Конспект лекций) !!!Опрелеоение понятия вирус, разнообразие, классификация. (см конспект лекций)
 Скачать 2.82 Mb.
|
|
45. Открытие роли вирусов в этиологии опухолей. Теория онкогена Хюбнера и Тодаро. Теория протовируса Темина. Вирусная природа опухолей была пред сказана в 1903 г. А. Боррелем. Спустя 5 лет В. Эллерманн и О. Банг сделали сообщение, что лейкоз кур вызывается вирусом, но это заболевание считали неопухолевым раз растанием кроветворной ткани. Неоспоримые доказательства вирусной этиологии опухолей были получены американским ученым Ф. Роусом (Раусом) в 1911 г., установившим, что сарко ма кур может передаваться бесклеточным фильтратом опухоли. В 1966 г. за это открытие он был удостоен Нобелевской премии. Большое значение имело обоснование вирусной теории новообразова ний, т.е. открытие вируса фибромы и папилломы кролика (Р. Шоуп, 1932), рака почек леопардовых лягушек (Б. Люке, 1934), рака молочных желез мышей (Дж. Биттнер, 1936). Гипотезы онкогена. Теория онкогена предложен Р. Хюбнером и Дж. Тодаро. Согласно этой теории в геноме каждой клетки организма содержится два оперона онкогенных вирусов: вироген, ответственный за продукцию вирионов, и онкоген, детерминирующий образование трансфор мирующего белка, индуцирующего перерождение клеток. Эти вирусные гены не зависят друг от друга и вскоре после рожде ния подавляются специальными репрессорами. При ослаблении одного из них (старение, изменение гормональной деятельности, действие мутагенов) происходит активация оперона и, если считывается онкоген, возникает опухолевая трансформация клеток. Т.е. в основе опухо левого роста клеток лежит нарушение механизма функциониро вания генетического аппарата клетки. Гипотеза онкогенного протовируса. Согласно гипотезе протовируса, никаких онкогенов нор мальная клетка не имеет. Ее автор Г. Темин считает, что к зло качественному перерождению ведет случайное образование в хромосоме клетки структурных генов онкогенного вируса (он когенного протовируса), которое происходит в процессе дифференцировки тканей, когда в генетический аппарат клеток много кратно включаются новые фрагменты ДНК (нормальные протовирусы). 46. Трансформация нормальных клеток в опухолевые. Вирусные новообразования у человека В последние 20 лет из различных злокачественных опухолей человека выделено несколько десятков онкорнавирусов, но их природа и роль в возникновении рака, саркомы и лейкозов не выяснена. Иначе обстоит дело с вирус ной этиологией доброкачественных новообразований. У челове ка вирусы вызывают инфекционные бородавки, папилломы ко жи и слизистых оболочек (например, папилломы глотки, горта ни, мочевого пузыря), а также контагиозный моллюск, прояв ляющийся в образовании на лице, шее, коже живота и лобка плотных узелков, наполненных кашицеобразным содержимым с наличием в нем овоидных моллюсковых телец. Вирусная трансформация нормальных клеток Вирусная трансформация нормальных кле ток в злокачественные сопровождается антигенным переструк турированием и нарушением энергообмена в них. Ранее всего в перерождающихся клетках появляется особый ядерный белок, или Т-антиген (лат. tumor - опухоль). Далее происходит антигенная трансформация внешних мем бран. Прежде всего в них накапливается вирусспецифический антиген V, аналогичный виду онкогенного вируса, и видоспецифический для ткани Т-антиген, препятствующий пересадке опу холи, из-за чего и получил название трансплантационного. В опухолевых клетках обнаруживаются не свойственные им изоантигены других клеток, например почеч ные в печеночных, что называют антигенной ди вергенцией. Нередко опухолевые клетки утрачивают собствен ные антигены, и это принято именовать антигенным упрощением. В некоторых опухолевых клетках появляются эмбриональ ные антигены. В опухолях обнаруживаются и другие гетерогенные антигены, например белки вирусной оболочки, регуляторные бел ки и ферменты. Опухолевые клетки легче и быстрее, чем нор мальные, склеиваются растительными агглютининами. Злокачественные клетки ут рачивают свойства контактной задержки и в отличие от нормаль ных продолжают размножаться, наползая друг на друга. В них накапливается большое количество мукополисахаридов, изменяется транспорт углеводов и других веществ. Вопрос 48 – распечатка Вопрос 49 – конспект 51. вакцины История создания противовирусных вакцин. Классификация противовирусных вакцин. Вакцины против вирусов: живые цельновирионные, инактивированные, субъединичные. С доисторических времен известно, что люди, переболевшие смертельно опасной «черной» оспой, повторно ею не болеют. Практически безопасное оспопрививание было начато анг лийским врачом Эдуардом Дженнером. Наблюдая в течение многих лет за больными и убедившись, что перенесшие коровью оспу крестьянки-доильщицы, на руках у которых, как и на вы мени коров, возникало несколько бесследно исчезающих пустул, никогда не болеют натуральной оспой, он 14 мая 1796 г. в при сутствии врачебной комиссии в кожные надрезы 8-летнего Джемса Фиппса привил лимфу, взятую из кисти доярки, больной коровьей оспой, а спустя 16 дней заразил его гноем пустулы оспы человека без каких бы то ни было последствий для здоровья ребенка. Начатая Дженнером вариоляция «из ручки на ручку» привела затем к созданию дермальной противооспенной вакцины, массовое применение которой во всех странах закон чилось в 1977 г. полной ликвидацией натуральной оспы на Зем ле. Антивирусные вакцины представляют собой антигены, кото рые, как и все другие, активируя иммунокомпетентные клетки организма, вызывают образование иммуноглобулинов и разви тие многих других защитных иммунологических процессов, обеспечивающих невосприимчивость к вирусным инфекциям. Для специфической профилактики вирусных инфекций в на стоящее время предложено 4 группы вакцин: корпускулярные, некорпускулярные, генноинженерные и антиидиотипические. Широкое использование получили, главным образом, корпуску лярные вакцины. Корпускулярные вакцины. Представляют собой суспензии или лиофилизированные массы живых ослабленных или убитых вирионов из зараженных ими культур клеток, куриных эмбрио нов, различных органов и тканей животных, очищенных, на сколько это возможно, от балластных клеточных веществ, спо собных вызвать побочные реакции. Живые вирусные вакцины. Принципы создания живых вак цин против инфекционных болезней разработал Луи Пастер, по казав, что патогенные микроорганизмы утрачивают болезнетворность без существенного снижения иммуногенности при ес тественном старении; длительном выращивании без пересевов на свежие питательные среды; культивировании при повышен ных температурах (42—43 °С) или при воздействии на них других неблагоприятных факторов; пассировании через организм ус тойчивых к ним организмов. Использовав эту методологию, он получил три ослабленных (по его терминологии аттенуированных) вакцинных штамма микроорганизмов для специфической профи лактики куриной холеры, сибирской язвы и бешенства. Пастеровская вакцина против бешенства явилась первой прививкой против вирусных инфекций, созданной в искусствен ных условиях. Для профилактики бешенства у людей антирабическая вакцина начала применяться с 1885 г Используя методологию Пастера, ученые к настоящему вре мени получили живые вирусные вакцины против желтой лихо радки, полиомиелита (вакцина Сэйбина), кори, эпидемического паротита, краснухи, гриппа. Ослабленные вакцинные штаммы вирусов, если исключить противогриппозные, обычно создают достаточно напряженный и длительный иммунитет. Так, поствакцинальный иммунитет к натуральной оспе у большинства прививаемых лиц сохраняется многие годы, к желтой лихорадке - 9 лет, к полиомиелиту и ко ри - от 2-3 до 5 лет и больше. Объясняется это тем, что вакцин ные штаммы, сохраняя иммуногенность, способны к размноже нию в организме привитых и, вызывая сглаженную по тяжести проявления мини-инфекцию, оказывают длительное воздействие на иммунную систему организма. Убитые вакцины. Готовят убитые вакцины из концентриро ванных стандартных взвесей вирусов. Инактивируют их, как правило, формальдегидом, реже ультрафиолетовым облучением. Формолвакцинами, в частности, являются противополиомиелитная поливалентная вакцина Солка, против клещевого весен не-летнего энцефалита, противоаденовирусная, краснушная, гриппозная, а УФ-вакцинами - в основном проти вогриппозные. Некорпускулярные вакцины. Разрабатывается два вида некорпускулярных вакцин - субъединичные и синтетические. Те и другие представляют собой вакцины из чистых вирусных антигенов. Субъединичные вакцины готовятся из структурных субъединиц внешних оболочек сложных вирионов, в частности путем растворения липидного бислоя детергентами с последующим центрифугированием, в процессе которого от нуклеокапсидов отделяют гликопротеиды. Полученные таким образом субъединичные вакцины из гликопротеидов, не содер жащие балластных веществ, оказались малореактогенными, но, к сожалению, слабо иммуногенными. Практическое применение получила только противогриппозная вакцина из гемагглютининов и нейраминидаз, обладающих свойствами протективных ан тигенов. Вакцины массового применения допускаются в практику лишь при условии, что к ним имеется небольшое число противопоказаний, т.е. состояний, резко повышающих риск развития реакций и осложнений. Противопоказания к прививкам деляться на:
Постоянные противопоказания к прививкам:
Относительные (временные) противопоказания к вакцинации. Для обеспечения максимальной безопасности вакцины не должны вводиться пациентам, состояние или болезнь которых может быть значительно усилено негативным действием этих препаратов в случае:
Ложные противопоказания к проведению прививок:
Схема вакцинации(календарь прививок) содержит сведения о первичной и при необходимости повторной вакцинации от рождения до 6 и от 7 до 18 лет (таблица 3): Таблица 3 – схема вакцинации (календарь прививок)
Сокращения: ВГВ – против вирусного гепатита В; БЦЖ – против туберкулеза (бацилла Кальметта-Герена); БЦЖ-М – вакцина против туберкулеза с уменьшенным содержанием антигена; АКДС – адсорбированная (цельноклеточная) коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина; АаКДС – адсорбированная (ацеллюлярная) коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина; АДС – адсорбированный дифтерийно-столбнячный анатоксин; АДС-М – адсорбированный дифтерийно-столбнячный анатоксин с уменьшенным содержанием антигенов; ИПВ – инактивированная полиомиелитная вакцина; ОПВ – оральная (живая) полиомиелитная вакцина; КПК – комбинированная вакцина против кори, эпидемического паротита, краснухи 52. вироиды и прионы ПРИОНЫ Группу медленных инфекций составляют поражения ЦНС, проявляющиеся вакуо лизацией серого вещества — так называемым губкообразным перерождением нервных тка ней. Ему предшествует развитие первично-дегенеративных процессов при полном отсутствии воспалительных реакций. Своеобразие патоморфологической картины обусловило первичное название заболеваний — трансмиссивные спонгиоформные [от греч. spongia, губка] энцефалопатии. Было установ лено, что их возбудители проходят через бактериальные филь тры, не размножаются на искусственных питательных сре дах, воспроизводят феномен интерференции, что дало основание отнести их к вирусам. Однако американский ви русолог Гайдушек установил, что эти «вирусы» обладают нео бычными свойствами, так как они оказались устойчивы к действию многих вирулицидных факторов, а материалом, полученным от погибших жи вотных и людей, невозможно заразить клеточные культуры. В начале 80-х годов американ ский биохимик Прузинер установил, что возбудителем скрепи (спонгиоформной энцефалопатии овец и коз) выступает не аномальный вирус, а безнуклеиновый низкомолекулярный бе лок, названный им инфекционным прионовым белком или прионом. Дальнейшие исследования позволили установить, что прионы вызывают все известные спонгиоформные энце фалопатии. В настоящее время эти заболевания обозначают термином «прионовые инфекции». Прионы [от англ. proteinaceousinfectious (particle), белковоподобная инфекционная (частица)] – белковые инфекционные агенты, при водящие к развитию летальных неврологических заболеваний (губча тых энцефалопатии). Прионовые белки выделены как инфекционное начало скрепи у овец, спонгиоформной энцефалопатии крупного рога того скота («коровье бешенство»), а у человека – куру, болезни Крбйтцфельдта-Якоба, синдрома Гёрстманна-Штрбйсслера-Шайнкера и фатальной семейной бессоницы. Прионы передаются инокуляционно или алиментарным путём не только между особями одного биоло гического вида, но и между животными разных видов, в том числе между животным и человеком. Нормальный прионовый белок – транс мембранный гликопротеин РrР°— кодируется одноимённым геном, функция этого связывающего медь гликопротеина неизвестна, его эк спрессия нормально происходит в различных типах клеток. После трансляции матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) полипеп тид РrР° подвергается α-спирализации, связывается с мембранами клеток и выполняет свои функции. Мутантные формы белка называ ют скрепиизоформными белками PrPSc(так как они впервые были выделены из нервных тканей овец, погибших от скрепи). РrР° вместо α-спиралей образуют структуры, устойчивые к воздействию детерген тов и протеаз и формирующие амилоидоподобные нерастворимые от ложения. Таким образом, патогенез прионовых болезней связан не с подавлением функций РrР°, а с изменением характера укладки поли пептидной цепи, то есть изменением конформации белка. В результате формируются конгломераты в виде палочек или лент размером 25-550x11 нм. Эти прионовые формы белков ус тойчивы к кипячению, ультрафиолетовому (УФ) облучению, действию 70% этанола и формальдегида и сохраняются в тканях, фиксирован ных 10% формалином. Попадая в здоровый организм человека или животного, патологические конформеры способствуют постепенному отложению амилоидоподобных структур, в состав которых входят и нормальные белки РrР°. куру , Куру — инфекционная прионовая болезнь, эндемичная для горных регионов востока Новой Гвинеи. Заболевание зарегистрировано среди папуасов языковой группы Форе, практиковавших ритуальные каннибальские обряды (употребление в пищу мозга жертв). Заболевание проявля ется расстройствами функций мозжечка — нарушениями походки, координации движений, ар тикуляции, а также тремором [папуасское kuru, дрожать, трястись]. Болезнь длится 9-24 мес и заканчивается смертью больного. Инфекционная природа куру доказана группой Гайдушека, подтвердившей возможность заражения шимпанзе клетками мозга больного. Лабораторная диагностика основана на внутримозговом заражении мышат-сосунков или хо мяков, вслед за чем развивается специфическая клиническая картина болезни. Средства специ фической лекарственной терапии отсутствуют; лечение симптоматическое и патогенетическое. Борьба с каннибальскими обрядами привела к практически полной ликвидации болезни. болезнь кройтцфельдта-якоба Болезнь Крбйтцфельдта-Якоба — форма спонгиозной энцефалопатии, характеризующаяся слабоумием, миоклониями, атаксией и другими неврологическими проявлениями (быстро при водит к коме и смерти). Продолжительность инкубационного периода варьирует от 18 мес до 20 лет. Первоначально развиваются гиперестезия, нарушения зрения и боли в конечностях, затем присоединяются слабоумие, миоклония, атаксия, паркинсонизм и др. Пациент погибает через 7-24 мес. Инфекционная природа заболевания доказана группой Гайдушека. Болезнь зарегистрирована во многих странах Нового и Старого Света. Средний возраст больных 50-60 лет. Заболевание может протекать по типу спорадических, наследственных или инфекционных (в том числе и ятрогенных) поражений. • Спорадические и наследственные случаи заболевания возникают при мутациях (в том числе соматических) гена PRNP, кодирующего синтез прионового белка РгР в организме(локализован в хромосоме 20). Для наследственной формы характерен семейный характер проявлений. Передача инфекционного прионового белка РгР при употреблении в пищу недостаточно хорошо термически обработанного мяса и мозга больных коров, коз и овец, а также при употреблении сырых морских моллюсков возможна, но остаётся предметом дискуссий. Также доказана возможность инокуляции белка PrPsc во время хирургических операций, при пере садках роговицы или твёрдой мозговой оболочки, при прозекторских манипуляциях и после введения донорского соматотропина. Лабораторная диагностика также основана на внутримозговом заражении мышат-сосунков или хомяков, у которых развивается специфическая картина болезни. Средства специфической лекарственной терапии отсутствуют — лечение симптоматическое и патогенетическое. |