Технология изготовления и контроль качества экстемпоральных лекарственных форм для новорожденных и детей до 1 года жизни.. курсач 2. Курсовая работа Технология изготовления и контроль качества экстемпоральных лекарственных форм для новорожденных и детей до 1 года жизни. Дисциплина пм 01 Реализация лс и таа
 Скачать 69.36 Kb.
|
|
Создание асептических условий в аптеке Для изготовления лекарственных форм в асептических условиях в аптеке оборудуется асептический блок, который включает помещения для изготовления, фасовки и стерилизации, а также получения воды для инъекций и отделен от других помещений аптеки шлюзом. Пол, стены и потолки всех помещений асептического блока должны быть отделаны материалом, позволяющим проводить влажную уборку с применением дезинфицирующих средств. Не допускается наличие выступов, карнизов во избежание скопления пыли. Для предотвращения попадания воздуха извне окна и двери не должны иметь щелей, и в помещении должно поддерживаться небольшое избыточное давление приточного фильтрованного воздуха. Быстрая и эффективная очистка воздуха достигается с помощью воздухоочистителей передвижных рециркуляционных (ВОПР). Очистка воздуха при их использовании достигается за счет фильтрации через фильтры из ультратонких волокон. С целью обеззараживания воздуха во всех помещениях асептического блока устанавливают бактерицидные облучатели. Они могут быть экранированные и неэкранированные. Последние включаются в отсутствии людей за 1-2 часа до начала работы. В присутствии персонала включаются только экранированные облучатели. В процессе работы всех ультрафиолетовых облучателей образуются азот и окислы азота, которые должны удаляться с помощью вентиляции. Рекомендуется использовать в асептическом блоке аптек камеры или столы с ламинарным потоком воздуха. Уборку помещений асептического блока проводят не реже 1 раза в смену в конце работы с использованием дезинфицирующих средств (хлорамина Б, гипохлорита натрия, пероксида водорода). 1 раз в неделю проводят генеральную уборку. Создание асептических условий в аптеке предполагает также использование стерильного вспомогательного материала, средств укупорки и упаковки, стерилизацию вспомогательных и лекарственных средств, если они могут быть простерилизованы, использование для приготовления лекарственных форм воды для инъекций. Особые требования предъявляются к персоналу' асептического блока, который должен строго соблюдать правила личной гигиены, работать в специальной одежде, тщательно обрабатывать руки. Таким образом, асептика в аптеке - это: работа в асептическом блоке; санитарная обработка помещений и оборудования; использование стерильного вспомогательного материала, средств укупорки и упаковки; применение воды для инъекций; использование специально обученного персонала. Растворителями для инъекционных растворов являются вода для инъекций и неводные растворители. Вода для инъекций должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде очищенной, и быть апирогенной. Апирогенность - это отсутствие пирогенных веществ, которые вызывают лихорадочное состояние организма при внутрисосудистом введении. Пирогенные вещества могут быть эндогенными и экзогенными (эндо внутри, экзо - снаружи). Эндогенные пирогены являются клеточно-тканевыми продуктами. Экзогенные пирогены содержатся в микроорганизмах, главным образом грамотрицательных, и выделяются в процессе их жизнедеятельности. В химическом отношении пирогенные вещества представляют собой липополисахаридные или липополисахаридно-протеиновые комплексы наружных мембран микроорганизмов. Свойства пирогенов. Фосфолипидная часть придает им отрицательный заряд, поэтому могут адсорбироваться на положительно заряженных фильтрующих перегородках. Пирогенные вещества нелетучи, с водяным паром не перегоняются, поэтому основным методом получения апирогенной является дистилляция с очисткой пара от попадания капель воды. Пирогенные вещества очень устойчивы, термостойки и разрушаются, только при температуре 250-300 °С в течение 1-2 часов. Для удаления пирогенов из растворов лекарственных веществ используют адсорбцию на оксиде алюминия, каолине, крахмале, активированном угле, целлюлозе, а также на ионообменных смолах. К недостаткам этого метода относится одновременная адсорбция и лекарственных веществ, особенно при использовании угля, а также необходимость очистки депирогенизированных растворов от механических включений Способность модифицированных витаминов E и С модулировать терапевтическое действие циклофосфана. Одним из новых эффективных путей освобождения растворов от пирогенов является ультрафильтрация. Это процесс разделения и фракционирования растворов, при котором макромолекулы (с м.м. от 1 тыс. до 1 млн.) отделяются от раствора низкомолекулярных веществ фильтрацией через мембраны. Например, при ультрафильтрации через мембранный фильтр «Владилор» с размером пор 100+25 А задерживается более 99% пирогенов -липополисахаридов Хитозан. Возможность использования в полимерных композициях. Получение воды для инъекций. Вода для инъекций может быть получена способом дистилляции или обратным осмосом. Основной способ получения - дистилляция. Оборудование для данного способа - аквадистилляторы. Основными узлами их являются: испаритель, конденсатор и сборник. Чтобы получить апирогенную воду, необходимо отделять капли воды от паровой фазы. Для этой цели служат специальные приспособления разной конструкции - сепараторы. Они бывают центробежные, пленочные, объемные, комбинированные. Следует учитывать, что при кипении воды в испарителе происходит пузырьковое и поверхностное парообразование. При пузырьковом парообразовании в испарителе в пристенном слое при кипении образуются пузырьки пара. Они вырываются из жидкости, увлекают её за собой и превращаются в мельчайшие капельки, что нежелательно, т.к. в каплях могут находиться пирогенные вещества. Поверхностное парообразование в очень тонком слое не дает выброса капель, поэтому применение пленочных испарителей более целесообразно. В установках с пузырьковым парообразованием, где это возможно, следует уменьшать толщину кипящего слоя. Необходимо также регулировать обогрев, чтобы обеспечить равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования. Качество дистиллята улучшается при использовании водоподготовки, т.е. очистки воды перед дистилляцией путем удаления из неё солей, ПАВ и других веществ. При этом уменьшается ценообразование, количество накипи и увеличивается срок службы дистилляторов. Основными источниками механических примесей (как и микробиологических) являются исходные продукты: вода; лекарственные и вспомогательные вещества. Условия технологического процесса: воздух помещений, оборудование, персонал. Средства упаковки и укупорки: ампулы, стеклянные флаконы, резиновые пробки, моющие средства. Для очистки растворов от механических примесей и микробиологических загрязнений применяют фильтрование. В зависимости от размера удаляемых частиц различают грубое фильтрование (г > 50 мкм); тонкое фильтрование (г = 50-5 мкм); микрофильтрование, в том числе удаление микроорганизмов (г = 5-0,02мкм); ультрафильтрование, в том числе удаление пирогенных веществ, коллоидных частиц и ВМС (г = 0,1-0,001 мкм); гиперфильтрация (обратный осмос) (г = 0,001- 0,0001 мкм). Тонкое фильтрование используют для удаления из растворов механических примесей, микро - и ультрафильтрование - для стерилизации. В зависимости от цели подбирают соответствующие фильтрующие материалы. Все фильтрующие материалы должны отвечать следующим требованиям: Обеспечивать необходимую степень очистки растворов. Обладать механической прочностью, чтобы не загрязнять фильтрат. Иметь минимальное гидравлическое сопротивление. Быть биологически безвредными. Быть химически стабильными по отношению к лекарственным веществам и растворителю. Выдерживать термическую стерилизацию. Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. Объекты стерилизации: воздух помещений, вспомогательный материал, посуда, упаковочные средства, растворители, лекарственные вещества (не все), конечный продукт. Методы стерилизации: Термические - паровой и воздушный. Химические - газовый и стерилизация растворами. Стерилизация фильтрованием. Радиационный метод. В условиях промышленного производства и в аптеках чаще всего используют термические методы, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением. Метод основан на способности водяного пара вызывать набухание и коагуляцию клеточного белка, что приводит к гибели вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Стерилизацию проводят в двух режимах: При избыточном давлении 0,11 мПа и t = 120 °С. При избыточном давлении 0,2 мПа и t = 132 °С. Воду и растворы стерилизуют в первом режиме, время стерилизации от 8 до 15 минут в зависимости от объема, масла - стерилизуют 2 часа. Паром под давлением в том и другом режиме стерилизуют изделия из стекла, фарфора, металла, вспомогательные материалы. Воздушный метод стерилизации заключается в использовании горячего воздуха (t = 160°С, 180°С, 200°С), который обеспечивает пирогенетическое разложение белка и гибель микроорганизмов. Применяются воздушные стерилизаторы разных марок. Метод рекомендуется для стерилизации термостабильных порошков (NaCl, ZnO, тальк, белая глина) и масел, а также изделий из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установок для стерилизующего фильтрования. Водные растворы этим методом не стерилизуют, так как при высоких температурах разлагаются лекарственные вещества и возможен разрыв флаконов. В процессе стерилизации и хранения возможно разложение лекарственных веществ. Выбор стабилизатора определяется путем деструктивных реакций. Наиболее часто это реакции гидролиза и окислительно-восстановительные. Гидролизу подвергаются соли, эфиры, амиды и др. группь химических соединений. В общем виде уравнение гидролиза: ВА + НОН > НА + ВОН. где : В А - вещество; НА, ВОН - продукты гидролиза. На степень гидролиза влияют факторы: Сила солеобразующих кислот и оснований. Гидролизу подвергаются только те соли, у которых один или оба компонента слабые. Температура, так как гидролиз относится к эндотермическим реакциям рН-среды. Гидролиз солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой. ВА + НОН > В + ОН + НА Накопление ОН приводит к увеличению рН - среды. НА - слабодиссоциируемая кислота. Для подавления гидролиза вводят избыток ОН" путем добавления пероксида натрия или гидрокарбоната натрия, в результате происходит сдвиг реакции влево, в сторону малодиссоциируемой соли. Примеры солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой; натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат. Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой: ВА + НОН > ВОН + Н + А где ВОН - слабодиссоциируемое основание. В растворе накапливаются ионы гидроксония, и значение рН-среды снижается. Добавление НС1 сдвигает равновесие реакции влево. Примеры солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой: дибазол, новокаин, спазмолитин, атропина сульфат, апоморфина гидрохлорид и др. Гидролиз таких солей усиливается под действием щелочи стекла, поэтому необходимо подбирать материал упаковки. Гидролиз сложных эфиров протекает как в кислой, так и в щелочной среде, причем необратимо с образованием спирта и соли соответствующей кислоты. Примеры: новокаин, спазмолитин, скополамин. Для подавления гидролиза сложных эфиров, которые гидролизуются сильнее в щелочной среде, чем в кислой, добавляют кислоту. Для стабилизации растворов сердечных гликозидов применяют буферные растворы (фосфатный, ацетатный). Таким образом, изменение рН-среды является способом защиты лекарственных веществ от гидролиза. В настоящее время исследуется возможность использования ПАВ с целью защиты лекарственных веществ от гидролиза. Механизм защиты состоит в том, что при критической концентрации мицеллообразования (ККМ) неполярные группы молекул ПАВ соединяются друг с другом. При этом образуются мицеллы, с которыми связываются молекулы лекарственного вещества. Однако ПАВ могут изменять всасывание лекарственных веществ, что требует проведения биофармацевтических исследований. Таким образом, стабилизирующими факторами для растворов легко гидролшующихся веществ являются: рН; ПАВ и нейтральное стекло упаковки. Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ производится разными способами с учетом знания механизма окисления. В основе представлений о механизме окисления лежит перекисная теория. Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами. Последние образуются под влиянием разных факторов - световой и тепловой энергии, примесей и др. Упрощенная схема окисления; О2 RH RH > R* > R-O-O' > R-O-O-H + R* -Н где: RH - окисляемое вещество. R* - алкильный радикал; R-O-O* - пероксидный радикал; R-O-O-H - гидропероксид Процесс окисления можно замедлить следующими способами: Ввести вещества, реагирующие с алкильными радикалами (хиноны, нитросоединения, молекулярный йод и др.) Ввести вещества, реагирующие с пероксидными радикалами (фенолы, нафтолы, ароматические амины). Ввести вещества, реагирующие с гидроксипероксидами с образованием молекулярных продуктов, не образующих свободные радикалы - антиоксиданты. В фармацевтической практике используют антиоксиданты 2 и 3 групп. Из соединений 3 группы наиболее часто используют соединения серы низкой валентности: натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевину, унтнол. Это прямые антиоксиданты, сильные восстановители. Применяют в качестве антиоксидантов и другие органические вещества, содержащие альдегидные, спиртовые, фенольные группы, например, парааминофенол, кислоту аскорбиновую и др. Антиоксиданты выявлены среди лекарственных веществ. В водных средах антирадикальную активность проявляют анальгин, амидопирин, резорцин, сальсолин, изониазид, салюзид и др. Замедляют процессы окисления комгшексообразователи трилон Б и тетацин-натрий. Они связывают катионы металлов (железа, меди, хрома), которые катализируют процессы окисления на стадии распада гидропероксида. Катионы тяжелых металлов попадают в растворы лекарственных веществ из воды, стекла или самого лекарственного вещества, в котором они присутствуют как производственная примесь. Уменьшают каталитическую активность ионов тяжелых металлов некоторые лекарственные вещества: кальция глицерофосфат, натрия бензоат, бромкамфора и др. Скорость окислительно-восстановительной реакции зависит также от рН-раствора, т.е. наличия ионов гидроксила, которые оказывают на нее каталитическое действие. Поэтому для замедления процессов окисления вводят кислоту или буферные растворы. Для уменьшения концентрации кислорода в растворителе и над раствором воду для инъекций насыщают углекислотой, а процесс производства проводят в среде инертного газа. Таким образом, растворы легкоокисляющихся веществ стабилизируют: введением стабилизаторов; использованием комплексонов; созданием оптимальных значений рН; уменьшением содержания кислорода в растворителе и над раствором; использованием светонепроницаемой тары для уменьшения инициирующего действия света. 2. Особенности приготовления лекарственных форм для новорожденных и детей. 2.1 Специфика дозирования лекарственных средств в детском возрасте. С целью выявления особенностей приготовления лекарственных форм для новорожденных и детей мной было установлено, что выделяют группу лекарственных средств, применение которых в раннем возрасте противопоказано. Это соли азотной кислоты, анестезин, сульфаниламидные средства. При неосторожном и длительном применении они могут обусловить метгемоглобинанемию. Токсический эффект сульфаниламидов в раннем возрасте связан с тем, что они хорошо и полностью всасываются у преждевременно родившихся детей и значительно хуже - у детей других возрастных групп. К этой же группе относятся: левомицетин, тетрациклин, кофеин, кислота борная, мономицин, кавамицин. кислота налидиксиновая, морфин. Применение этих веществ у новорожденных сопровождается появлением токсических реакций со стороны крови, костной ткани и нарушениями метаболизма. Вторую группу лекарственных средств назначают с определенной осторожностью. Это атропин, аминазин, анальгин, эуфиллин, бутадион дигоксин, строфантин, гентамицин, линкомицин. Наиболее целесообразно новорожденным и детям 1 года жизни назначать средства, обладающие большой широтой терапевтического действия. Это антибиотики пенициллинового и цефалоспоринового рядов, макролиды, нистатин, фузидин, фенобарбитал, викасол, диазепам. Реакция организма на одну и ту же дозу лекарственного средства у детей одинакового возраста и массы, тоже может быть разной. Она зависит от индивидуальных, в том числе, от генетических особенностей больного ребенка. Регулировать дозу следует на основании того, как ребенок переносит лекарственное средство. В случае плохой переносимости дозу снижают, при недостаточной эффективности - повышают. В педиатрической практике при назначении различных лекарственных средств их принято дозировать на единицу массы, на 1/2 поверхности тела или на год жизни. Необходимо учитывать дозу лекарственного средства в зависимости от пути введения в организм. Если дозу вещества при пероральном введении принять за единицу, то при ректальном введении она составляет 1/2 - 2/3, при подкожном - 1/3 - 1/2, при внутримышечном - 1/3, при внутривенном -1/4. Расчет доз для детей с учетом возраста. Доза лекарственного средства для взрослого применяется за единицу, и ребенку дается определенная часть дозы взрослого. Ребёнку до 1 года назначают 1/24 - 1/12 дозы взрослого, в 1 год-1/12, в 2 года -1/8, в 4 года - 1/6, в 6 лет - 1/4, в 7 лет-1/3, в 14 лет 1/2, в 15 - 16 лет - 3/4 дозы взрослого. Для пересчета дозы для детей с учетом возраста на 1 кг массы тела взрослого можно использовать множитель (дозис-фактор). Эта методика учитывает индивидуальные отличия ребенка с учетом массы и поверхности тела и применима для расчета дозы у детей с избытком или недостатком массы тела (Таблица 1) |