курс лекции по генетике. Курс лекций по дисциплине генетика человека с основами медицинской генетики
 Скачать 0.55 Mb.
|
|
Тема: Виды изменчивости и виды мутаций у человека. Факторы мутагенеза. Содержание лекции: Роль генотипа и внешней среды в проявлении признаков. Основные виды изменчивости. Причины и сущность мутационной изменчивости. Виды мутаций ( генные, хромосомные, геномные). Эндо- и экзомутагены. Мутагенез, его виды. Фенокопии и генокопии. Исходным фактором, определяющим развитие любого признака, является генотип. Особенности генотипа организма формируются в момент оплодотворения, однако степень последующего развития некоторых признаков в значительной мере зависит от внешних факторов, воздействующих на организм во время его развития. Так, например, использованный Г. Менделем сорт гороха с длинным стеблем достигал высоты 180 см. Для этого ему были необходимы соответствующие условия: достаточное освещение солнцем, удобренная почва и обильное орошение водой. В отсутствии этих условий растения хотя и вырастали более высокими по сравнению с карликовым сортом, однако оказывались ниже растений, развивающихся в благоприятных условиях, так как ген «высокого» стебля не мог в полной мере проявить свое действие. Ярким свидетельством влияния условий внешней среды на проявление генотипа у человека являются результаты исследования близнецов. Например, если развитие одного из близнецов монозиготной близнецовой пары (т.е. близнецов с идентичной генетической конституцией) проходило в неблагоприятных социально-экономических условиях по сравнению с другим близнецом, то его физическое и интеллектуальное развитие будет существенно ниже показателей близнеца, воспитанного в благоприятных условиях. Отсюда следует закономерный вывод о том, что на проявление гена в большей или меньшей степени могут оказывать влияние и условия среды. У человека наследование большинства нормальных и патологических признаков (в том числе заболеваний и врожденных пороков развития) не соответствуют четким менделевским закономерностям. Давно известно, что для некоторых нормальных признаков отмечена тенденция к семейному накоплению. Можно привести родословные известных деятелей науки, культуры, общественных деятелей, в которых отмечается накопление талантливых или выдающихся личностей. С другой стороны, в медицине давно известен факт, что определенные заболевания, такие как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, шизофрения, изолированные врожденные аномалии (например, врожденный вывих бедра) и многие другие много чаще наблюдаются у родственников больных, чем в популяции. Наиболее подходящее объяснение наблюдаемых закономерностей заключается в предположении, что для развития подобных признаков или заболеваний необходимы не только определенные условия внешней среды, но и наличие вполне определенной генетической конституции организма. Важно отметить, что для развития такого заболевания обязательны и средовой и наследственный компоненты. При рассмотрении законов Г. Менделя не учитывалось влияние среды, поскольку полагали, что в случаях моногенного наследования быть или не быть признаку зависело только от того, наследует или не наследует организм соответствующую генетическую конституцию. Тем не менее даже для некоторых заболеваний, развитие которых контролируется одним конкретным геном, удается изменить характер патологического процесса, изменяя условия среды. Например, при наследственном моногенном заболевании – галактоземии – организм ребенка не в состоянии нормально использовать галактозу. В обычных для ребенка условиях внешней среды, т.е. при кормлении материнским или коровьим молоком, ребенок получает галактозу в составе молочного сахара. Именно поэтому обычное вскармливание ребенка с галактоземией приводит к развитию слабоумия, поражению печени и глаз. Если же галактозу исключить из питания, то дети, несмотря на аномальную генетическую конституцию (гомозиготы по мутантному аллелю), могут нормально развиваться. В случае галактоземии, как и в случаях других моногенных заболеваний (например, фенилкетонурии), аномальная генетическая конституция в строгом смысле только предрасполагает организм к заболеванию. Приведенный пример свидетельствует, что организм с генетической конституцией, способной реализоваться в болезнь, но не испытывающий влияния соответствующих (разрешающих) факторов среды, не заболевает. Под изменчивостью понимают свойство живых организмов приобретать в онтогенезе новые морфофункциональные признаки и свойства. Особенности индивидуального развития приводят к отличиям потомков от родительских организмов. Отсутствие изменчивости привело бы к полнейшему однообразию в пределах групп сходных организмов и препятствовало бы совершенствованию живых форм. Но если бы не было стабильности в преемственности наследственной устойчивости, не возможно было бы воспроизведение видовых, групповых и расовых признаков и характеристик. Сформировавшиеся новые признаки могут служить основой для эволюции вида при условии их наследования. С эволюционной точки зрения различают два вида биологической изменчивости: групповую изменчивость, под которой понимают различия между популяциями, этносами или расами и индивидуальную изменчивость, т.е. различия между особями одной популяции. Примерами групповой изменчивости могут служить различия в окраске кожных покровов у африканцев и европейцев, характер оволосения и структуры волос, разрез глаз и многие другие признаки, различающиеся у представителей различных рас. Индивидуальная изменчивость гораздо шире групповой. Она включает все различия между конкретными индивидами по характеру, темпераменту, цвету глаз, наличию определенной группы крови, особенностям внешнего облика, росту, телосложению и т.д. Наличие общих «видовых» признаков позволяет объединять всех людей на земле в единый вид Homosapiens. Тем не менее, мы без труда одним взглядом выделяем лицо знакомого нам человека в толпе незнакомых людей. Чрезвычайное разнообразие людей – как внутригрупповое (например, разнообразие в пределах этноса), так и межгрупповое – обусловлено их генетическим отличием. В настоящее время считается, что вся внутривидовая изменчивость обусловлена различными генотипами. Некоторая часть изменчивости организмов проявляется только в виде вариации признаков; другая часть – затрагивает генетический аппарат. В этой связи различают фенотипическую или ненаследственную и генотипическую или наследственную изменчивость. Ненаследственная изменчивость. При фенотипической изменчивости наследственный материал в изменения не вовлекается. Они касаются только признаков индивида и происходят под действием факторов внешней или внутренней среды организма. Подобные изменения не передаются по наследству следующим поколениям, даже если они обусловлены длительным и/или повторными воздействиями на протяжении исторически длительного времени. Например, у некоторых народов обряд инициации (посвящения) связан с нанесением специфических повреждений: прокалыванием носовой перегородки и губ, удаление клыков, обрезанием крайней плоти, уродованием ступней или костей черепа и т.д. Такие изменения, как известно, не наследуются. Они являются лишь реакцией на действие определенного фактора. Если по выраженности изменения в организме не выходят за пределы нормы реакции, подобные изменения фенотипа называют модификационными. Модификационная изменчивость имеет адаптивное (приспособительное) значение. Наиболее четко модификационная изменчивость выявляется при изучении реакций организма на изменения факторов среды: например, условий проживания в различных географических зонах, интенсивности солнечной радиации, характера питания и т.д. Ранее полагали, что изменения фенотипа, не связанные с генетическими изменениями, не имеют эволюционного значения. Однако такая точка зрения неверна, поскольку степень и направление допустимой изменчивости фенотипа строго контролируется генетической конституцией организма. Одним из проявлений модификационной изменчивости является феномен фенокопирования. Термин «фенокопирование» был предложен для обозначения признаков, болезней или пороков развития, развивающихся под воздействием определенных условий среды, но фенотипически похожих на такие же состояния, обусловленные генетическими факторами (мутациями). Таким образом, фенокопия – это признак, развивающийся под действием средовых факторов, но лишь копирующий наследственно обусловленный признак. Так окраска кожных покровов африканцев характеризуется выраженной пигментацией, даже если человек не подвергается воздействию солнечных лучей. Кожа европейцев, как правило, пигментирована лишь в слабой степени, но становится смуглой под действием света. Таким образом, загорелые, но наследственно светлокожие индивиды представляют собой как бы «копии» генетически темнокожих людей. Можно привести большое число клинических примеров, иллюстрирующие ситуации, когда определенный фенотип может являться продуктом конкретного генотипа, а может быть фенокопией, т.е. развиваться под действием факторов среды. Например, слепота, обусловленная помутнением хрусталика глаза (катаракта), может быть вызвана механическими повреждениями, или действием ионизирующего излучения, или в результате внутриутробного поражения вирусом краснухи. Но развитие катаракты может вызвать специфический ген без какого-либо дополнительного внешнего воздействия на организм. Слабоумие может быть обусловлено специфическим генотипом (например, генной или геномной мутацией), но может развиться при отсутствии йода в рационе ребенка или развиться в результате повреждающего воздействия цитомегаловирусной инфекции на мозг плода во время внутриутробного развития. Явление изменчивости обеспечивает в эволюции естественный отбор видов. Если бы все члены вида были идентичны по какому-либо признаку, то отбор отсутствовал, поскольку не было бы точки приложения его действия. Однако для эволюции требуется не просто изменчивость, а наследуемая изменчивость, для того чтобы имелась возможность распространить (или удалить) в популяции полезные (или вредные) для вида возникшие изменения. При этом для эволюционных преобразований генетической структуры вида самым важным является то, что различающиеся по генетической конституции особи оставляют различное число потомков. В этом и состоит суть эволюции. Генокопия, миметические гены, возникновение сходных фенотипического признаков под влиянием генов, расположенных в разных участках хромосомы или в разных хромосомах (т. н. мутантные аллели). Явление генокопии, установленное прежде всего на высших организмах, свидетельствует о сложном характере наследования многих признаков. Биохимическая природа генокопий заключается в наличии в клетке несколько параллельных путей синтеза тех или иных её компонентов. Разные мутации, действие которых реализуется через один и тот же процесс или орган могут с неодинаковой полнотой копировать друг друга по своему конечному эффекту; в свою очередь, их конечный эффект может имитироваться при действии различных внешних факторов (фенокопия). Явления генокопии и фенокопии очень важны для понимания механизмов реализации наследственных (при генокопиях) и ненаследственных (при фенокопиях) аномалий и болезней у человека. Наследственная изменчивость. Генотипическая (наследственная) изменчивость в зависимости от природы клеток подразделяется на генеративную (изменения в наследственном аппарате гамет) и соматическую (изменения в наследственном аппарате клеток тела). В рамках генеративной и соматической изменчивости выделяют мутационную и комбинативную изменчивость. Мутационная изменчивость. Мутационная изменчивость обусловлена мутациями (лат. mutatio– изменение, перемена) – устойчивое изменение генетического материала и, как следствие, наследуемого признака. Переходных форм по сравнению с исходным состоянием не наблюдается. События, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. Различают спонтанный и индуцированный мутагенез. Разделение мутационного процесса на спонтанный и индуцированный в определенной степени условно. Спонтанные мутации возникают при обычных физиологических состояниях организма без видимого дополнительного воздействия на организм внешних факторов. Индуцированные мутации – это мутации, вызванные направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым (например, в эксперименте с целью изучения механизмов и/или его последствий) и неконтролируемым (например, облучения в результате выброса радиоактивных элементов в среду обитания). Экзомутагены – факторы внешней среды, эндомутагены – метаболиты организма человека. Причинами, вызывающими мутации (нарушения структуры генов, хромосом и/или их числа), могут быть различные факторы. Их обозначают как мутагены (лат. mutatio + genos – происхождение). По природе возникновения различают физические, химические и биологические мутагены. К физическим мутагенам относятся: ионизирующие излучения (например, а-, (β, γ-излучения, рентгеновское излучение, нейтроны); радиоактивные элементы (например, радий, радон, изотопы калия, углерода и т.д. как источники ионизирующего излучения); ультрафиолетовое излучение; чрезмерно высокая или низкая температура. Химические мутагены – самая многочисленная группа. К ним относятся: сильные окислители и восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода и т.д.); пестициды (например, фунгициды и гербициды); продукты переработки нефти; органические растворители; лекарственные препараты (например, цитостатики, иммуно-депрессанты, дезинфицирующие, психотропные и другие); некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикломаты) и другие химические соединения. К биологическим мутагенам относят некоторые вирусы (например, кори, гриппа, краснухи), продукты обмена веществ, некоторые микробы и паразиты. По влиянию на организм можно выделить: 1) летальные мутации. Например, такая геномная мутация как моносомия по аутосомам у человека несовместима с нормальным развитием эмбриона; 2) полулетальные мутации – мутации, значительно снижающие жизнеспособность организма, приводя к ранней смерти. Например, пигментная ксеродерма; 3) нейтральные мутации – мутации, не влияющие существенным образом на процессы жизнедеятельности и 4) положительные мутации – мутации, обеспечивающие организму новые полезные свойства. Типы мутаций. Мутации являются начальным звеном патогенеза наследственных болезней. В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации. Генные мутации представляют собой молекулярные, невидимые в световом микроскопе, изменения структуры ДНК. Мутация может быть выражена в виде замены основания в кодоне (миссенс – мутация), в виде такого изменения кодонов, которое приведет к остановке считывания информации (нонсенс – мутации), в виде нарушения считывания информации (сдвиг рамки считывания). Есть и другие типы генных мутаций. Принципиальным является тот факт, что генная мутация приводит к изменению генетической информации. В результате способности ДНК к конвариантной редупликации мутации могут передаваться от поколения к поколению, если эффект ее не будет летальным. Определенная часть генных мутаций может быть отнесена к нейтральным мутациям, поскольку они не приводят к каким-либо изменениям фенотипа, Например, за счет вырожденности генетического кода одну и ту же аминокислоту могут кодировать два триплета, различающиеся только по одному основанию. С другой стороны, один и тот же ген может изменяться (мутировать) в несколько различающихся состояний. Например, ген, контролирующий группу крови системы АВО, имеет три аллеля: О, А и В, сочетания которых определяют 4 группы крови. Группа крови системы АВО является классическим примером генетической изменчивости нормальных признаков человека. Другая часть генных мутаций приводит к синтезу дефектного белка, не способного выполнять свойственную ему функцию. Именно генные мутации обусловливают развитие большинства наследственных форм патологии. Болезни, обусловленные подобными мутациями, называют генными или моногенными болезнями, т.е. заболеваниями, развитие которых детерминируется мутацией одного гена. К моногенным заболеваниям относятся: муковисцидоз, фенилкетонурия, гемофилия, нейрофиброматоз, миопатия Дюшенна-Беккера и многие другие заболевания. Геномные и хромосомные мутации являются причинами возникновения хромосомных болезней. Геномные мутации – это изменение числа отдельных Х-хромосом (анеуплоидии) или плоидности (кратное гаплоидному числу) структурно неизмененных Х-хромосом. Например, при синдроме Дауна или трисомии 21 в клетках больного обнаруживается 47 хромосом за счет появления «лишней» хромосомы 21. Основными механизмами, лежащими в основе анеуплоидии, являются нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток и утрата хромосом в результате «анафазного отставания», когда во время движения к полюсу одна из гомологичных Х-хромосом может отстать от всех других негомологичных Х-хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе или митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая - моносомная. Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. У человека по неизвестным пока причинам наиболее часто нерасхождение обнаруживается по акроцентрическим хромосомам. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают две гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая – не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с «лишней» хромосомой возникает трисомия (т.е. в клетке присутствует три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития. Хромосомные мутации – это структурные изменения отдельных Х-хромосом, как правило, видимые в световом микроскопе. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Несмотря на то, что хромосомные аберрации, как правило, не изменяют последовательность ДНК в специфических генах, изменение числа копий генов в геноме приводит к генетическому дисбалансу вследствие недостатка или избытка генетического материала. Различают несколько вариантов хромосомных мутаций, среди которых наиболее частыми являются: делении – утрата части одной хромосомы; транслокации – перенос части хромосомы, как правило, на негомологичную хромосому; инверсии – переворот на 180° какого-либо участка хромосомы;дупликации – удвоение (или умножение) части хромосомы. Как внутрихромосомные (делеции, инверсии и дупликации), так и межхромосомные (транслокации) аберрации связаны с физическими изменениями структуры хромосом, в том числе с механическими «разломами». Если хромосомная, геномная или генная мутации возникают в половых клетках здоровых родителей, то она может быть унаследована (т.е. передаться) потомкам, что приведет к возникновению наследственной болезни. Иная ситуация возникает, когда мутация происходит в соматических клетках, т.е. клетках тела. В этом случае заболевание развивается у индивида, в клетках которого произошла мутация, но не передается потомкам больного. Комбинативная изменчивость. Комбинативная изменчивость возникает вследствие случайной перекомбинации аллелей в генотипах потомков в сравнении с родительскими генотипами. Сами гены при этом не изменяются, но генотипы родителей и потомков различны. Комбинативная изменчивость может возникать как следствие: 1) независимого расхождения хромосом в процессе мейоза, 2) рекомбинации генов при кроссинговере и 3) случайной встречи гамет при оплодотворении. Комбинативная изменчивость является главным источником наблюдаемого генетического разнообразия. Известно, что в геноме человека содержится примерно 25–30 тыс. генов. Около трети всех генов имеют более чем один аллель, т.е. являются полиморфными. Однако даже при наличии лишь небольшого числа локусов, содержащих по несколько аллелей, только при рекомбинации (вследствие перемешивания генных комплексов) возникает колоссальное множество уникальных генотипов. Поскольку около 20–30 тыс. генов в геноме человека являются полиморфными, то только за счет рекомбинации создается неисчерпаемое генетическое разнообразие человека. В свою очередь неповторимость генетической конституции во многом определяет особенности возникновения, развития, течения и исходов заболевания у каждого конкретного человека. ЛЕКЦИЯ №6. |