичные генетические системы репликации/транскрипции, которые по простоте и поведению соответствовали вирусным системам. При этом вирусы могли возникнуть на этой стадии первично или обособиться от клеточных генов, о чем свидетельствует наличие сходных нуклеотидных последовательностей у вирусов и подвижных генетических элементов клеток. Особенностью РНК-геномных вирусов является наличие РНК-зависимой РНК-полимеразы, которая также имеется у растений. По-видимому, именно растительные клетки явились источником происхождения многих РНК-содержащих вирусов. В этом контексте представляет интерес существование семейств вирусов, представители которых поражают растения, животных и насекомых — рабдо-, рео- и буньявирусы. Наиболее древними из них являются рабдовирусы. Другая эволюционно обособленная группа вирусов — ретроидные вирусы. Сравнительная таксономия указывает на очень древнюю связь ретровирусов и ретроидных элементов гепаднавирусов и каулимовирусов с транспозонами и другими подвижными генетическими элементами клетки. Ретроидные элементы найдены во всех типах клеточных организмов. Это придает правдоподобность предположению, что ретроидные вирусы являются очень древними и могли образоваться одновременно или после возникновения обратной транскрипции, которая была вовлечена в самую раннюю стадию жизни на земле, когда ДНК геномы развились на основе РНК. Однако интересным и удивительным является тот факт, что ни один из классов ретротранспозонов не имеет прокариотических партнеров. Ретротраспозоны по структуре, особенностям транскрипции и механизму транспозиции ведут себя как ретровирусные провирусы. Ретротраспозоны кодируют несколько белков, одним из них является обратная транскриптаза, другие белки вместе с транскриптами образуют внутриклеточные рибонуклеклеопротеиновые частицы. На основании структурно-функционального сходства и гомологии генома в настоящее время выделены две филогенетические линии вирусов. Многие вирусы — папиломавирусы, герпесвирусы, вирусы дрожжей — персистируют в организме хозяина в виде эписом (кольцевые молекулы ДНК, способные интегрировать в ДНК хозяина), что делает их похожими на внехромосомные элементы наследственности бактерий — плазмиды. Плазмиды могут иметь клеточное происхождение или быть дериватами бактериофагов. Можно предположить, что в основе происхождения эписомных форм вирусов и плазмид лежат одни и те же механизмы, а именно механизмы образования транспозирующих элементов. В происхождении другой группы ДНК-содержащих вирусов — бактериофагов, исследователи не сомневаются. Фаги, по крайней мере умеренные (способные интегрировать в бактериальную хромосому и существовать в виде профага), являются фрагментами бактериального генома, которые приобрели способность к независимой репликации и к построению вирионов. Можно предположить, что в прокариотических клетках возникли всевозможные формы переносимых генетических элементов, из которых одни имели больший, другие — меньший успех в эволюции. В результате перехода в клетку нового хозяина они могли стать паразитами и эволюционировать своим путем. Таким образом, совершенно очевидно, что нельзя говорить о каком-то общем происхождении вирусов. Кажется бесспорным, что РНК-содержащие вирусы — более древние, ДНК-геномные — более молодые. Эти группы вирусов произошли разными путями: от разных предковых последовательностей нуклеиновых кислот и в разное время — на разных этапах эволюции. При этом разные группы вирусов (ДНК-содержащие, РНК-содержащие, ретроидные вирусы) имеют филогенетическое родство с различными клеточными элементами, то есть имеют полифилетическое происхождение — происхождение из разных источников. Возникнув разными способами на разных этапах эволюции .клеток-хозяев, вирусы эволюционировали своим путем, в определенной степени зависимым от эволюции организмов, в которых они репродуцируются. Эволюция вирусов Биологическая эволюция — это процесс накопления изменений в организме и увеличение их разнообразия во времени. Вирусы — это не организмы, это неклеточные формы жизни, основой которой является функционально активный геном. На генетическом уровне эволюция представляет собой накопление изменений в генетической структуре популяций и включает два этапа: первоначально происходит возникновение изменений в результате известных молекулярных механизмов изменчивости, затем их накопление и закрепление в популяции под действием естественного отбора. Вирусы, являясь генетическими паразитами и представляя собой несовершенную форму жизни, подчиняются законам эволюции органического мира и обладают необходимыми атрибутами жизни — наследственностью и изменчивостью, а также подвержены естественному отбору. Изменчивость вирусов затрагивает различные биологические свойства — морфологию, антигенную структуру, иммуногенность, тканевой тропизм, патогенность, круг восприимчивых хозяев, биохимические свойства, устойчивость к физическим и химическим воздействиям. Основу наследственной изменчивости вирусов составляют изменения их генетического материала. Молекулярные механизмы изменчивости вирусов Вирусы имеют полифилетическое происхождение. В связи с этим, 20% вирусов несут в качестве генетического материала ДНК, 80% — РНК. Как генетический материал ДНК и РНК обладают разным эволюционными возможностями, так как с разной эффективностью реализуют внутренние источники наследственной изменчивости. Внутренними источниками изменений являются спонтанные генные мутации и рекомбинационные процессы, включающие интеграционные взаимодействия с геномом хозяина. Мутации (точковые и множественные) представляют собой изменение генетического кода в результате замены (транзиции, трансверсии), выпадения (делеции) или вставки (инсерции) одного или нескольких нуклеотидов в геномной последовательности. Большинство мутаций носит нейтральный характер. К изменению фенотипа ведут только мутации, затрагивающие функционально активные последовательности белковой молекулы. В естественных условиях размножения движущей силой изменчивости вирусов являются спонтанные мутации, частота которых существенно варьирует внутри различных генетических групп вирусов. Скорость спонтанных мутаций в ДНК-геномах чрезвычайно мала и составляет 10-8-10-11 на цикл репликации независимо от размера генома, в РНК-геномах эта величина составляет 10-3-10-4. Относительно низкая мутабельность ДНК-геномных вирусов компенсируется высокой численностью вирусных популяций (108-109 вирионов в мл тканевой суспензии), где имеет значение не столько частота возникновения мутаций, сколько их абсолютное количество. Сами по себе мутации, изменяющие генетические признаки отдельных вирусных частиц не могут привести к изменению наследственных свойств вирусной популяции в целом. Для этого необходим второй фактор — селекция, или направленный отбор мутантов, обладающих преимуществами для размножения в измененных условиях. Классическим примером выживания вируса за счет присутствия в популяции мутантов является выработка устойчивости к противовирусным препаратам. Другим широко известным проявлением естественной изменчивости вирусов является изменение антигенной структуры вируса гриппа A. В этом случае основной причиной изменчивости являются мутации в гене гемагглютинина, и как следствие — антигенный дрейф, который используется вирусом как механизм ухода из-под иммунологического надзора. Рекомбинация — физическое взаимодействие между вирусными геномами в смешанно-зараженной клетке, при котором потомство, называемое рекомбинантами, содержит последовательности нуклеотидов, происходящие от обоих родителей. У ДНК-содержащих вирусов внутримолекулярная рекомбинация является основной причиной эволюционных изменений и происходит обычным образом по механизму разрыв-воссоединение. Кроме этого, источником наследственной изменчивости вирусов может служить включение в вирусный геном генетического материала хозяина, которое наблюдается при интегративной вирусной инфекции. У РНК-геномных вирусов в основе внутримолекулярной рекомбинации лежит механизм смены матрицы путем так называемого «прыжка» РНК-полимеразы на гомологичную область нуклеотидной последовательности. Рекомбинационные взаимоотношения могут наблюдаться на уровне одного вируса, между разными серотипами вируса и между разными вирусами. Реассортация — перераспределение фрагментов сегментированного генома, является разновидностью рекомбинации. При реассортации вирусы с сегментированным геномом обмениваются сегментами, в результате у потомства, называемого реассортантами, в геном входят гены каждого из родителей. У вирусов с сегментированным геномом при реассортации сегменты перемешиваются случайным образом. Наиболее вероятно, что обмен происходит на стадии морфогенеза при условии двойного инфицирования клетки разными штаммами вируса. Явление реассортации в естественных условиях широко распространено у реовирусов, ротавирусов, бирнавирусов, вирусов гриппа. В том случае, если в результате реассортации произошла замена гена, определяющего антигенные характеристики вируса, и образовавшееся потомство приобретает новые антигенные свойства, речь идет об антигенном шифте. Реассортация генов при смешанном инфицировании клеток вирусами разной видовой специфичности может служить причиной возникновения реассортантов не только с новыми антигенными свойствами, но и с новым эпидемическим потенциалом, дающим возможность реассортантам преодолевать межвидовые барьеры (межвидовая трансмиссия, переход от одного вида хозяина к другому). В общебиологическом смысле межвидовая трансмиссия — процесс смешения популяций, приводящий к нарушению их изоляции, влекущий за собой одно-, или двусторонний обмен генами и приводящий к увеличению запасов наследственной изменчивости популяций за счет поступления генов из генофонда другой популяции. Явление межвидовой трансмиссии широко распространено в природе у вируса гриппа и ротавирусов. Для вируса гриппа преодоление межвидового барьера является одним из источников формирования пандемичных штаммов. Известные в .настоящее время пандемичные штаммы вируса гриппа A возникли в результате реассортации генов вируса гриппа человека и вируса гриппа птиц при смешанной инфекции в организме свиней. Для ротавирусов человека показано появление новых штаммов, связанных с трансмиссией от кошек, свиней, собак, овец, крупного рогатого скота. Реассортанты, несущие гены ротавирусов животных, привнесли в популяции ротавирусов человека новые серотип-определяющие гены. Эволюционные процессы Эволюция вирусов базируется на тех же принципах, что и эволюция живых организмов, где выделяют микроэволюцию, видообразование и макроэволюцию. Микроэволюция — эволюционные процессы внутри популяции и вида, которые базируются на принципе нейтральности молекулярной эволюции. Суть этой теории, применительно к вирусам, заключается в том, что изменения генетического материала, возникающие на протяжении значительного числа поколений, не влияют на функциональные свойства вируса, изменяются лишь частные признаки, не влияющие на стратегию вирусного генома. Возникновение нейтральных и псевдонейтральных мутаций, происходящее в периоды так называемого относительного покоя, может приводить к вспышкам эволюционной активности — |