Пішак_Медична біологія_2004. Лауреат и но белівсь ко ї прем І ї мечников І
 Скачать 14.51 Mb.
|
|
• генні • геномні • хромосомні аберації Соматичні мутації це зміни спадкового характеру в соматичних клітинах, які виникають на різних етапах розвитку особини. Вони часто не переда . 3 . 2 . 2 8 | Соматичні мутації 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя Рис. 1.135 Хромосомні мутації. ються по спадковості, а залишаються, доки живе організм, що зазнав мутаційного впливу. Геномні, хромосомні і генні аберації в соматич- них клітинах є наслідком дії мутагенних чинників. У людини це етіологічні фактори спадкових хвороб. Захворювання, зумовлені геномними (зміна числа хромосом) і хромосомними (зміна структури хромосом) мутаціями, називаються хромосомними хворобами. Зміна числа хромосом визначається подвоєнням або зменшенням всього набору хромосом. Це призводить до поліплоїдії або гаплоїдії (відповідно). Лишні або видалення однієї або де- кількох хромосом призводить до гетероплоїдії або анеуплоїдії. Зміна структури хромосом це пере- будови або аберації. При цьому порушується зба- лансованість набору генів і нормальний розвиток організму. Як наслідок хромосомного дисбалансу відбувається внутрішньоутробна загибель ембріо- на або плоду, виникають уроджені вади розвитку. Чим більша кількість хромосомного матеріалу за- знала мутаційного ефекту, тим раніше захворювання з'явиться в онтогенезі і тим вагоміші будуть пору- шення фізичного і психічного розвитку особини. Характерна риса хромосомного дисбалансу мно- жинність вад розвитку різних органів і систем. Хромосомні хвороби складають близько 0,5 1 % всіх спадкових хвороб людини. ^Генні, або точкові мутації це результат моле- кулярних змін на рівні ДНК. У людини вони викли- кають генні хвороби. У людини описані наступні види генних мутацій, які призводять до розвитку спадко- вих хвороб: нісенс, нонсенс, зміщення рамки зчиту- вання, делеції, вставки (інсерції), порушення сплай сингу, збільшення числа (експансії) тринуклеотид них повторів. Мутації ділянок, що транскрибуються (які визначають амінокислотну послідовність у мо- лекулі білка, що синтезується), призводять до синтезу аномального продукту. Мутації ділянок, що транскрибуються, можуть призвести до зменшен- ня швидкості синтезу білка. Фенотипно генні мутації виявляються на молекулярному, клітинному, тканинному і органному рівнях. Число генних хвороб складає близько 3500 4500. Генні мутації поділяють на односайтові і бага тосайтові. Односайтові це такі, які торкаються змін одного сайту, багатосайтові охоплюють де- кілька сайтів генного локусу. 199 Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини Якщо хромосомна або генна мутації розвиваються після першого мітотичного поділу зиготи, то пошко- дження зазнає тільки частина соматичних клітин і індивід буде мозаїчним за даним геном. Таке явище отримало назву мозаїцизм. В одних клітинах буде функціонувати нормальний алель, в інших мутант- ний, або патологічний. При цьому, на відміну від ле- тальності, при ураженні всіх клітин, у мозаїчному стані не обов'язково порушується життєдіяльність орга- нізму, виникає функціональний мозаїцизм. Якщо му- тація домінантна, вона проявиться у відповідних клітинах і призведе до тяжкого захворювання. Якщо мутація в клітинах на ранніх стадіях розвитку зарод- ка рецесивна, то її ефект проявиться тільки у гомозигот. Частота виникнення мозаїчних форм невисо- ка. Соматичний мозаїцизм доведено при ЗО генних хворобах (синдром Олпарта, синдром Марфана, туберозний склероз тощо). Соматичний мозаїцизм виявляють при злоякісних новоутвореннях. Явище мо заїцизму може спостерігатися при хромосомній анеуп лоїдії 47, XX (+13) /46, XX або 47, XY (+13) / 46, XY, тобто частина клітин у особини жіночої або чолові- чої статі містить нормальний набір хромосом (46 XX або 46 XY), а в частини явище трисомії (47, XX (+13) або 47, XY (+13)). Іноді під час другого мейотичного поділу направ- ляючі тільця не зникають, а зберігаються. Так ви- никає двоклітинне яйце, яке може бути запліднене X і Y сперміями, і виникає рідкісний тип гермафродитизму мозаїцизм гонад. У суб'єкта міститься оваріальна тканина поряд з тестикулярною, з мо заїцизмом XX і XY клітин. Описані випадки мозаї цизму у пацієнтів з хворобою Дауна 46, XY / 47. XY, +21 або 47 XX +21 / 46, XX. Патологія може виникнути з трисомної зиготи внаслідок втрати однієї з 21 хромосоми в мітотич- ному поділі або з нормальної зиготи в результаті мітотичного нерозходження. Наявність у мозаїків клітин з нормальним каріотипом зумовлює кращий психічний розвиток, ніж у хворих при чистій трисомії 21. Сучасні молекулярно генетичні методи дозво- ляють діагностувати мозаїцизм на клітинному та тканинному рівнях. Методами аналізу генів людини (визначення гру- пи зчеплення, локалізації гена, його структури, виз- начення мутації) визначено та ідентифіковано гене- тичну гетерогенність багатьох спадкових хвороб. Генокопії. За умов виникнення генних мутацій у різних локусах клінічна картина генного спадкового захворювання формується внаслідок порушення різних патогенетичних ланок. При цьому фенотипні ефекти мутацій різних генів об'єднуються в одну групу, тобто до однієї групи входять різні генетичні захворювання (мутації у різних локусах). Такі ви- падки називають генокопіями. 200 Розрізняють генні мутації прямі й обернені. Прямі мутації це мутації, які інактивують гени дикого типу і зумовлюють появу мутантного типу. Обер- нені мутації, або зворотні, зміни до висхідної фор- ми від мутантної. Більшість генів стійкі до мутацій, але окремі гени зазанають мутацій досить часто. Соматичні мутації зумовлюють генотипну різно- манітність тканин однієї особини і здебільшого не передаються по спадковості при статевому роз- множенні. При безстатевому розмноженні, якщо організм розвивається з однієї клітини або групи клітин, в яких виникла мутація, такі зміни можуть передаватися нащадкам. Соматичні мутації вико- ристовують у організмів, які розмножуються вегетативно. Соматичні мутації складають основу се- лекції культурних рослин, зокрема цитрусових. 1.3.2.29 М о за ї ц из м • фізичні • хімічні • біологічні Кожна з мутацій викликається певною причиною. У більшості випадків ці причини невідомі. Мутації, зумовлені зміною в оточуючому середовищі, нази- ваються спонтанними. Людина зазнавала і зазнає тиску мутацій, які виникають під впливом тих чи інших чинників. 1.3.2.30 Мутаген и 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя Чинники, які здатні проникати в соматичні або зародкові клітини живих організмів і викликати му- тації, отримали назву мутагенів. Для того, щоб агент був мутагеном, він повинен мати певні властивості: легко проникати в клітини організму, зберігати їх життєстійкість, досягати ядра клітини і впливати на хімічну структуру хромосом та процеси, які відбуваються в них. Вони можуть бути хімічної, фізичної і біологічної природи. До найбільш активних мутагенів належить іоні- зуюче випромінення та ультрафіолетові промені. Близько 90 % мутагенів є канцерогенами (здатні зикликати злоякісні пухлини). Всі види випромінювання мають високу енергію і тканинах організму обумовлюють утворення пар онів. їх ще називають іонізуючим випромінюванням. Ультрафіолетові промені належать до електро- магнітних коливань, але іонізації вони не виклика- ють, їх дія на організм повязана з утворенням у тканинах збуджених молекул і атомів. Залежно від товжини хвилі УФ промені мають різну мутагенну активність. Вона найбільша при довжині хвилі 260 нм, оскільки ДНК поглинає саме цю частину спектра УФ. Більш короткі і більш довгі промені менш активні, проникна активність їх низька. Для отри- мання мутацій широкого застосування набули гамма промені, промені Рентгена і нейтрони. Ці види іонізуючого випромінювання мають винятково ви- соку проникність. Дія радіації наживу істоту визначається дозою зипромінювання і дозою енергії, поглинутої ткани- нами організму. Доза випромінювання вимірюється з рентгенах (Р, а доза поглинутої енергії в радах. Іонізуюче випромінювання викликає переважно хромосомні перебудови, які супроводжуються різки- ми змінами структури і функції організму. Більшість їх шкідлива. Хімічних мутагенів надзвичайно багато. Вони мо- жуть впливати на спадковість різних експеримен- тальних об'єктів: фагів, мікробів, рослин, комах, ссавців. Мутагенну активність проявляють чотири .повних групи хімічних факторів зовнішнього сере- довища: пестициди, промислові отрути, харчові до- мішки, ліки. Серед хімічних мутагенів до найбільш сильних відносять: етиленамін, діетилсульфат, диметилсульфат, нітрозоетилсечовину, нітрозометилсечовину, пероксид водню, іприт та ін. їх ще називають су пермутагенами, оскільки вони викликають один і той же тип мутацій. Другу групу складають речовини, що близькі за будовою з азотистими основами нук- леїнових кислот і діють на них 5 бромурацил, 5 фтор діоксіуредин, 5 бромоксіурацил та ін. До третьої групи відносять акридини та їх похідні (акридиновий жов- тий, етидій броміду, профлавін акридинового смарагдового та ін.) Вони здатні зміщувати окремі основи ДНК або викликати мутації типу делецій (випадання ділянки ДНК. У четверту групу входять азотиста кислота, формальдегід, гідроксиламін та ін. Кожний з хімічних мутагенів може викликати як хромосомні розриви, так і генні мутації. Алена відміну від фізичних мутагенів переважно індуку- ють генні мутації, їх дія більш тривала, мутації з'яв- ляються не зразу, а через певний час. Характер спадкових змін, викликаних дією хі- мічних чинників, залежить від дози мутагену. Не- великі концентрації хімічної речовини мутагену ви- кликають здебільшого дрібні мутації, які торкають- ся переважно кількісних ознак; із збільшенням дози мутагену зростає ефект мутацій, зумовлений пере- будовою хромосом. Хімічні мутагени здатні впливати на спадкову основу як прямо, так і опосередковано. До хімічних мутагенів можна віднести і деякі лікарські речовини. Лікарські препарати, як хімічні речовини різної структури, є чужорідними для орга- нізму людини. Звідси виникає проблема їх мутаген- ності. Нові і давно відомі лікарські речовини здатні викликати мутації генів у рослин, мікроорганізмів, комах, а також у культурі клітин ссавців і людини. Деякі з лікарських препаратів за величиною мутагенного потенціалу не поступаються іонізуючій ра- діації. Так, наприклад, всі цитостатичні й антиміто тичні препарати, які використовуються для лікуван- ня злоякісних пухлин, здатні індукувати генні му- тації, хромосомні аномалії й інші біологічні ефекти, характерні для іонізуючого випромінювання. Лікарські препарати можуть викликати широкий спектр мутацій від точкових до пошкодження всього хромосомного набору. Біологічні мутагени це віруси, бактерії, най- простіші, гельмінти. Вони спричиняють зміни такого ж характеру, як фізичні та хімічні мутагени. 201 Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини • засоби зниження ризику виник- нення мутацій • комутагени • антимутагени Моніторинг (від лат monitor остерігаючий) ге- нетичний заходи, спрямовані на відслідковування виникнення і поширення спадкової патології. Це комп- лексне обстеження певних груп населення, спрямо- ване на реєстрацію подій генетичного характеру, виявлення нових мутацій (анеуплоїдії і тяжких форм домінантних мутацій), успадкованих від попередніх поколінь (генних і хромосомних захворювань), вияв- лення тимчасових тенденцій або відмінностей у про- сторовому розподілі хвороб із спадковою схильністю, пошук можливих причин зв'язку між збільшенням частот цих подій з факторами довкілля. Можна проводити моніторинг великих популяцій для пошуку нових мутацій. У процесі такого обсте- ження застосовують скринінг на домінантні мутації, які дають специфічні фенотипи. Виконують скринінг на геномні і хромосомні мутації. Для цього необхід- но здійснювати скринінг популяцій цілих країн. Про- ведення таких заходів забезпечує отримання інфор- мації про мутаційні частоти та їх зміну в залежності від умов середовища та генетичної компоненти. Мутаційний процес явище, властиве всій живій природі. Людина не є винятком. Цей процес проходить постійно й інтенсивно на генному, хромосомному і геномному рівнях. Близько 20 % всіх спадкових хворобу кожному з поколінь після народження хво- роби, зумовлені новими мутаціями (Μ. Π. Бочков, 2001), тобто внесок мутацій у спадкову патологію вагомий. Відомо, що індукований мутагенез, зокре- ма вплив радіації і хімічних мутагенів завдає тільки шкоди, викликають спадкові дефекти. До заходів, спрямованих на запобігання розвит- ку індукованих мутацій, належить тестування на мутагенність фармацевтичних препаратів, які вже використовуються або плануються до впроваджен- ня в клініку. Існують мікробні тест системи з вико- ристанням мікросом печінки ссавців. Дослідженню на мутагенність підлягають пес тициди, які застосовуються або плануються до впровадження в сільське господарство. Відомо понад 500 сполук, які мають антимута генні властивості. До них належать вітаміни С, Ε А, інтерферон, бемитил, томерзол та ін. Механізми дії цих речовин досить складні і передбачають за лучення їх у ферментативнозалежний антиради кальний ланцюг і здатність до зв'язування суперок сидного аніон радикалу кисню. Вітамінопрофілак тика мутагенезу передбачає призначення вітамін- них комплексів різного кількісного й якісного складу, що призводить до зниження числа пошкоджених мутагеном клітин, зменшує чутливість лімфоцитів до мутагену. Встановлено, що рівень окиснювальних пошкод- жень ДНК зменшується при споживанні низькока- лорійної дієти, багатої на каротиноїди. За умов наявності мутацій (фенілкетонурія, га лактоземія та ін.) з метою зменшення негативного впливу на плід призначають внутрішньоутробне ліку- вання. Так, вагітним з ризиком народження дити- низ уродженою гіперплазією кори наднирників до 10 20 тижня вагітності призначають дексаметазон (20 мкг/кг) незалежно від стану плоду. При загрозі розвитку ацидурії вагітним призначають вітамін В 12 З виникненням аритмії у плоду вагітні отримують кардіологічні препарати. Якщо провести лікуванні жінок протягом 3 6 міс до запліднення та впродовж перших місяців вагітності вітамінами (СЕ, фолієва кислота, то імовірність розвитку в дитини аномалій нервової трубки істотно зменшується (Μ. Π. Бочков. Комутагени. Комутагени це речовини, які підвищують ефекти середовищних мутагенів, хоча самі по собі не здатні до мутагенної дії, не мають власної мутагенної активності. Такий ефект мають сполуки природного і штучного походження, неор- ганічної і органічної природи. Комутагенез зро- стання пошкоджувального ефекту мутагенів під дією немутагенних сполук. Так, аскорбінова кислота (вітамін С) підсилює цитогенетичні ефекти мута- генів, зокрема циклофосаміду, в культурі лімфоцитів людини: збільшує пошкодження ДНК і т. п. Іншим комутагеном вважається кофеїн, який впли- ває на спонтанний та індукований мутагенез. Кофеїн збільшує індукцію метотрексатом сестринських хро матидних обмінів, утворення мікроядер тощо. 202 1.3.2.31 Генетичний моніторинг 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя Комутагенну дію мають деякі фармакологічні засоби. Так, верапаміл та фендилін підсилюють бластогенну дію блеоміцину, пепломіцину Таким же ефектом володіють нестероїдні протизапальні пре- парати (лорноксикам, теноксикам та ін). Присутність у середовищі комутагенів може підвищувати негативні ефекти фізичних, хімічних, біологічних, лікарських та інших мутагенів, з якими контактує людина. Антимутагени. Відомо понад 500 сполук, в яких доведено антимутагенний вплив, здатність їх доза- хисту геному від дії мутагенів. Речовини з таким спря- муванням підвищують стійкість клітин до негативного впливу мутагенів, знижують кількість пошкодже- них мутагеном клітин. Так, прийом β каротину (25 мг, вітаміну С (100 мг) і вітаміну Ε (280 мг) зменшує спон- танне пошкодження ДНК у лімфоцитах периферичної крові. Поліфенольні антиоксиданти, які містяться у зеленому чаї, значно зменшують частоту сестринсь- ких хроматидних обмінів у лімфоцитах периферичної крові людей, що курять. Прийом аскорбінової кислоти з розрахунку 1 таб/добу значно зменшує рівень хро- мосомних аберацій в лімфоцитах периферичної крові у робітників, які контактують з кам'яновугільними смолами та вугільним пилом. Встановлено, що прийом вітамінів А (33000 МО/добу) і С (500 мг/добу) впро- довж 1 міс знижують аномально високий рівень спонтанного мутагенезу в робітників, які працюють в умо- вах виробництва молібдену. Доведено, що захисний антимутагенний ефект тих чи інших речовин залежить від часу їх введен- ня відносно мутагену, від стадії клітинного циклу. Цей ефект специфічний для різних хвороб людини і тому не має універсального характеру. Застосування антимутагенів спрямоване на мак- симальну стійкість клітин людини та захист геному людини від мутагенних впливів. змін спадкового апарату клітини (мутацій), які ви- кликаються променевою або тепловою енергією, хімічними речовинами та біологічними факторами (віруси, мігруючі елементи транспозони, живі вак- цини, токсини гельмінтів та ін.) (Г. Д. Бердьішев, И. Ф. Криворучко, 1990). Для спадкових хвороб патологічна дія мутації як етіологічного чинника не залежить від середовища. Останнє може тільки змінювати вираженість симп- томів хвороби. До цієї групи відносяться всі хромо- сомні і генні хвороби (хвороба Дауна, гемофілія, хорея Гентінгтона, фенілкетонуріятощо), які можуть розпо- чинатися в будь якому віці. Так, гемофілія виявляєть- ся при народженні, фенілкетонурія в перші дні після народження, а хвороба Гентінгтона після 40 років. Серед хвороб спадкового генезу є і такі, для про- яву яких необхідний вплив шкідливих факторів се- редовища. До них відносять подагру, деякі форми діабету та ін. Подібні захворювання отримали на- зву хвороб із спадковою схильністю. Спадкові хвороби не слід плутати з уродженими хворобами. Останні існують вже при народженні дитини. Вони можуть бути зумовлені спадковими і неспадковими чинниками. У разі неспадкового генезу, такі хвороби визначають як фенокопії спадко- вих вад розвитку. У той же час, не всі спадкові хво- роби є уродженими. Значна частина їх виникає у більш пізньому віці. Спадкові хвороби характеризуються великою різноманітністю і більшістю відбувається залучен- ня в процес не однієї системи, а генералізоване ура- ження тканин і навіть органів. Тому спадкові хворо- би проявляються у вигляді синдромів або комплексу патологічних ознак. Спадкові хвороби залежно від рівня ураження спадкових структур поділяються на дві великі гру- пи генні і хромосомні. |