Пішак_Медична біологія_2004. Лауреат и но белівсь ко ї прем І ї мечников І
 Скачать 14.51 Mb.
|
|
Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини 1.3.2.35 Генні (молекулярні) хвороби • ферментопатії • хвороби обміну білків, амінокис- лот, вуглеводів, ліпідів, нуклеї- нових кислот, мінеральних речо- вин, вітамінів, гормонів • механізми виникнення • принципи лабораторної діагнос- тики Історія досліджень хвороб обміну речовин у людини переконливо показує, що піонерами в даній галузі були клініцисти, що описали наприкінці мину- лого і на початку нинішнього сторіччя деякі з цих патологій. Знаменита концепція А. Гаррода про уроджені порушення обміну як про певні метаболічні блоки, сформульована ще в 1908 p., стимулювала біохімічні дослідження в цьому напрямку, особливо широкий розвиток вони одержали в останні 2 3 де- сятиріччя. До нинішнього часу накопичений вели- чезний матеріал з біохімічної характеристики бага- тьох хвороб обміну, без чого неможлива чітка діа- гностика і лікування. Однак, як і раніше, хворі з дефектами обміну наперших етапах обстеження по- трапляють насамперед у поле зору клініцистів різних профілів, перед якими постає дуже важке зав- дання віднести тучи іншу патологію до певної хвороби обміну й організувати комплексне клініко біохімічне обстеження. Багато захворювань зумовлені мутаціями, які змінюють генетичну конституцію людини, що при- зводить до порушення нормального функціонуван- ня організму. Вже виявлено близько 600 спадкових порушень метаболізму, але тільки для 105 з них ус- тановлений точний рівень "метаболічного блоку і характер дефекту (рис. 1.144). Дослідники продов- жують ідентифікувати все нові й нові захворюван- ня з цієї групи. На підставі даних сучасної біохімічної генетики можна пояснити, яким чином генетична інформація Рис. 1.144 Біохімічні "блоки" при спадкових порушеннях обміну амінокислот: 1 фенілкетонурія; 2 альбінізм; 3 алькаптонурія; 4 уроджена недостатність тироксину (дисгормоногенез). 216 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя транслюється при синтезі білків зі специфічними ме таболічними або структурними особливостями. Ус- -----вані мутації можуть призводити як до пору- шення первинної структури білка, так і до зміни кількості синтезованого специфічного білка. Якщо процес, порушений природженим дефектом мета болізму, має істотне значення для здоров'я і якщо ступінь змін достатній для прояву патологічного процесу, то можуть виявлятися клінічні ознаки. Деякі генетичні зміни не супроводжуються клінічними проя- вами і лише визначають поліморфізм, що відрізняє одного індивіда від іншого. Інші зміни можуть ви являтися лише за певних умов, які впродовж усьо го життя можуть і не виникнути. Нарешті, ймовірні такі генетичні порушення, які викликають захворю- вання, виразність якого коливається від дуже по- мірних проявів до станів, що призводять до летального наслідку. У більшості випадків природжені по порушення обміну речовин з клінічними наслідками проявляються (або можуть бути виявленими) в пе ріод новонароджуваності. Такі немовлята відразу після народження звичайно виглядають здоровими, однак ознаки патології, такі як летаргія, утруднення три годівлі, судоми, блювота та ін., можуть прояви- --ся в них уже через кілька годин. Деякі порушен ня метаболізму можуть залишитися нерозпізнани ми в період новонароджуваності і діагноз може бути поставлений тільки через кілька місяців і навіть років. Ранні клінічні прояви звичайно неспецифічні і можуть бути віднесені до перинатальної патології. Природжене порушення обміну речовин має роз- ---датися як можливий стану будь якої дитини з оддним із зазначених клінічних проявів: • невизначене відставання розумового, рухового розвитку, судоми; • незвичайний запах, зокрема, під час гострого захворювання; • інтермітуючі епізоди необгрунтованої блюво ти, ацидозу, порушень психіки, кома • ниркова колька, гепатомегалія. Класифікація молекулярних порушень обміну речовин Порушення метаболізму амінокислот: 1.1. Фенілаланіну (фенілкетонурія); 1.2. Тирозину (тирозинемія, алькаптонурія); 1.3. Метіоніну (гомоцистинурія); 1.4. Цистину (цистинурія); 1.5. Триптофану (хвороба Хартнупа, триптофа немія та ін.); 1.6. Лейцину хвороба кленового сиропу 1.7. Гістидину (гістидинурія, гістидинемія) та інших амінокислот. 2. Порушення метаболізму вуглеводів: 2.1. Галактози (галактоземія); 2.2. Фруктози (фруктоземія); 2.3. Глікогену (глікогенози); 2.4. Дисахаридозні ентеропатії (синдром маль абсорбції вуглеводів). 3. Спадкові хвороби обміну сполучної тканини: 3.1. Мукополісахаридози; 3.2. Хвороба Марфана. 4. Спадкові хвороби обміну ліпідів: 4.1. Гіперліпопротеїнемії; 4.2. Сфінголіпідози (хвороба Німанна Піка); 4.3. Гангліозидози (хвороба Тея Сакса). 5. Спадкові хвороби порфіринового обміну (порфірії). 6. Ензимопатії жовчно пігментного обміну хвороба Жильбера). 7. Ензимопатії панкрео інсулярного гормоно синтезу: 7.1. Муковісцидоз; 7.2. Уроджена відсутність ензимів підшлунко- вої залози; 7.3. Хвороба Вільсона Коновалова; 7.4. Целіакія. 8. Ензимопатії біосинтезу гормонів. Хвороби обміну білків Мутації, які викликають зміну структурних, транспортних і ембріональних білків, призводять до спадкових хвороб. Хвороби обміну білків можуть виникати внаслідок порушення їх синтезу на рівні претранскрипційному, транскрипційному і трансля- ційному. Більш ніж для 50 % білків зміни генетичної природи призводять до загибелі клітин. Нестача фібриногену (рецесивна ознака) призво- дить до порушення згортання крові; аномальний фібриноген (домінантна ознака) причина незгор тання крові; поява аномального кріоглобуліну зумов- лює нестерпність холоду з розвитком артралгій, про- пасниці і кропивниці. Порушення метаболізму амінокислот Алькаптонурія Це захворювання належить до патології обміну тирозину і зумовлене нестачею ферменту гомоген 217 Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини тизинази з нагромадженням в організмі та екскре- цією з сечею гомогентизинової кислоти. Передаєть- ся за аутосомно рецесивном типом. Ознаки нестачі ферменту гомогентизинази мо- жуть спостерігатися незабаром після народження. Сеча дитини зафарбовує пелюшки в чорний колір (внаслідок окиснення на повітрі гомогентизинової кислоти). Повільне накопичення чорного пігменту призводить до поступового чорного забарвлення (ох роноз) щік, носа, склер, вух. З ростом дитини розви- ваються дефекти сполучної тканини, артрити. Ідентифікувати гомогентизинову кислоту мож- на декількома методами • додавання лугу до сечі викликає її потемніння; у результаті реакції Бенедикта з'явиться ко- ричневе забарвлення з жовтогарячим осадом; • реакція з хлоридом заліза призводить до по- яви пурпурно чорного забарвлення. Остаточний діагноз може бути підтверджений за допомогою тонкошарової хроматографії або фермен- тативним визначенням гомогентизату в плазмі крові. Ефективних способів лікування охронозу, який розвинувся внаслідок алькаптонурії, немає. Реко- мендується С вітамінотерапія і дієтотерапія. З ра- ціону виключають продукти тваринного походжен- ня (мясо, яйця, сир. Критерієм ефективності ліку- вання є зникнення темного кольору сечі. Гістпидинемія Перші хворі на гістидинемію описані в 1961 р. Відомі кілька форм захворювання. При цьому відзначається дефіцит у печінці і шкірі ферменту гістидази, який у нормі перетворює гістидин на уро канінову кислоту. Внаслідок цього гістидин трансамі нується в імідазол піровиноградну кислоту, що разом зі збільшеною кількістю гістидину виявляється в сечі. Продукти аномального метаболізму гісти- дину завдають токсичного впливу на організм, у першу чергу, на нервову систему. Діагноз захворю- вання ставлять звичайно не раніше, ніж до кінця 1 го року життя чи навіть пізніше. Найтиповіше у клінічній картині дефект мови. З описаних хворих 2/3 були розумово відсталими. Коефіцієнт інтелек- туальності хворих коливається від 50 % до норми. При нормальному інтелекті відсутні будь які озна- ки захворювання, крім підвищення концентрації гістидину в крові. У типових випадках дитина на- роджується нібито здоровою, але в ранньому віці частіше за інших переносить інфекційні захворюван ня, буває низькорослою, у неї з'являються судоми ї відхилення в ЕЕГ. У деяких випадках відзначають помірну чи глибоку розумову відсталість, інші хворі емоційно лабільні і важко навчаються. Успадкування аутосомно рецесивне. Його частота дорівнює 1:20000. Для діагностики хвороби застосовують пробу з хлоридом заліза, яка дає зелене забарвлення завдя ки імідазолпіровиноградній кислоті. Важливою діаг- ностичною ознакою цього захворювання є відсутність чи низька концентрація уроканінової кислоти в поті і сечі хворих після навантаження гістидином. Підтвер- джує діагноз безпосереднє визначення активності гістидази в роговому шарі шкіри або тканині печінки. Лікування захворювання полягає в дієтотерапії, причому для кожної дитини потрібне індивідуальне лікувальне харчування, призначене залежно від віку дитини, концентрації гістидину в крові і клінічних проявів хвороби. Хворим можна вживати вершкове масло, олію, картоплю, моркву, буряк, цибулю, по мідори та ін. Нормальний рівень гістидину в крові основний критерій адекватності лікувального хар чування. Γ ом о цистину ія Еомоцистинурія описана в 1962 р. Карсеном і Нейлом. До нинішнього часу описано більше 100 хворих. В основі захворювання є відсутність чи зни ження активності ферменту цистатіонінсинтетази, він потребує в якості кофактора вітамін В, а в якості субстрату фолієву кислоту. Гомоцистеїн є про- міжним продуктом розпаду метіоніну й у нормі не міститься у плазмі і сечі, але дефекти на трьох різних етапах ферментації можуть призвести до гомоцис тинемії і гомоцистинурії. Існує класична гомоцис тинурія, піридоксинчутлива і піридоксинрезистент на. Захворювання є аутосомно рецесивним, части- на складає 1:200000 населення. Клінічні прояви гомоцистинурії різні, однак найбільш характерні такі: розумова відсталість, ек топія кришталиків, кісткові деформації, тромбоем болії і серцево судинна патологія. Такі діти при на- родженні виглядають здоровими. Діагноз встановлюють у віці 3 х років, коли ви- являють підвивих кришталика, але в більшості ви падків яскрава клініка розвивається до 10 років. Батьки помічають, що під час швидкого руху голо 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя вою райдужки дитини тремтять. Потім приєднують- ся й інші очні симптоми: міопія, астигматизм, глаукома. катаракта, відшарування сітківки, атрофія зо- рового нерва. Аномалії скелета у таких дітей вияв ляються особливо часто. Насамперед звертає увагу диспропорційність статури у вигляді укорочення ту- луба, подовження кінцівок, помірно виражений остеопороз кісток, сколіоз, викривлення гомілки, де- формації грудної клітки, високе піднебіння, порож ниста стопа. У цих дітей блакитні очі і специфічна еритема у формі метелика (палаючі вилиці) й ери тематозна плямистість кінцівок. Часто прогресує розумова відсталість, однак у деяких хворих інте лект не порушений. Близько 10 15 % хворих страж- дають на судоми. Наступним ускладненням цього захворювання є тромбоемболія судин різного діа- метра, зокрема головного мозку, вона може прояв лятися в будь якому віці. Діагностика захворювання полягає у виявленні гомоцистину в сечі. Проводять пробу з нітропруси дома також паперову хроматографію амінокислот. Визначають вміст амінокислот у плазмі. Лікування включає: великі дози вітаміну В і фолі євої кислоти, дієтотерапію продукти з низьким вмістом метіоніну. Припустимий вміст метіоніну 29 45 мг на 1 кг маси 1 раз на добу. Замість коров ячого молока можна використовувати козяче, котре містить менше метіоніну, а також кобиляче молоко. Показником ефективності лікування гомоцисти нурії є рівень метіоніну в крові до 0,01 гл і відсутність гомоцистину в крові. Зважаючи нате, що наркоз підвищує ризик внутрішньосудинної коа- гуляції, важливо мати на увазі, що планові операції хворим на гомоцистинурію під загальним наркозом протипоказані, як і ангіографії. Хвороба кленового сиропу Декарбоксилювання лейцину, ізолейцину і валіну ЗДІЙСНЮЄТЬСЯ ферментною системою, яка викорис- товує в якості коферменту тіамінпірофосфат. За його відсутності розвивається хвороба "кленового сиро- -у". Свою назву захворювання одержало через спе- цифічний солодкий запах, що йде від рідин організ- му, особливо від сечі. При народженні діти виглядають здоровими. Алена му тижні життя в них порушується травлення, вони втрачають апетит і з'являється блювота. Швидко розвивається коматозний стан. Виявляють гіпертонус, неврологічні симптоми, подібні з такими при сепсисі чи менінгіті. З'являються судоми, гіпоглікемія. Виражений метаболічний ацидоз. У нелікованих хворих смерть настає в перші тижні чи місяці життя. Діагноз може бути запідозрений завдяки специ- фічному запаху, що йде від сечі, поту і т.д. Підтверд- жується він тонкошаровою хроматографією аміно- кислот. У сечі лейцин, валін, ізолейцин виявляють шляхом додавання декількох крапель 2,4 динітро фенілгідразину, при позитивній пробі утворюється жовтий осад. Для харчування хворих дітей використовують суміші, які не містять зазначених амінокислот. Прогноз залишається серйозним. Фенілкетонурія (ФКУ) ФКУ належить до спадкових порушень обміну, які широко відомі і досить детально вивчені. Феніл піровиноградна олігофренія була описана в 1934 ро- ці Феллінгом. Фенілаланін (ФА) належить до неза- мінних амінокислот. Він надходить із продуктами харчування і не використовується для синтезу білка, а в нормі розпадається за тирозиновим шляхом. Дефіцит ферменту фенілаланінгідроксилази чи його кофактора тетрагідротіоптерину призводить до нагромадження фенілаланіну в рідких середовищах організму. Це інгібування викликає вторинні блоки. Рівень фенілаланіну в плазмі зростає до 20 мг вже до кінця першого тижня життя. Далі він підвищуєть- ся і стабілізується на 40 мг. Виділення його з сечею посилене, це стосується і продуктів трансамі нування: фенілпіровиноградної кислоти, фенілоцто вої кислоти (спричиняє запах сечі), фенілмолочної кислоти, фенілглютаміну Відзначається збільшен- ня ФА в спинномозковій рідині. Існує декілька клінічно і біохімічно відмінних форм гіперфеніл аланінемії (класична, атипова й зумовлена дефектом дегідроптеридинредуктази). Класична фенілкетонурія зумовлена повною чи майже повною відсутністю фенілаланінгідроксила- зи. Надлишок фенілаланіну трансамінується до фе- нілпіровиноградної кислоти або до фенілетиламіну. Ці та інші метаболіти разом з надлишком фенілала- ніну порушують процеси метаболізму і викликають ушкодження клітин головного мозку. Дитина при народженні виглядає здоровою. Відставання у психічному розвитку може відбува 219 Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини тися поступово і стати очевидним тільки через кілька місяців. Ранній симптом захворювання блювота, іноді настільки сильна, що її помилково розцінюють як прояв пілоростенозу. Можливі підви- щена дратівливість, екзема і судоми (рис. 1.145). У старшому віці неліковані діти стають гіперактив ними, здійснюють безцільні рухи, ритмічні погой- дування, у них визначається атетоз. При об'єктив- ному обстеженні привертає увагу те, що дитина виглядає білявою, у неї світла шкіра і блакитні очі. У деяких хворих з'являється себорейна чи екзе- матозна шкірна висипка. Від них відходить незвич- ний запах фенілоцтової кислоти, який характер л зують як запліснявілий, мишачий чи вовчий. У більшості дітей визначаються гіпертонус і підви- щення глибоких сухожилкових рефлексів, тремор. Близько 1/4 дітей страждають судомами. Поведін- ка їх змінена: вони здаються або добродушними і привітними, або нервовими і запальними. Часто в нелікованих дітей визначають мікроцефалію, вис- тупаючу верхню щелепу з широко розставленими зубами, гіпоплазією емалі, відставання в рості. У нелікованих випадках розвивається олігофренія різного ступеня, включно до ідіотії. ФКУ успадковується аутосомно рецесивно. Частота захворювання в Європі складає 1:15000, а частота гетерозиготних носіїв 1:50. Існують скринуючі програми для виявлення хво- рих на ФКУ дітей. Для діагностики ФКУ викорис- товують якісні біохімічні тести, напівкількісні мікро- біологічні тести (тест Гатрі) і точні кількісні мето Рис. 1.145 Фенілкетонурія. 220 ди (тонкошарової хроматографії, автоматичного ана- лізу, рідинної хроматографії і спектрометрії). Для проведення якісних проб об'єктом дослід- ження є сеча дитини (тест Феллінга, або "пелюш- кова проба на мокру пелюшку немовляти наноситься декілька крапель 10 % розчину FeCl 3 і ЗІ появою зеленої плями діагностується ФКУ У дітей першого року життя цей тест може бути негатив- ним. Так буває, якщо рівень фенілпіровиноградної кислоти менше 0,2 мг/мл, що може бути зумовлено сильним розведенням сечі або низьким вмістом білка в їжі впродовж певного часу. Оскільки зелене забарвлення дають і інші метаболіти та деякі лікарські препарати (хлорпромазин), використовують також напівкількісний тест Гатрі. Для його прове- дення декілька крапель капілярної крові, переносять на фільтрувальний папір і відправляють у лаборато- рію. На живильному середовищі штам Е. соїі здат- ний розщеплювати ФА. За ростом колоній визнача- ють, чи є проба позитивною. Рекомендується бра- ти кров через три доби після того, як дитина спо- живала білкову їжу, для зменшення можливості псев донегативного результату. У великих генетичних центрах застосовують метод автоматичного ана- лізу, який є більш точним. Критеріями діагностики класичної ФКУ є • рівень ФА в плазмі більше 200 мг/л; • нормальний рівень у плазмі тирозину • підвищення рівня в сечі метаболітів феніл- аланіну; • знижена толерантність до фенілаланіну (на- вантажувальний тест. Мета лікування полягає у зменшенні ФА і його метаболітів у рідинах тіла. Вона може бути досяг- нута низьким вмістом фенілаланіну в їжі. Це єди- ний ефективний метод лікування ФКУ, і він повинен застосовуватися з перших місяців життя. Випус- кається велика кількість гідролізатів білка, частко во чи цілком позбавлених ФА. Вони створені на ос- нові казеїну, лактальбуміну, сироватки крові великої рогатої худоби. Окремі гідролізати позбавлені ФА ("Берлофен" (ФРН), "Альбумоїд ХР" (Австрія) |