Производство гелей. Курсовая работа. Курсовая работа По теме производства лекарственных препаратов
 Скачать 299 Kb.
|
|
2. Гидрофильные гели (гидрогели) — представляют собой растворы ВМС. Эти соединения при растворении образуют истинные растворы, являющиеся гомогенными системами. Основы этих гелей обычно состоят из воды, глицерина или пропиленгликоля, загущенные соответствующими гелеобразователями (трагакант, крахмал и т.д.). Гидрогели проявляют уникальную биосовместимость в связи со схожестью их строения со структурой тканей человека. В зависимости от природы веществ гели делятся на: хрупкие - структурированные двухфазные системы; эластичные - структурированные однофазные системы. По типу системы: однофазные - состоят из органических макромолекул, равномерно распределенных по всему объему жидкости так, что не существует четких границ между диспергированными макромолекулами и жидкостью. двухфазные - состоят из сети небольших дискретных частиц; Сцепление частиц происходит в отдельных точках под влиянием вандервальсовых сил притяжения. Эластичные гели (студни) образуются благодаря взаимодействию молекулярных сил сцепления макромолекул органических полимеров. По количеству связей: концентрированные - характеризуются сильным взаимодействием между участками цепей, приводящих к большим периодам релаксаций; разбавленные - характеризуются небольшим количеством локальных связей (узлов сетки), приводящих к малым периодам релаксаций [10] 1.3 Преимущества и недостатки гелей Преимущества: 1. Экономичность - для получения гелевой основы необходимо небольшое количество вещества гелеобразователя (карбопол); 2. Эффективность — большая скорость всасывания (резорбции, диффузии из основы), через кожу и слизистые; 3. Удобство применения — более приятные субъективные ощущения при аппликации; чем при использовании мазей; 4. Широта использования - как в медико-фармацевтической, так и в косметической отрасли; 5. Трудо- и энергозатраты — простота получения, меньшее количество технологических стадий по сравнению с мазями. 6. Возможность использования так называемых пищевых гелей (желе) для перорального применения. Недостатки: 1. Не стойки к замораживанию; 2. Теряют воду при хранении. [18] 2 ПРОЦЕСС ГЕЛЕОБРАЗОВАНИЯ Для получения гелеобразной массы (раствора полимера) необходимо в рассчитанном количестве растворителя (воды) растворить вещество - гелеобразователь (карбопол и др.). Процесс растворения для всех полимеров представляет собой типичный пример нестационарного диффузионного процесса с одновременно протекающими явлениями: - диффузия воды в частицы полимера; - набуханием, увеличением обьема частицы за счет проникновения в нее растворителя; - смыванием наружного слоя частицы в следствии перемешивания; - структурообразования, которое обуславливает специфические для каждого полимера структурно-механические свойства гелей. Затем в растворе ВМС частицы дисперсной фазы в процессе кинетического движения сталкиваются и сцепляются друг с другом определенными участками; Структурообразование в растворах ВМС происходит за счет сцепления макромолекул активными группами, а их основные линейные цепи и боковые ответвления могут переплетаться, создавая сетчатую структуру. Процесс гелеобразования связан с возникновением локальных связей между отдельными молекулами или между надмолекулярными структурами по всему объему системы с возникновением сетчатой структуры. Гелеобразование протекает в течении определенного периода времени, которое необходимо для перегруппировки частиц дисперсной фазы и образования в системе рыхлых сетчатых структур. Структурообразование в некоторых системах продолжается после того как образуется гель. Это положение подтверждается постепенным повышением прочности и эластичности полученного геля. Гелеобразование зависит от многих факторов, из которых наиболее существенные: строение полимера (размеры и форма макромолекул); размер и форма частиц; концентрация: при одинаковых условиях более концентрированные коллоидные системы переходят в гель. Эта зависимость объясняется тем, что в более концентрированных системах уменьшается расстояние между частицами, благодаря чему увеличивается число столкновений между частицами и образование структур за счет их сцепления активными центрами. Минимальная концентрация гелеобразования для различных систем меняется в зависимости от способа приготовления геля, его чистоты; вид противоиона; тип применяемого растворителя; присутствие электролитов — если ввести в коллоидные системы электролиты, можно коллоид перевести в гелеобразное состояние, или даже его скоагулировать; свободная энергия, которая возникает на границе между частицей твердой фазы, покрытой сольватной оболочкой, и средой; величина pH раствора; температура; время гелеобразования; Гелеобразователи - вещества, разбавление которых в определенном растворителе приводит к получению гелеобразной массы (основы). К гелеобразователям относят такие вещества: Природные полимеры: Декстран, трагакант, натрия альгинат, пектины, крахмал, желатин, агар-агар. Синтетические полимеры: Производные целлюлозы: Натрий-КМЦ, МЦ, ОПМЦ, АФЦ; ПВС, полиэтиленовые гели, эсилонаэросильный гель, а также глины: бентонит, фитостерин, аэросил.[11] Метилцеллюлоза применяется в производстве большинства суспензионных мазей с серой, окисью цинка, кислотой салициловой, а также для приготовления гомогенных эмульсий с ихтиолом, растворами борной и лимонной кислоты, новокаина, гексаметилентетрамина. Гидрофобные жидкости с метилцеллюлозным гелем образуют эмульсии без расслаивания в концентрации до 10%. Метилцеллюлозные гели несовместимы с растворами йода, аммиака, танином, резорцином, серебра нитратом, натрия сульфатом, концентрированными растворами кислот и щелочей. Натрийкарбоксиметилцеллюлозу используют для стабилизации эмульсионно-суспензионных линиментов. Существенным недостатком производных целлюлозы является отсутствие антимикробных свойств, что обусловливает обязательное введение в состав гелей антисептиков. В последнее время все чаще используются полимеры винилацетата. Поливиниловый спирт используется в качестве носителя йода, в качестве пленкообразователя (для получения пленочных перевязочных материалов). Полиэтиленоксидные гели являются сплавами полиэтиленоксида-400 и полиэтиленоксида-1500. При комбинировании этих полимеров в разных соотношениях, возможно получить нужную консистенцию основы. Широкое применение полиэтиленоксидных гелей в медицинской практике объясняется их положительными свойствами: малой токсичностью, стойкостью к действию света, микробной контаминации. Гели на этих основах проявляют выраженную осмотическую активность. Полиэтиленоксид не совместим с фенолом, тимолом, йодидами, бромидами. Для приготовления гелей, паст, желе, мазей для детских лекарственных средств используют альгинаты (кислота альгиновая и ее натриевая соль), которые в растворах от 4 до 6% образуют практически нетоксичный гель. Эти соединения также проявляют гемостатические свойства и способны к пленкообразованию. Значительно реже используются гели желатина. Недостатком этих основ является их склонность к синерезису и недостаточная стойкость к микробной контаминации. Представителями глинистых минералов являются бентонитовые гели. Они трудно стандартизируются, высыхают, несовместимы с электролитами, поэтому практически не используются. По данным литературы в мировой фармацевтической практике для производства гелей наиболее широко используют синтетические высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты - карбополы. [12,13,4,14] 2.1 Использование карбопола в качестве основы для гелей Среди большого количества гелеобразователей наиболее использованным является карбопол - гидрофильный полимер, который набухает в воде. Сведения о карбополе в литературе появились более чем 30 лет назад, а широкое применение при разработке МЛС он имеет с 80-х годов. Карбополы различных марок (934, 974, 940, 980 и др.) были синтезированы и много лет производятся фирмой «BF Goodrich» (США), а в последнее время фирмой «Noveon». Они отличаются по молекулярной массе, степени поперечной сшивки и растворителем, который используется в процессе полимеризации. В России синтезирован аналогичный гелеобразователь — редкосшитый акриловый полимер. Основные отличительные особенности преимущества карбопола: получение высоких показателей уровня вязкости при низких значениях концентрации; исключительно высокая стойкость после долгого нагревания и охлаждения; идентичность уровня вязкости в широком диапазоне значений показателя pH; высокая микробиологическая и коллоидная стабильность; обеспечение стойкости суспензий нерастворимых ЛВ; нетоксичность. Карбопол хорошо диспергируеться в воде, частично набухает, образуя дисперсии с низким значением pH. Это связано с наличием в начальном продукте 56-68% конечных карбоксильных групп. При нейтрализации молекулы набухают полностью и уровень вязкости сильно увеличивается. Для достижения определенного значения pH (от 3,0 до 10,0) при нейтрализации водных дисперсий карбопола, используют различные амиды, гидроксилы щелочных металлов. Необходимое количество нейтрализирующего агента зависит от его типа и эквивалентной массы. Карбопол является хорошим загустителем различных полярных сред: вода, спирты, гликоли. Карбополы - наиболее перспективные гелеобразователи, которые позволяют получить высокоэффективные препараты в форме лосъенов, гелей, кремов для внешнего применения, гелей для орального применения, препаратов для нанесения на слизистую оболочку глаза, гелей для вагинального применения. Карбопол используют также как новый материал для нанесения покрытий в препаратах с контролируемым высвобождением веществ. В научной и патентной литературе описаны огромные количества составов гелей с ЛВ. Концентрация карбопола в этих основах находится в пределах от 0,05 до 5%. Кроме того в состав гелевой основы принято вводить такие гидрофильные неводные растворители (ГНР), как пропиленгликоль, изопропано л, спирт этиловый, глицерин и др., так называемые стимуляторы проникновения - пенетранты. Их стимулирующее действие связано со способностью изменять структуру рогового шара, увеличивать его пористость, что сильно облегчает проникновение растворенного ЛВ. Выбор вышеназванных ГНР и их концентраций связан с существующими подходами к выбору основы, как носителя ЛВ для МЛС. Известно, что лучше всего использовать два смешиваемых растворителя, причем один из них должен хорошо растворять ЛВ (агент растворения), а второй - практически не растворять. Использование вышеназванных ГНР также связанно с их влиянием на такие показатели МЛС, как высвобождение ЛВ и влагоудерживающие и осмотические свойства основы. Учитывая то, что карбопол используется в маленьких концентрациях, карбопольная основа на 50-80% состоит из воды, а проведение технологического процесса не требует нагревания, препараты на этой основе более экономически выгодны и более рентабельны в сравнении с другими основами. Таким образом, среди МЛС гели занимают особенное место для доставки ЛВ в определенное место воспаления, а гелевые основы с использованием карбопола наиболее перспективны для использования при разработке новых препаратов. Вспомогательные вещества: • Увлажнители. Гели способны терять влагу, что приводит к изменениям кожи. В связи с этим необходимо введение влагоудерживающих компонентов (многоатомные спирты - пропиленгликоль, глицерин, сорбитол). • Активаторы всасывания. Резорбция лекарственных веществ из основы существенно возрастает при введении в основу спирта, димексида, диметилформамида, эфиров этиленгликоля и т.д. • Пролонгаторы (ПВП,ПЭГ) - вещества, образующие комплекс с ЛВ, с пролонгирующим действием последнего. • Стабилизаторы (ЭДТА). Препятствуют воздействию тяжелых металлов. • Консерванты, препятствующие микробному загрязнению (эфиры метил- и пропил- гидроксибензоата, бензалконий хлорид, сорбиновая кислота, хлорбутанолгидрат, бензиловый спирт). [11,14,13] 3 КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА гелей проводится по следующим показателям: 4 По содержанию лекарственных веществ; 5 По вязкости; 6 По образованию стойкости, не сползающей пленки; 7 Отсутствие эффекта раздражения при аппликации; 8 Вдагоудерживание (влагопотеря); 9 Однородность; 10 Прозрачность; 11 Степень дисперсности лекарственных веществ; [15] 4 ВВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ГЕЛИ Важным фактором, влияющим на структурно-механические свойства мягких лекарственных средств является их технология, которая включает в себя различные процессы: нагревание, перемешивание, способ введения лекарственных и вспомогательных веществ и т.д. Гель — это лекарственная форма для наружного применения, представляющая собой высоковязкую жидкость, способную образовывать на поверхности кожи или слизистой оболочки ровную, не сползающую сплошную пленку. При комнатной температуре гель вследствие высокой вязкости сохраняет форму и теряет ее при повышении температуры, превращаясь в густую жидкость. По дисперсологической классификации гель относится к всесторонне дисперсной бесформенной системе с пластично- или упруговязкой дисперсной средой. Для всех дисперсных систем характерны два основных признака: высокая дисперсность и гетерогенность, которые полностью определяют физико¬химические свойства и поведение этих систем. Коллоидные системы термодинамически нестабильны и склонны к коагуляции. Коагуляция представляет собой процесс слипания частиц дисперсной фазы при потере системной агрегативной устойчивости. Придание системам устойчивости требует специальных методов стабилизации. Только при таких условиях возможно получение лекарственных препаратов, в частности, гелей. Существует два вида устойчивости дисперсных систем: седиментационная и агрегативная. Седиментационная устойчивость позволяет системе сохранять равномерное распределение частиц в объеме, то есть противостоять действию силы тяжести и процессам оседания и всплывания частиц. Основными условиями этой устойчивости являются высокая дисперсность и участие частиц дисперсной фазы в броуновском движении. Агрегативная устойчивость обеспечивает способность противостоять агрегации частиц. Природа агрегативной устойчивости определяется следующими факторами: 12 энергетическим барьером электрической природы, препятствующим агрегации частиц; 13 структурно-механическими свойствами адсорбционных слоев; 14 граничными сольватными жидкостями, препятствующими слипанию частиц за счет возникающего при их сближении расклинивающего действия; 15 термодинамическим; 16 стерическим, когда контакт между частицами предотвращается из-за возрастания свободной энергии при перекрывании абсорбционных слоев стабилизатора. Универсального фактора устойчивости коллоидных систем не существует. В зависимости от типа системы их механизм стабилизации может существенно изменяться. Можно говорить о единой природе агрегативной устойчивости, определяемой структурой и свойствами адсорбционных слоев ПАВ и ВМС. Качество любых дисперсных систем определяется при всех других равных условиях, в большей степени, их дисперсностью. На размер частичек оказывает влияние вязкость, плотность поверхностное натяжение перемешиваемых систем, а также их количественное соотношение. Кроме того, дисперсность зависит от способов получения дисперсий, времени воздействия. Получение устойчивых систем связано с применением вспомогательных веществ, так как одного диспергирования не достаточно. Таким образом, учитывая возможные физико-химические процессы, проходящие в гелях, технологический процесс производства должен обеспечивать оптимальные температурный режим, высокую интенсивность диспергирования и гомогенизации, что в конечном итоге обеспечивает оптимальную степень дисперсности и терапевтическую активность геля. В технологическом процессе производства гелей вначале получают гелевую основу смешением гелеобразователя и соответствующего растворителя (вода), готовят раствор (суспензию, эмульсию) или тонко измельченный порошок (смесь порошков) лекарственной субстанции; смешивают с гелевой основой; затем добавляют необходимые вспомогательные вещества и раствор щелочи (нейтрализующий реагент) для получения необходимой степени вязкости необходимо учесть, что процесс перемешивания (число оборотов мешалки) также влияет на степень вязкости. Механическое воздействие (например: лопастной мешалки) приводит к снижению эффективной вязкости геля. Чем меньше количество оборотов мешалки, тем меньше потеря эффективной вязкости геля. После прекращения механического воздействия вязкость геля восстанавливается. Данный эффект называется тиксотропным. Для гелей, не подвергшихся дополнительной механической обработке за одни сутки хранения наблюдается некоторое упрочнение структуры в то время, как у гелей, претерпевших дополнительное механическое воздействие, структурные изменения во времени отсутствуют. 5 ОБОРУДОВАНИЕ ИСПОЛЬЗУЕМОЕ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ГЕЛЕЙ Реактор (рис. 2) предназначен для смешивания густых компонентов с вязкостью до 200 Н*с/см2. Он имеет корпус 1 крышку 2 с вмонтированной в нее загрузочной воронкой, смотровое окно, клапаны, штуцера и патрубки для введения различных компонентов. Крышка корпуса с помощью траверсы 9 и гидравлических опор 10 может подниматься и опускаться. Рис.2. Реактор для производства МЛС Внутри корпуса расположена якорная мешалка 3 с лопатками 4, соответствующими профилю корпуса. Мешалки 3 и4 вращаются в противоположные стороны с помощью гидродвигателей 7 и соосных волов 6. Кроме этого, в корпусе реактора смонтирована и турбинная мешалка 5, вращающаяся с помощью электродвигателя 8. Наличие трёх мешалок обеспечивает качественное перемешивание компонентов мази. Загрузка реактора осуществляется через паровой клапан 11, его корпус имеет «рубашку» для подвода горячей или холодной воды. |