Тема:«РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНЬЕКЦИЙ И ИНФУЗИЙ, ЖИДКИЕ ДЕТСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ,ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С АНТИБИОТИКАМИ: ИЗГОТОВЛЕНИЕ,ОФОР. курсовая. Курсовая работа т ема растворы для иньекций и инфузий, жидкие детские лекарственные формы,лекарственные формы с антибиотиками изготовление,оформление,отпуск
 Скачать 418.5 Kb.
|
|
Министерство здравоохранения Иркутской области Областное государственное бюджетное профессиональное образовательное учреждение «Иркутский Базовый медицинский колледж» КУРСОВАЯ РАБОТА тема:«растворы для иньекций и инфузий, жидкие детские лекарственные формы,лекарственные формы с антибиотиками: изготовление,оформление,отпуск» название темы Профессиональный модуль 02. « Изготовление лекарственных форм и проведение обязательных видов внутриаптечного контроля» Выполнил: студент Литвинова Анна Юрьевна Ф.И.о. 3 курса 2 группы Специальности Фармация руководитель Лавров М.В. Ф.И.о. Оценка____________________ подпись_____________ Иркутск, 2021 год СОДЕРЖАНИЕ Введение Растворы для инъекций и инфузий Введение. Растворы для инъекций – практическое значение…………………. 1. Растворители для приготовления растворов для инъекций………………... 1.1. .Вода для инъекционных растворов……………………………………… 1.2.Другие растворители для инъекционных растворов……………………………...................................................................... 2.Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки………………… 2.1.Основные качества инъекционных растворов, изготовляемых в условиях аптеки……………………………………………………………….. 2.2. Специальные требования к инъекционным растворам, изготовляемым в условиях аптеки……………………………………........... Выводы…………………………………………………………………........... Жидкие детские лекарственные формы ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА ТЕХНОЛОГИЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ДЕТЕЙ 31.2.1. Особенности технологии изготовления лекарственных форм для детей вывод Лекарственные формы с антибиотиками Антибиотики Лекарственные формы с антибиотиками 1.7. Технология лекарственной формы с теоретическим обоснованием. Примеры рецептов Вывод Заключение Список литературы Приложения Растворы для инъекций и инфузий Актуальность данной темы заключается в том, что инъекционные растворы, являясь традиционными лекарственными формами, не имеют более эффективных аналогов и представляют перспективное направление. Целью работы является установить особенности инъекционных растворов, особенностей их приготовления в условиях аптеки. Задачами работы является выяснить особенности приготовления инъекционных растворов. ГФ XIII издания дает такое определение лекарственной формы Растворы для инъекций в соответствии с ОФС «Лекарственная форма для парентерального применения»: «Лекарственные формы для инъекций – стерильные лекарственные формы для парентерального применения в виде растворов, суспензий, эмульсий, а также твердых лекарственных веществ (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением». Санитарные требования при приготовлении лекарств в асептических условиях регламентируются приказом МЗ РФ № 309 от 21.10.1997г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)». Различают инъекции малого объема (до 100 мл) и большого объема (100 мл и более – инфузии). Порошки для инъекций – стерильные твердые лекарственные средства, применяемые для приготовления растворов или суспензий для инъекций. Растворы для инъекций – стерильные водные или неводные растворы лекарственных веществ в соответствующем растворителе. Суспензии для инъекций – стерильные высокодисперсные суспензии. Эмульсии для инъекций – стерильные высокодисперсные эмульсии. Раствор для инъекций (Solutiones pro injectionibus) – это жидкая лекарственная форма для парентерального введения (минуя желудочно-кишечный тракт). Растворы для инъекций вводят подкожно (п/к), внутримышечно (в/м), внутривенно (в/в). Лекарственные формы для инъекций – промышленного производства: ампулы, флаконы, шприц-тюбики. Лекарственные формы для инъекций должны быть стерильными, стойкими, апирогенными, свободными от механических примесей. При выписывании сокращенной рецептурной прописи на раствор или суспензию в ампулах сначала указывают лекарственную форму и название лекарственного вещества в родительном падеже единственного числа, характер раствора (если он масляный), концентрацию в процентах и количество миллилитров в одной ампуле. После этого указывают количество ампул. Инъекционные растворы относятся к лекарственным средствам, предназначенным для парентерального применения, поэтому это – это стерильные препараты, которые предназначаются для введения их путем инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека. Сюда относят растворы, эмульсии, суспензии, порошки, а также таблетки для изготовления растворов и имплантаций, лиофилизированных препараты, которые вводятся парентерально: Подкожно; Внутримышечно; Внутривенно; Внутриартериально - в различные полости. На настоящем этапе среди всех готовых лекарственных средств, которые выпускаются отечественной фармацевтической промышленностью, доля парентеральных препаратов приходится около 30%. На инъекционные препараты в различных фармакопеях мира приходится от 10% до 15% статей. В соответствии с ГФ, лекарственными формами для инъекций относятся: водные и масляные растворы; суспензии и эмульсии; стерильные порошки; пористые массы и таблетки, которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Водные инъекционные растворы объемом 100 мл и более называют инфузионными.[1] Растворители для приготовления растворов для инъекций Для приготовления инъекционных лекарственных форм как растворители применяют: воду для инъекций; жирные масла; Этилолеат; комплексные растворители. 1.1.Вода для инъекционных растворов Вода для инъекций (Aqua pro injectionibus) - санитарные требования к получению, транспортированию и хранению воды для инъекций приводятся в приказе МЗ РФ № 309 от 21.10.97. «Об утверждении инструкции по санитарно-противоэпидемическому режиму аптек». По данной инструкции вода должна соответствовать тем требованиями, которые предъявляются ФСД2-2С20-89 к воде очищенной, и не могут содержать пирогенные вещества. Воду для инъекций необходимо использовать свежеприготовленную или хранить при температуре от 5°С - 10°С или же 80°С - 95°С емкостях, которые закрыты и изготовлены из материалов, которые не изменяют свойств воды, защищают ее от возможного попадания механических включений и разнообразных микробиологических загрязнений, не свыше 24 часов. Воду для инъекций, можно получать путем перегонки питьевой воды в асептических условиях в аппаратах, имеющих конструкцию, которая позволяет освобождать пары воды от мельчайших капель неперегнанной воды, которые попадают в пар. Пирогенные вещества характеризуются нелетучестью, поэтому не перегоняются с водяным паром. Загрязнения дистиллята пирогенными веществами осуществляются путем переноса мельчайших капелек воды струей пара в холодильник. Следовательно, основная, выполняемая задача для получения воды для инъекций – это отделение капелек воды от паровой фазы. С этой целью на настоящем этапе существуют перегонные аппараты, которые отличаются от обычного водяного пара тем, что проходит через специальные сепараторы. По особенностям их конструкций различают: Центробежные; Пленочные; Объѐмные; массо-объѐмные; комбинированные. Принцип работы центробежных сепараторов - создание вращательного движения сепарируемого пара, что происходит под действием ускорений частиц воды и интенсивного выделения из потока пара. Пленочные сепараторы включают набор пластинок, через зазоры которых пропускается сепарируемый пар. Объѐмные сепараторы работают по такому принципу: капли воды выпадают из общего потока пара под влиянием силы тяжести, а в комбинированных – комбинация 2-х или нескольких видов сепарации. У некоторых аппаратов пар проходит по длинному извилистому пути, на котором в конденсатор постепенно теряет капельно - жидкую фазу. Очищение пара после конденсации дает воду апирогенную. Для этих целей используются аппараты АА-1, А-10, А-25. (Рис. 1) Очень важным для качества полученной воды является способ не только ее сбора, но и хранения. Полученная вода для инъекций должна собираться в чистые стерильные или обработанные острым паром сборники промышленного производства. О необходимых санитарно-гигиенических условиях хранения воды для инъекций информация содержится в отечественных сборниках - типа СИ вместимостью 40 и 100 л. Выбор сборника типа СИ для аптек зависит от того, какой объѐм работы и расхода воды очищенной необходим. Сборники обязательно должны быть с четкой надписью: «Вода для инъекций». В случае использования одновременно нескольких сборников, они должны быть пронумерованы. Как исключение вода для инъекций может храниться и в стерильных стеклянных сборниках (бутылях), которые должны плотно закрываться пробками (или крышками), которые должны иметь два отверстия: одно – для трубки (поступает вода), другое – для стеклянной трубки (вставляется тампон из стерильной ваты для фильтрования воздуха, который необходимо менять ежедневно. Приемник в для защиты от пыли обязательно заключается в герметический стеклянный бокс. Обязательно обеспечивается тщательная чистота баллонов, соединительных трубок, по которым поступает вода в сборник. [2, 3, 4] 1.2.Другие растворители для инъекционных растворов Жирные масла (Olea pinguiа) - для приготовления инъекционных растворов давно используется абрикосовое, миндальное и персиковое масла, имеющие незначительную вязкость, а это особенно важно для обеспечения свободного прохождения их по узкому каналу иглы. В основном масла используются тогда, когда лекарственные вещества нерастворимы в воде или же для пролонгирования их действия. Комплексные растворители. Для приготовления инъекционных растворов могут применяться неводные растворители как индивидуальные, так и смешанные. Как комплексные растворители используются спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, спирт бензиловый, бензилбензоат и другие, которые разрешены к медицинскому применению. Они дают возможность приготовить инъекционные растворы нерастворимых или нестабильных в воде лекарственных веществ. Для приготовления инъекционных растворов на основе неводных растворителей нужно принимать во внимание особые свойства растворителя, его способность смешиваться с водной средой, высвобождать лекарственные вещества, как они резорбцируются организмом, фармакологическое действие и другие факторы. Если неводный растворитель не может смешиваться с водой, то он после введения в результате контакта с тканями организма выделяет лекарственное вещество, которое в разной степени скорости резорбируется организмом. В таком случае неводный растворитель – это «носитель» лекарственного вещества. А если неводный раствор может смешиваться с водой, то после введения лекарственное вещество, которое остается в растворе, начинает постепенно диффундировать в ткани организма. Для приготовления инъекционных растворов применяют и смешанные неводные растворители, например, водно-глицериновые, спирто-водно-глицериновые, смеси растительных масел с бензилбензоатом, этилолеатом и др., обладающие большей растворяющей способностью, чем каждый растворитель сам по себе. Сорастворители используются для растворения гормонов, витаминов, антибиотиков, барбитуратов и др. [5] 2.Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки 2.1.Основные качества инъекционных растворов, изготовляемых в условиях аптеки Растворы для инъекций в аптеках лечебных учреждений среди всего ассортимента составляют около 80 % лекарственных препаратов индивидуального изготовления, в аптеках разных форм собственности — около 1 %. В подавляющем большинстве — это водные растворы лекарственных веществ. По сравнению с другими лекарственными формами, которые изготовляются в аптеках (растворы для внутреннего и наружного применения, порошки, мази), для которых только иногда есть фармакопейные статьи, составы практически всех растворов для инъекций строго регламентированы - регламентированы способы обеспечения их стерильности и стабильности. На современном этапе развития производства и аптечного изготовления инъекционных растворов возникла крайняя необходимость обеспечения выполнения строгих официальных требований, предъявляемых к организации технологических процессов и контроля качества. Эти требования получили общераспространенное название «Правила правильного производства» (Good manufacturing practices, GMP) и включают: требования к современной технологии производства; контроль качества лекарственных средств, Дисперсионных сред, вспомогательных веществ и лекарственных препаратов; требования к помещениям, оборудованию, персоналу. С целью обеспечения минимальной контаминации микроорганизмами растворы для инъекций готовят в асептических условиях. Стерильные растворы обязательно должны изготавливать в специальных (чистых) помещениях с многоступенчатой системой приточно-вытяжной вентиляцией. Воздух помещений должен соответствовать национальным стандартам (классам) чистоты. Изготовленные инъекционные растворы должны обладать такими качествами, как: прозрачность, стабильность, стерильность и апирогенность, иногда предъявляются специальные требования. Данные требования значительно зависит от научно обоснованной организации труда фармацевта и провизора-технолога.[6] Основные обязательные характеристики, которые необходимо обеспечить при изготовлении инъекционных растворов: 1)Отсутствие механических включений, которые могут быть представлены частицами резины, металла, стекла, волокнами целлюлозы, чешуйками лака, а также посторонними химическими и биологическими микрочастицами, по этой причине в технологическом процессе огромное значение имеют правила асептики эффективности фильтрации и надежности методов контроля. Когда в организм больного при инъекционном введении попадают механические включения, то они вызывают разные патологические изменения. Отсутствие механических включений в профильтрованных растворах для инъекций необходимо проверять визуально уже после разлива во флаконы, а также после стерилизации. В растворах ни в коем случае не должно быть посторонних частиц, которые видны невооруженным глазом (50-мкм и больших). При использовании метода мембранной микрофильтрации возможно освобождение растворов от 0,2 —0,3 мкм микрочастиц. 2)Стабильность инъекционных растворов - неизменяемость составов и концентрации лекарственных веществ, которые находятся в растворе в течение определенного срока хранения, что, прежде всего, зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ, которые должны полностью отвечать требованиям ГФ ГОСТ. Более высокая чистота исходных веществ определяет большую стабильность получаемых из них растворов для инъекций. 3)Неизменность лекарственных веществ достигается соблюдением необходимых оптимальных условий стерилизации (температуры, времени), с помощью использования допустимых консервантов, которые позволяют получать эффект стерилизации при более низких температурах, с применением стабилизаторов, которые соответствуют природе лекарственных веществ. 4)Реакция среды водного раствора оказывает влияние и на химическую стабильность, и на жизнедеятельность бактерий. Сильнокислые и щелочные среды являются консервирующими. Но в очень кислых и щелочных средах многие лекарственные вещества химически изменяются (происходит гидролиз, окисление, омыление), усиливающиеся при стерилизации. Помимо этого, инъекции очень кислых и щелочных растворов очень болезненны, поэтому на практике для каждого лекарственного вещества подбираются с помощью стабилизаторов такие значения pH, которые позволяют сохранять их в неизменном виде после стерилизации и при хранении. Выбор стабилизатора зависит от физико-химических свойств конкретного лекарственного вещества. Условно вещества, растворы которых требуют стабилизации, делят на группы: 1) соли сильных оснований и слабых кислот (растворы имеют слабощелочную или щелочную среду); 2) соли сильных кислот и слабых оснований (растворы имеют слабокислую или кислую среду); 3) легкоокисляющиеся вещества.[7, 8] С целью стабилизации лекарственных веществ, которые представляют собой соли слабых оснований и сильных кислот, применяют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты (обычно в количестве 10 мл на 1 л стабилизируемого раствора). При этом pH раствора склонен смещаться в кислую сторону (до 3,0). Объем и концентрация растворов, которые используются для растворов хлористоводородной кислоты варьируют в зависимости от свойств лекарственных веществ. Как стабилизаторы применяются и растворы щелочей (натрия гидрооксид, натрия гидрокарбонат), которые вводятся в растворы веществ, которые представляют собой соли сильных оснований и слабых кислот (кофеин-натрия бензоат, натрия тиосульфат и др.). В щелочной среде, которая создается этими стабилизаторами, реакция гидролиза данных веществ подавляется. Иногда для стабилизации легко окисляющихся веществ, например, аскорбиновой кислоты, в растворы вводятся антиоксиданты (вещества, которые прерывают радикальный окислительный процесс). Как антиоксиданты используются производные фенола, ароматические амины, производные серы низкой валентности (натрия сульфит и метабисульфит, ронголит, тиомочевину и др.), токофероллы. Как антиоксидант непрямого (косвенного) типа действия применяют трилон Б. Косвенным он является, так как, что он сам не вступает в окислительно-восстановительный процесс, а может связывать ионы тяжелых металлов, которые являются катализаторами окислительных процессов. Количество антиоксидантов, в случае, когда нет других указаний в частных статьях, не должно превышать 0,2 %. Некоторые инъекционные растворы стабилизируются специальными веществами, например, растворы глюкозы. Сведения о составах стабилизаторов и их количествах приводятся в соответствующих НД. 5)Стерильность и апирогенность. Стерильность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением асептических условий при их изготовлении, с применением установленных методов стерилизации (например, стерилизацией, фильтрованием), соблюдением температурного режима, определенным временем стерилизации, иногда путем добавления консервантов (или антимикробных веществ). Стерилизовать растворы нужно не позже, чем через 3 ч после начала изготовления. Стерилизация растворов в емкости, имеющей объем больше 1 л, запрещено. Повторная стерилизация растворов также запрещена. Консервирование раствора не отменяет соблюдения правил GMP. Его цель - способствование максимальному уменьшению микробной контаминации лекарственных препаратов. Количество добавляемых консервантов, например, хлорбутанола, крезола, фенола, в растворах для инъекций должно быть не более 0,5 %. Консерванты применяют в лекарственных препаратах как многодозового применения, так и однодозового, что соответствует требованиям частных фармакопейных статей. Консерванты не должны содержаться в растворах для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций; инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл. Апирогенность инъекционных растворов должна обеспечиваеться точными соблюдениями правил получения и хранения апирогенной воды (Aqua pro injectionibus), а также условий изготовления инъекционных растворов. Требование апирогенности, прежде всего, относится к инфузионным растворам, а, кроме этого - к инъекционным при объеме одноразового введения 10 мл и более. Пирогенными веществами являются продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов (в основном, грамотрицательных), относящихся к соединениям типа липополисахаридов, т. е. веществ, имеющих большую молекулярную массу и размер частиц 0,05— 1,0 мкм. Присутствие названных веществ в инъекционных растворах может вызвать у больного при введении в сосуды, спинномозговой канал пирогенную реакцию, т. е. повышение температуры тела, озноб, а более высокое содержание может привести и к летальному исходу. Пирогенные реакции бывают при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях. Пирогенные вещества являются термостабильными, они проходят через многие фильтры, при этом освободить от них воду и инъекционные растворы термической стерилизацией практически невозможно, по этой причине очень важной является профилактика образования пирогенных веществ, которая достигается созданием асептических условий изготовления. Проверке на апирогенность подвергают некоторые исходные вещества в виде растворов, например, 5%-ный глюкозы, изотонический натрия хлорида, 10%-ный желатина. Контроль апирогенности воды для инъекций и растворов, которые изготавливаются в аптеках, нужно проводить один раз в квартал. Биологические испытания на пирогенность воды для инъекций нужно проводить на трех здоровых кроликах, которые должны содержаться в оптимальных условиях. Этот метод дорогостоящий и трудоемкий, кроме всего прочего, он осложняется индивидуальной чувствительностью животных на пирогенные вещества. Наиболее перспективным методом испытания на пирогенность можно считать лимулус-тест (LaL — тест), который имеет преимущество по сравнению с испытанием на кроликах, но до сих пор в нашей стране это метод не является официальным и не применяется в аптеках.[9, 10] Пирогены могут быть удалены несколькими способами: 1.Фильтрованием через мембранные фильтры; 2.Пропусканием через ионообменные смолы, 3.С помощью обратного осмоса; 4.Гамма-облучения; 5.Дистилляции; 6.Ультрафильтрации и др. 2.2. Специальные требования к инъекционным растворам, изготовляемым в условиях аптеки К отдельным группам инъекционных растворов предъявляют специальные требования: изотоничность (определенная осмолярность); изоионичность (определенный ионный состав, обусловленный состоянием плазмы крови); изогидричность (определенное значение pH при различных состояниях организма — ацидоз или алкалоз); изовязкость и другие физико-химические и биологические показатели, получаемые при введении в раствор дополнительных веществ. Из перечисленных требований в аптечной практике чаще необходимо решать вопросы, которые связаны с изотонированием (обеспечением изоосмолярности) инъекционных растворов. Изотонические растворы определяют осмотическое давление, которое равняется осмотическому давлению физиологических жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости (субконъюнктивальные инъекции), лимфы и др. Осмотическое давление крови и слезной жидкости в нормальных условиях составляет 7,4 атм. Растворы, имеющими меньший показатель осмотического давления — гипотонические, с большим — гипертонические. Изотоничность (изоосмолярность) — очень важное качество инъекционных растворов. Растворы, которые имеют отклонение от осмотического давления плазмы крови, способны вызывать резко выраженную боль. В некоторых случаях с терапевтической целью специально используют гипертонические растворы (в частности, для лечения отечности тканей принято применять сильно гипертонические растворы глюкозы, глицерина). Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах рассчитывают различными способами, наиболее простым из которых является расчет с использованием изотонического эквивалента по натрия хлориду. Пример: 1,0 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,18 г натрия хлорида – то есть 1 г безводной глюкозы и 0,18 г натрия хлорида изотонируют. [11, 12] Рассмотрим практические, так сказать примеры частной технологии инъекционных форм с рецептурой. Лекарственные формы для парентерального применения подвергают стерилизации в соответствии с требованиями ОФС «Стерилизация» и указаниями фармакопейных статей. Вода, используемая при производстве лекарственных форм для парентерального применения, должна соответствовать требованиям ФС «Вода для инъекций». В качестве водных растворителей, кроме воды для инъекций, можно использовать изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера, раствор глюкозы 5 % и др., неводных – жирные растительные масла или другие органические растворители. Если не указано иначе в фармакопейной статье, растительные масла, предназначенные для приготовления лекарственных форм для парентерального применения, должны соответствовать следующим требованиям: быть прозрачными при температуре 10 °С, без запаха или почти без запаха и не иметь запаха прогорклости. Кислотное число должно быть не более 0,56, число омыления должно быть от 185 до 200, йодное число от 79 до 141. Могут использоваться также жидкие синтетические моно- и диглицериды жирных кислот, которые должны быть прозрачны при охлаждении до 10 °С и иметь йодное число не превышающее 140. В составе комплексных растворителей могут быть использованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, макрогол 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие. Растворители, используемые для получения лекарственных форм для парентерального применения, должны отвечать требованиям фармакопейных статей по показателям «Бактериальные эндотоксины» или «Пирогенность». В состав лекарственных форм для парентерального применения могут быть добавлены антимикробные консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в фармакопейных статьях. В качестве вспомогательных веществ, повышающих стабильность действующих веществ, используют аскорбиновую, хлористоводородную, винную, лимонную, уксусную кислоты, натрия карбонат и гидрокарбонат, натрия гидроксид, калия или натрия сульфит, натрия гидросульфит или метабисульфит, натрия тиосульфат, динатрия эдетат, натрия цитрат, натрия фосфат одно- или двузамещенные, антимикробные консерванты — метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, крезол, фенол и другие. Количество используемых вспомогательных веществ, если нет других указаний в фармакопейной статье, не должно превышать следующих концентраций: для веществ, содержащих ртуть и катионные поверхностно-активные вещества – 0,01 %; для веществ, подобных хлорбутанолу, крезолу и фенолу – 0,5 %; для сернистого ангидрида или эквивалентных количеств сульфита, бисульфита и метабисульфита калия или натрия – 0,2 %. В многодозовые лекарственные формы для парентерального применения консерванты добавляют независимо от способа стерилизации, за исключением тех случаев, когда само лекарственное вещество обладает антимикробной активностью. Лекарственные формы для парентерального применения при разовой дозе, превышающей 15 мл, за исключением специальных случаев, а также лекарственные формы для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций или инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, не должны содержать антимикробных консервантов. Инфузионные лекарственные формы обычно должны быть изотоничны по отношению к крови человека и не должны содержать антимикробных консервантов. Растворы для инъекций (в том числе «гели для инъекций») дополнительно проверяют по показателям: «Прозрачность», «Цветность». Растворы для инъекций должны быть прозрачными (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»). Цветность растворов для инъекций определяют путем сравнения с эталонами в соответствии с ОФС «Степень окраски жидкостей» или в соответствии с указаниями фармакопейных статей. Вязкие растворы для инъекций и растворы ВМС (в том числе «гели для инъекций») дополнительно контролируют по показателю «Вязкость». Масляные растворы для инъекций дополнительно контролируют по показателю «Плотность». Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков фазового расслоения, должны представлять собой эмульсии типа «масло в воде» и соответствовать требованиям ОФС «Эмульсии». Кроме того, эмульсии для внутрисосудистого введения дополнительно контролируют по показателю «Размер частиц». Если не указано иначе в фармакопейной статье, размер частиц не должен превышать 5 мкм. Суспензии для инъекций должны отвечать требованиям ОФС «Суспензии». Суспензии для инъекций дополнительно контролируют по показателям «Размер частиц», «Проходимость через иглу», «Седиментационная устойчивость». Инфузионные лекарственные формы должны отвечать требованиям, предъявляемым к растворам или эмульсиям для инъекций. На этикетках инфузионных лекарственных препаратов приводят значение теоретической осмолярности. В случае, если теоретическая осмолярность не может быть рассчитана, указывают среднее значение осмоляльности в соответствии с ОФС «Осмолярность». Если не указано иначе в фармакопейной статье, для инфузионных лекарственных форм проводят испытание на наличие бактериальных эндотоксинов в соответствии с требованиями ОФС «Бактериальные эндотоксины». Концентраты для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм Концентраты перед применением разводят до указанного объема соответствующим стерильным растворителем. После разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным лекарственным формам. Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность» и «рН» для концентратов проводят на разведенном растворе в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, если нет других указаний в фармакопейной статье. Для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм содержимое упаковки с лекарственным препаратом растворяют или диспергируют в подходящем стерильном растворителе непосредственно перед введением. Полученные растворы или суспензии должны соответствовать всем требованиям, предъявляемым к растворам для инъекций или суспензиям для инъекций. Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность», «рН» и «Механические включения» проводят с использованием раствора, полученного при растворении лекарственной формы в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, если нет других указаний в фармакопейной статье. При использовании в производстве порошков или лиофилизатов органических растворителей необходимо контролировать их остаточное содержание в соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители». Порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм должны отвечать требованиям ОФС «Порошки». Имплантаты контролируют на соответствие требованиям ОФС «Однородность дозирования» и ОФС «Однородность массы дозированных лекарственных форм». Кроме того, необходимо определять размер имплантатов и проводить испытание на высвобождение действующего вещества (веществ). При наличии испытания на однородность дозирования испытание на однородность массы является не обязательным. В соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы». Лекарственные формы для парентерального применения выпускают во флаконах, ампулах, шприцах, картриджах или полимерной упаковке. Упаковки должны быть изготовлены из достаточно прозрачных материалов, позволяющих проводить визуальный контроль содержимого, за исключением упаковки для имплантатов и других случаев, описанных в фармакопейных статьях. Марка стекла и укупорочных средств должны быть указаны в фармакопейной статье. Материалы, которые используются при производстве упаковок и укупорочных средств, не должны обладать токсическим действием. Упаковка и укупорочные средства должны обеспечивать герметичность лекарственных форм для парентерального применения, быть химически и физически индифферентными по отношению к лекарственному средству, сохранять его терапевтическую активность, качество и чистоту в процессе приготовления, хранения, транспортирования, реализации и использования. Пластиковые материалы или эластомеры, используемые при производстве укупорочных средств, должны быть достаточно плотными и эластичными, чтобы при прохождении иглы сохранялась целостность пробки и обеспечивалась герметичность упаковки после удаления иглы. Лекарственные формы для парентерального применения могут выпускаться в однодозовых упаковках (ампулы, картриджи или заполненные шприцы) или в многодозовых, содержащих несколько доз действующего вещества. Объем лекарственной формы для парентерального применения в однодозовой упаковке должен быть достаточным для однократного введения, но не должен превышать 1 л. Лекарственные формы для парентерального применения, предназначенные для орошения, гемофильтрации, диализа или парентерального питания, освобождаются от указанного ограничения по объему. Лекарственные формы для парентерального применения, предназначенные для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций или инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, должны выпускаться только в однодозовых упаковках. Имплантаты и таблетки для имплантации упаковывают в индивидуальные стерильные упаковки. На упаковке лекарственных форм для парентерального применения указывают название действующих веществ и их количества, перечень названий всех вспомогательных веществ, для инфузионных растворов – дополнительно количества вспомогательных веществ. При использовании антимикробных консервантов для всех лекарственных форм для парентерального применения указывают концентрацию каждого антимикробного консерванта. Для инфузионных растворов указывают осмолярность, при указании в фармакопейной статье — дополнительно ионный состав в ммоль/л. Если к порошку, порошку лиофилизированному или лиофилизату, предназначенному для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм прилагается упаковка с растворителем, на этикетке упаковки должен быть указан состав растворителя. На упаковке концентратов для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм дополнительно должно быть указано, что раствор разводят перед использованием в соответствии с инструкцией по применению. Хранение осуществляют в соответствии с требованиями ОФС «Лекарственные формы» и ОФС «Хранение лекарственных средств». В стерильной упаковке, обеспечивающей стабильность лекарственной формы для парентерального применения в течение указанного срока годности, в защищенном от света месте при температуре от 8 до 15 °С, если нет других указаний в фармакопейной статье. Если в ампулах выписывают жидкие органопрепараты, новогаленовые препараты и официнальные растворы, имеющие промышленное название, то в рецепте указывают только название лекарственного препарата и его количество в миллилитрах. Ряд лекарственных веществ выписывают в ампулах или флаконах в сухом виде и готовят раствор или суспензию непосредственно перед их применением. В качестве растворителей используют воду для инъекций, растворы хлорида натрия, глюкозы, некоторые растительные масла. При выписывании сухого вещества для инъекций указывается название лекарственного вещества и его количество в одной ампуле, затем – количество ампул. Порядок разведения вещества и путь введения указывают в сигнатуре. При выписывании лекарственных средств во флаконах соблюдают те же правила, что и при их выписывании в ампулах, при этом обозначение "во флаконах" в рецепте не указывают. При выписывании лекарственных форм для инъекций, которые изготавливают в аптеках, в рецепте делают указание о стерилизации лекарства: пишут - Sterilisetur! (Пусть будет простерилизовано!). Примеры рецептов Выписать 10 ампул, содержащих по 1 мл 5% раствора эфедрина (Эфедрина гидрохлорид♠; Ephedrini hydrochloridum). Назначить для введения под кожу по 1 мл. Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 5% - 1 ml D.t.d. N. 10 in ampullis S. Вводить под кожу по 1 мл. Выписать 12 флаконов, содержащих по 300 000 ЕД бензилпенициллина (Бензилпенициллина натриевая соль; Benzylpenicillinum- natrium). Назначить по 300 000 ЕД внутримышечно в 2 мл 0,5% стерильного раствора прокаина 4 раза в сутки. Rp.: Benzylpenicillini-natrii 300 000 ЕД D.t.d. N. 12 S. Вводить внутримышечно по 300 000 ЕД в 2 мл 0,5% раствора прокаина 4 раза в сутки. Выписать 500 мл 5% стерильного раствора декстрозы (Глюкозы♠; Glucosum). Назначить для внутривенного капельного введения. Rp.: Solutionis Glucosi 5% - 500 ml Sterilisetur! D.S. Для внутривенного капельного введения. Выводы Изготовление стерильных лекарственных средств - это самостоятельный раздел фармацевтической технологии, который должен постоянно совершенствоваться, используя последние достижения науки и техники. Современные требования к препаратам парентерального назначения максимально обеспечивают в заводских условиях, гарантирующих высокую степень чистоты, стабильности, стерильности, точной дозировки и т. д. в соответствии с правилами GMP. Но, это обстоятельство ни в коей мере не снижает актуальности, потребности в расширении возможностей изготовления стерильных экстемпоральных лекарственных форм в условиях аптеки. Необходимость получения стерильных и асептически приготовляемых лекарственных форм определяется специфическим способом их применения. Инъекции, которые вводят в организм через полую иглу происходят с нарушением целостности кожных и слизистых покровов. Присутствие в растворе микроорганизмов приводит к инфицированию всего организма или его части, а, как результат, к тяжелым последствиям. Поэтому инъекционные лекарственные формы требуют асептических условий их приготовления. Инъекционные лекарственные формы независимо от того, подвергаются ли они дальнейшей стерилизации или нет, обязательно должны готовиться в асептических условиях. Санитарные требования при приготовлении лекарств в асептических условиях регламентируются приказом МЗ РФ № 309 от 21.10.1997г. «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)». Указанные лекарственные формы не должны содержать микроорганизмов и их спор. К растворам для инъекций предъявляются чрезвычайно высокие требования. Они должны быть стерильны, не содержать апирогенных веществ, механических примесей, стабильны при стерилизации и хранении. Внимание к асептике должно пронизывать все стадии технологического процесса. [13, 14] Современная нормативная документация по изучаемой теме - ГФ XIII издания и, вступивший в действие с 01.07. 16., Приказ № 751н от 26 .10. 15. «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность». Отдельная информация из этих документов упоминалась в тексте [15, 16] ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ДЕТЕЙ В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появилось большое количество лекарственных препаратов, разобраться в которых очень сложно. Эту проблему усугубляет огромное коли- чество рекламы медицинских препаратов по телевидению и в других средствах массовой информации, причем обычно не оговаривается возможность их применения для детей. Серьезная проблема медицины и фармации - отсутствие специальных лекарственных форм для детей, особенно для малышей до года. Это объясняется тем, что для фирм-производителей клинические испытания препаратов на малышах - очень дорогие и часто очень длительные. Прежде выход находили, производя порошки, капли, микстуры для маленьких пациентов в производственных отделах аптек. Однако число таких аптек в последние годы резко сократилось. Лечение ребенка должно проводиться на самом оптимальном уровне с применением самых эффективных и безопасных в детском возрасте лекарственных средств. Поэтому чаще всего детям следует назначать проверенные годами лекарственные средства: настои и отвары из лекарственного растительного сырья, ароматные воды, активированный уголь - внутрь, фурацилин, ликоподий - наружно и тому подобные препараты. Наиболее удобны для маленьких детей лекарственные формы в виде сиропов, капель или суспензий. Попадая в кишечник, жидкие лекарства распространяются по большей площади слизистой оболочки и лучше всасываются. Суспензии и лекарственные сиропы, однако, таят в себе и немалую опасность. Поскольку они довольно вкусные, малыши стремятся выпить их побольше. Случается, что ребенок незаметно для родителей проглатывает за один раз целый пузырек понравившегося ему лекарства. Это может привести к тяжелым последствиям. Все лекарственные препараты, а особенно препараты для детей, надо хранить в недоступных для них местах. Капли, содержащие спирт, назначаются лишь детям, вышедшим из грудного возраста. В таком виде, помимо травяных настоек, выпускаются некоторые отхаркивающие средства, например бромгексин. Капли требуется разводить в охлажденной кипяченой воде настолько, чтобы не чувствовался горький спиртовой вкус. Свечи тоже довольно удобно применять маленьким детям. Однако для организма более естественно, когда лекарства поступают в него через рот, а не через прямую кишку. Свечи лучше использовать лишь в тех случаях, когда ребенок не может проглотить лекарство и когда нужно, чтобы оно подействовало немедленно. Тогда их вводят малышу в задний проход, уложив его на бок или на спину и прижав согнутые ножки к животу. В таком положении надо подержать его с полминуты, чтобы свеча не выскользнула. Лекарственные формы для детей имеют определенную специфику по сравнению с лекарственными препаратами, выпускаемыми для взрослых. Это обусловлено анатомо-физиологическими особенностями детского организма, лабильностью психосоматического статуса. Многие фармакокинетические параметры у детей значительно снижены, что может оказать влияние на побочные эффекты лекарств и их токсичность. Организм ребенка характеризуется недоразвитием (и даже отсутствием) ряда ферментных систем, играющих важную роль в биотрансформации многих лекарственных веществ. Одна из особенностей детских лекарственных форм – способ их введения. Поэтому знание анатомо-физиологических особенностей детского организма и вытекающих отсюда требований к лекарственным формам для детей, условий их изготовления, оценки качества и оформление к отпуску является необходимым для практической деятельности провизора. Лекарственная терапия взрослых и детей имеет существенные различия, детский организм отличается от взрослого рядом анатомо-физиологических особенностей, характерных для каждого возраста и позволяющих рассматривать каждый этап в жизни ребенка как несколько иной тип организма. Поэтому существует условное деление детского возраста на периоды – период новорожденности, который длится от 0 до 3-4 недель; грудной возраст от 3-4 недель до 1 года; ранний возраст от 1 года до 3-4 лет; дошкольный возраст от 3-4 лет до 6-7 лет и школьный возраст от 6-7 до 14 лет. Технология лекарственных форм для детей подчиняется общим правилам приготовления различных лекарственных форм. Однако существенными отличия имеют: 1. технология приготовления лекарственных форм для новорожденных детей; 2. технология лекарственных форм для детей первого года жизни. Организм новорожденного в первое время жизни не полностью сформирован и очень чувствителен к микроорганизмам, которые могут находиться в лекарствах. Микробная контаминация лекарственных форм делает их чрезвычайно опасными для организма в отношении развития инфекции или пирогенной реакции. Опасно и то, что микроорганизмы могут изменять физико-химические и органолептические свойства лекарств и лекарственных веществ, содержащихся в лекарственной форме. Все лекарственные препараты для новорожденных детей, независимо от способа их применения, должны изготавливаться в аптеках в асептических условиях, а растворы для внутреннего и наружного применения, глазные капли, а также масла для обработки кожных покровов, как и инъекционные лекарственные формы, должны быть стерильными. Лекарственные препараты для детей должны отвечать определенным требованиям: обеспечивать высокую биодоступность лекарственного вещества, обладать положительным психо-физическим воздействием на ребенка (цвет, вкус, запах, способ введения), сниженным до минимума побочным действием, соответствовать категории по микробной чистоте согласно требованиям Компендиум-медикаменторум. Структура прописей экстемпоральной рецептуры представлена следующим образом: инъекционные растворы – 5%, жидкие лекарственные формы для внутреннего применения – 17%, жидкие лекарственные формы для наружного применения – 28 %, твердые лекарственные формы (порошки, присыпки) – 40%, мягкие (мази, суппозитории) – 10%. Изучение детской рецептуры показало, что наиболее распространенным является пероральный способ введения жидких лекарственных форм. Такая популярность жидких лекарственных форм объясняется как биофармацевтическими аспектами, связанными с равномерностью и скоростью всасывания лекарственных веществ, их распределением и выведением, так и удобством, простотой, безболезненностью применения. Среди жидких лекарств широко применяются растворы, настои и отвары также широко используют в детской практике, т. к. они содержат биологически активные вещества в растворенном виде, что облегчает и ускоряет их всасывание. Эмульсии и суспензии для детей назначают чаще всего внутрь, т. к. эти лекарственные формы хорошо маскируют вкус и запах лекарств, благодаря обволакивающим свойствам вспомогательных веществ и тем самым уменьшают раздражающее действие некоторых препаратов. Однако жидкие лекарственные формы для наружного и внутреннего применения, представляют опасность в отношении микробной контаминации. В настоящее время только для половины этой группы разработаны режимы стерилизации (см. приложение). Для растворов термолабильных веществ оптимальным методом стерилизации можно считать стерильную фильтрацию через мембранные фильтры («Миллипор», «Владипор» марок МРА-3 и МРА-4). Растворы для новорожденных и детей до 1 года изготовляются в асептических условиях массо-объемным способом, без добавления стабилизаторов и консервантов, на воде очищенной или апирогенной. Весьма важным в технологии жидких лекарственных форм для этой группы детей – это фасовка растворов по 10-20 мл. Растворы во флаконах стерилизуют при температуре 120±20°С. Растворы во флаконах, герметично укупоренных «под обкатку», хранят от 5 до 30 дней в соответствии с установленным сроком годности. Раствор димедрола 0,02% следует использовать только в концентрации 0,02% в фасовке по 10 мл. В условиях родильного дома следует воздерживаться от применения растворов димедрола, учитывая его седативное действие, угнетающее влияние на ЦНС и возможность развития интоксикации. Масла для наружного применения стерилизуют в бутылках вместимостью 50 мл, укупоренных резиновыми пробками «под обкатку», режим стерилизации 1800С 30 мин. Раствор колларгола 2% концентрации готовят в асептических условиях на стерильной очищенной воде. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЕТСКОГО ОРГАНИЗМА Детский организм значительно отличается от взрослого. А) Всасывание лекарственных средств, поступающих в организм ребенка, непредсказуемо. Из-за малой мышечной массы ребенка и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты может дать внутримышечное, подкожное введение лекарств. Это может привести к высоким и даже токсическим концентрациям лекарственных средств в организме. Наиболее опасными в таких ситуациях являются сердечные гликозиды, антибиотики, противосудорожные средства. Сильнодействующие вещества назначают малышам в крайнем случае и непременно под наблюдением врача. Оральное введение лекарств также непредсказуемо. У новорожденных отсутствует секреция желудочного сока, понижены активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарств. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств. Б). Превращение (биотрансформация) лекарственных средств замедлено. В период развития плода от 28 нед до родов по 7-е сутки жизни ребенка (перинатальный период) влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, недоразвитием многих систем, в том числе центральной нервной системы. Поэтому лекарственные средства находятся в организме ребенка в неизменном виде. У детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. Как правило, у новорожденных связывание с белками крови ослаблено, поэтому наблюдается высокая концентрация свободного препарата в плазме. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает действие, это может привести к усилению эффекта лекарства или даже к проявлениям токсичности. В). Воздействие лекарственного средства на организм практически не зависит от возраста пациента. Поэтому специальных лекарственных средств для детей не существует. Фармацевту следует помнить, что только 5% всех лекарственных средств досконально испытаны на детях и имеют соответствующее одобрение федеральных органов для применения в педиатрии. Г). Выведение (экскреция) лекарственных средств из организма ребенка замедлено, так как имеется недостаточная функция печени и почек. Выведение лекарств из организма происходит, главным образом, с участием почек. Почечная система у новорожденных развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых, только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у грудных детей происходит медлен- нее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы. В большинстве случаев принадлежность пациента к особой возрастной группе требует изменения дозировки препарата в сторону уменьшения. Поправка на каждый год жизни ребенка составляет примерно 1/20 дозы взрослого человека. Особенное внимание необходимо уделять новорожденным и пациентам в возрасте до 1 года, лечение которых предъявляет особые требования не только к самому лекарственному средству и его дозировке, но и к его лекарственной форме. В виду малой дозировки (1/20 от дозы взрослого) детям чаще дают сиропы, эликсиры, растворы и тому подобные формы, которые легче дозировать, принимать и которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка (табл. 31.1). Таблица 31.1. Изменение дозы в зависимости от возраста
|