Пішак_Медична біологія_2004. Лауреат и но белівсь ко ї прем І ї мечников І
 Скачать 14.51 Mb.
|
|
Генні хвороби внаслідок первинної плейотропії Отже, в основі природи генних хвороб зумовле- них первинною плейотропією, знаходяться патоге- нетична і біохімічна концепції. 1.3.2.37 Спадкові хвороби з невиявленим первинним біохімічним дефектом 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя 1.3.2.38 Генетична гетеро- генність спадкових хвороб. Генокопії Рис. 1.150 Мук о в і с ц и доз. витком. При набряко гіпотрофічній формі до кінця першого місяця життя з'являються набряки стоп і гомілок. Вмирає дитина на 2 4 му місяці життя. Діагностика захворювання базується на симпто мокомплексі, який складається з природженої гіпо- трофії, пізнішої і повіли {ішої евакуації густого меко нію і повільного відновл гння маси до третього тижня життя (рис. 1.150). Для підтвердження діагнозу му ковісцидозу використої ують потову пробу дослі- дження вмісту натрію хлору в поті. Нормальний рівень їх у дітей 20 мекв/л, у дорослого 45 мекв/л. Лікування спрямоване на відновлення дихальної і травної функцій (боротьба з інфекціями). Прогноз залежить від тяжкості захворювання. Якщо діагноз поставлений дох місяців життя ди- тини і проводиться адекватне лікування 70 % дітей доживає до 20 ти років і більше. Термін генетична гетерогенність спадкових хвороб вперше запровадив СМ. Давиденков. Це означає, що клінічна форма спадкового захворю- вання може бути зумовлена мутаціями в різних ло кусах або різними мутаціями водному локусі (мно- жинні алелі). При цьому має місце клінічна схожість фенотипу. Генетична гетерогенність поширюється на всі білки організму виникає спадкове порушення синтезу різних білків або різних варіантів одного і того ж білка. Генетична гетерогенність може бути зу- мовлена мутаціями в різних локусах (міжлокусна гетерогенність). Наприклад, синдром Влерса Дан ло (11 форм, глікогенози (понад 10 форм, нейро- фіброматоз (близько 6 форм. Джерелом генетичної гетерогенності виступають мутації водному локусі (внутрішньолокусна гете- рогенність). При цьому різні мутантні алелі прояв- ляються фенотипно неоднаково. Наприклад, різні β таласемії, мукополісахаридози та ін. Встановлення ступеня генетичної гетероген- ності спадкових хвороб проводять на різних ета- пах вивчення: клінічному, визначення типу успад- кування і локалізації гена, встановлення типу біо- хімічного дефекту, молекулярної основи мутації на рівні ДНК. Комплексним застосуванням зазначе- них спрямувань вивчено декілька форм нервово м'язових дистрофій, спадкових форм карликовості, гемоглобінопатій, глікогенозів. 1.3.2.39 Хвороби із спадковою схильністю • поняття про мультифакторіальні хвороби Ряд захворювань і ознак зумовлені багатьма генами, тому їх позначають терміном полігенні. На їх розвиток великий вплив мають фактори зовніш- нього середовища, тому їх називають мультифак торіальними. 227 Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини Мультифакторіальні (полігенні) захворювання це захворювання зі спадковою схильністю, у генезі яких поєднуються взаємодія спадкових і зовнішніх факторів. Мультифакторіальні захворювання це такі па- тологічні стани, для прояву яких необхідні дві умови: 1. Наявність спадкової схильності. 2. Несприятливі впливи зовнішнього середовища. Мультифакторіальні захворювання зпосідають одне з провідних місць серед хронічних неінфекцій них хвороб людини. Вони відрізняються клінічним поліморфізмом. Складна взаємодія генетичних і зовнішньосередовищних факторів призводить до фор- мування клінічної сталості мультифакторіальних за- хворювань в окремих родинах і популяції в цілому. До мультифакторіальних захворювань належать: цукровий діабет, гіпертонічна хвороба, вираз- кова хвороба шлунка, атеросклероз, ішемічна хвороба серця, бронхіальна астма, шизофренія, епілепсія та ін. Необхідно враховувати, що об'єктом спостере- ження лікаря будь якої спеціальності повинен стати не тільки хворий, але й члени його родини. Лікар "за- гальної практики" і особливо сімейний лікар повинен уміти на підставі методів клініко генетичного обстеження хворого і його родичів виявляти групи підвищеного ризику, в яких, у першу чергу, потрібно застосовувати відповідні профілактичні заходи. Мультифакторіальні хвороби чи хвороби зі спад- ковою схильністю складають у даний час 92 % від загальної патології людини. Механізм розвитку мультифакторіального захво- рювання патологічний фенотип виявляється тоді, коли сумарна дія генетичних і середовищних фак- торів досягає чи перевищує деяке граничне значення схильності. Мультифакторіальні хвороби при всій їх розмаї- тості характеризують деякі загальні риси: 1. Висока частота в популяції. 2. Існування клінічних форм, які утворюють не- перервний ряд, від прихованих субклінічних до різко виражених проявів. 3. Більш ранній початок і деяке посилення клініч- них проявів у наступних поколіннях. 4. Значні статеві і вікові розходження в попу- ляційній частоті нозологічних форм. 5. Відносно низький рівень за маніфестними про- явами хвороби у монозиготних близнюків (60 % і нижче) та істотно перевищуючий відповідний рівень у дизиготних близнюків. 6. Невідповідність закономірностей успадкуван- ня простим менделівським моделям. З огляду на різноманітні механізми, що впливають на розвиток і перебіг хвороби, не вдається простежити чітких закономірностей передачі захворювання з поколін- ня до покоління. Аналіз родоводів при мультифак- торіальних хворобах грунтується не на законах Мен деля, а на емпірично отриманих даних. 7. Залежність ступеня ризику для родичів хворого від частоти хвороби в популяції (вона тим вища, чим рідше зустрічається дане захворювання); ри- зик зростає з народженням кожного наступного хворого, крім того, він підвищується в міру збільшення ступеня тяжкості хвороби пробанда. 8. Подібність клінічних та інших проявів хворо- би в найближчих родичів пробанда, що віддзерка- лює коефіцієнт спадковості (для полігенних хворої він перевищує 50 60 %). Мультифакторіальним захворюванням властив: певні закономірності успадкування. Так, ризик ви- никнення захворювання і вираженість клінічної кар- тини залежать від: 1. Кількості уражених родичів і ступеня їх спорід- нення з пробандом. 2. Віку, в якому відбувається прояв захворюван- ня в родині. 3. Клінічної його тяжкості. 4. Кількості осіб менш ураженої статі. 5. Частоти повторюваності даної патології в по- пуляції. Отже, при мультифакторіальних захворюваннях має місце зростання відповідних патологічних станів серед близьких родичів пробанда, нерідко з різною частотою ураження особин чоловічої чи жіночої статі. Чим вищий генетичний ризик (ступінь гене- тичного обтяження), тим менша інтенсивність зов- нішньосередовищних впливів необхідна для прояву "граничного ефекту", тобто розвитку хвороби. Група ризику при мультифакторіальних за- хворюваннях. До даної групи відносять осіб з урахуванням ве- личини спадкового обтяження, яка залежить від тяж- кості захворювання, ступеня спорідненості з хворим і числа хворих у родині. Виявлення груп ризику за допомогою клініко генеалогічного методу дозволяє 228 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя ефективно провести ранні лікувально профілактичні заходи для осіб, схильних до різних захворювань. Так, за наявності гіпертонічної хвороби водного з батьків необхідно контролювати артеріальний тиск у дитини, рекомендувати щадний режим. У цих родинах потрібно якомога раніше пропагувати здоро- вий спосіб життя, а членам цих родин треба постійно займатися спортом, дотримуватися режиму праці і відпочинку, обмежувати споживання кухонної солі. Якщо такі звички розвиваються з дитинства, то вони можуть мати профілактичний ефект. Сімейний лікар повинен мати тісний контакт із родиною хворого. При першій фіксації підвищення артеріального тиску особу з групи ризику треба взяти на диспансерний облік. Особлива увага повинна приділятися родинам, чле- ни яких схильні до таких хвороб, як цукровий діабет, в иразкова хвороба, епілепсія, шизофренія. Так, у випадку, якщо один з батьків хворий, то ризик народження дитини з цукровим діабетом до- рівнює 10 %. Отже, існує реальна небезпека роз зитку даного захворювання. Членів таких родин необхідно поставити на диспансерний облік, періо- дично проводити профілактичні огляди із застосу- ванням додаткових методів. Консультування з приводу прогнозу нащадків можна розділити на дві великі групи: проспективне і ретроспективне. Проспективне консультування це найбільш ефективний вид профілактики спадко- вих хвороб, коли ризик народження хворої дитини визначається ще до настання вагітності чина ранніх її етапах. У цьому випадку подружжя, направлене на консультацію, не має хворої дитини, але існує пев- ний ризик її народження, що ґрунтується на даних генеалогічного дослідження, анамнезу чи перебігу даної вагітності. Ретроспективне консультуван- ня це консультування щодо здоров'я майбутніх дітей після народження в родині хворої дитини. Завдання медико генетичного консультування: 1. Встановлення точного діагнозу природжено- го чи спадкового захворювання. 2. Визначення типу успадкування захворюван- ня в даній родині. 3. Розрахунок величини ризику повторення за- хворювання в родині. 4. Пояснення змісту медико генетичного прогнозу тим людям, що звернулися за консультацією. 5. Диспансерне спостереження і виявлення гру- пи підвищеного ризику серед родичів індивіда зі спадковою хворобою. 6. Пропаганда медико генетичних знань серед лікарів і населення. Показання для медико генетичного консуль- тування: 1. Народження дитини з природженими вадами розвитку. 2. Встановлена чи підозрювана спадкова хвороба в родині. 3. Затримка фізичного розвитку чи розумова відсталість у дитини. 4. Повторні спонтанні аборти, викидні, мертво народження. 5. Близькоспоріднені шлюби. 6. Вік матері старше 35 років. 7. Несприятливі впливи факторів зовнішнього середовища в ранній термін вагітності (інфекційні захворювання, особливо вірусної етіології; масивна лікарська терапія; рентген діагностичні процедури; виробничі шкідливості). 8. Несприятливий перебіг вагітності. Етапи медико генетичного консультування. Консультування повинне складатися з декількох етапів для того, щоб лікар генетик міг дати об медико генетичне консульту- вання • запобігання поширенню спадко- вих хвороб Медико генетичне консультування спеціалізо- вана медична допомога найбільш розповсюдже- на форма профілактики спадкових хвороб. Генетичне консультування складається з інфор мування людини про ризик розвитку спадкового зах- ворювання, передачі його нащадкам, про діагнос- тичні та терапевтичні дії. Досвід роботи медико генетичних консультацій показує, що велике число звернень пов'язане з пи- танням прогнозу нащадків, з оцінкою генетичного ризику. Генетичний ризик, що не перевищує 5 %, розцінюється як низький, до 20 % як підвищений і понад 20 % як високий. 1.3.2.40 Медико генетичні аспекти сім'ї Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини ґрунтовану рекомендацію і підготувати людей до правильного сприйняття поради. При цьому перед лікарем виникають не тільки генетичні, але й морально етичні питання. Медико генетична консультація складається з чотирьох етапів: діагноз, прогноз, висновок, по- рада. При цьому необхідне відверте і доброзичли- ве спілкування лікаря генетика з родиною хворого. Перший етап консультування починається з уточнення діагнозу хвороби. Це вимагає близького контакту між генетиком і лікарем фахівцем у галузі тієї патології, що є предметом консультування (акушер, педіатр, невропатолог та ін.) Початковим моментом діагностики є клінічний діагноз. У медико генетичних консультаціях діагноз уточнюють за до- помогою генетичного аналізу (що і відрізняє лікаря генетика від інших фахівців), широко використовують генеалогічний і цитогенетичний методи, а також спе- цифічні методи біохімічної генетики, які спеціально розроблені для діагностики спадкових хвороб і нечасто застосовуються у клінічній практиці. На другому етапі консультування завдання ліка- ря генетика полягає у визначенні ризику народжен- ня хворої дитини. Початковим моментом є родовід обстежуваної родини. Генетичний ризик виражає імовірність появи певної аномалії в обстежуваного чи його нащадків. Він визначається двома способами або шляхом теоретичних розрахунків, які ґрунтуються на генетичних закономірностях, або за допомогою емпіричних даних. На третьому етапі консультування лікар генетик повинен дійти висновку про ризик виникнен- ня хвороби в дітей обстежуваних і дати їм відпо- відні рекомендації. Складаючи висновок, лікар вра- ховує тягар сімейної патології, величину ризику на- родження хворої дитини і морально етичний бік пи- тання. Заключний етап консультування порада ліка- ря генетика вимагає найбільш уважного ставлен- ня. Як відзначають деякі автори, багато обстежу- ваних не готові до сприйняття генетичної інформації. Всі особи, що звертаються в консультацію, хочуть мати дитину і чекають від консультантів позитив- ної відповіді. Нерідко їх запити нереальні, оскільки вони не знають про можливості консультанта генетика й очікують від нього практичної допомоги. ТАБЛИЦЯ 1.18. ОЦІНКА РІЗНОМАНІТНИХ ОБТЯЖЛИВИХ ФАКТОРІВ В. А Бахарєв, НА Каретникова, 1992) Обтяжуючі фактори Вік 36 40 років Вік понад 40 років Компенсовані ревматичні вади серця Запальні захворювання матки і придатків, фіброміома матки, кіста яєчника Спонтанний аборт Народження дитини з вадами розвитку Кровноспоріднений шлюб Загроза переривання до 10 тижнів вагітності Багаторазова загроза переривання вагітності, що почалася до 10 тижнів Невиношування до 35 тижнів Невиношування 36 37 тижнів Переношування Багатоводдя Маловоддя Тазове передлежання Бали 2 4 2 2 2 (за кожний) 4 3 1 3 4 2 2 7 3 3 230 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя Консультант генетик завжди повинен враховувати мотиви, якими можуть керуватися люди (емоцій ний, соціально економічний та ін.), оцінювати інте- лектуальний і освітній рівень людини (пробанда), пси- хологічний клімат у родині. Тільки за цієї умови він може дійсно допомогти подружжю в аналізі ситу ації. Родина самостійно приймає кінцеве рішення. У кожному конкретному випадку за наявності більше одного фактора ризику всі бали додаються. Грунтуючись на бальній оцінці обтяжуючих фак- торів, є реальна можливість вирахувати ступінь ри зику народження дитини з вадами розвитку. Пра вильне і своєчасне виділення групи ризику з наступ ною її консультацією дозволяє зменшити число на- родження дітей з вадами розвитку (шабл. 1.18). На сьогодні тільки незначне число родин (не більше 10 %), яким потрібна порада лікаря генетика. звертається за такою спеціалізованою допомо- гою. При цьому більше 50 % направлених на кон- сультацію осіб мають неправильні показання для її проведення. Ця невідповідність між величиною по- тенційного консультування і звертанням за ним повязана з двома обставинами: 1) недостатнім рівнем медико генетичних знань у лікарів і населення; 2) недостатнім розумінням організаторами охорони здоров'я значення медико генетичного консульту- вання як методу профілактики спадкових хвороб. Медико генетичне консультування повинно стати складовою комплексу заходів, спрямованих на охорону здоров'я матері і дитини, на зниження пре- натальної смертності, тому особливого значення варто надати пропаганді знань у галузі клінічної генетики для практичних лікарів акушерів гінекологів, неонатологів, невропатологів, терапевтів, онкологів. Важливим профілактичним заходом виникнення різних аномалій у нащадків є широка санітарно про- світня пропаганда як серед дорослого населення, так і серед підлітків, які стануть родоначальниками нових, фізично і розумово здорових поколінь. звукову діагностику (УЗД, й оперативну техніку (хо ріонбіопсію, амніо і кордоцентез, біопсію м'язів і шкіри плоду, і лабораторні методи (цитогенетичні, біохімічні, молекулярно генетичні). Пренатальна діагностика має винятково важливе значення при медико генетичному консультуванні, оскільки вона дозволяє перейти від вірогідного до однозначного прогнозування здоров'я дитини в родинах з генетичним обтяженням. У даний час прена- тальна діагностика здійснюється в І і II триместрах вагітності, тобто в періоди, коли у випадку виявлен- ня патології ще можна перервати вагітність. На сьо- годні можлива діагностика практично всіх хромосом- них синдромів і близько 100 спадкових хвороб, біохі- мічний дефект при яких встановлений вірогідно. Питання про проведення пренатального перери- вання вагітності має ставитися тільки після оцінки наступних критеріїв: 1. Хвороба повинна бути досить тяжкою, щоб було виправдане переривання вагітності. 2. Лікування хвороби плоду неможливе і неза- довільне. 3. Родина, що консультується, повинна бути згодна на переривання вагітності. 4. Існує точний тест для постановки пренаталь- ного діагнозу. 5. Досить високий генетичний ризик несприят- ливого результату вагітності. При організації і розвитку системи пренатальної діагностики повинні виконуватися наступні умови (Η. Π. Бочков, 1997): 1. Діагностичні процедури повинні бути безпечні для здоров'я матері і плоду. 2. Частота ускладнень вагітності після прена- тальної діагностики неповинна помітно підвищува- тися зі спонтанним рівнем, тобто процедура неповинна підвищувати ймовірність втрати плоду відра- зу чи після її проведення у віддалений період. 3. Лікарі, що володіють технікою пренатальної діаг- ностики, повинні знати ймовірність постановки псевдо позитивних чи псевдонегативних діагнозів, іншими словами, повинні добре знати обмеження методу. 4. Пренатальна діагностика повинна включати два етапи: перший етап виявлення жінок (точніше, родин) з підвищеним ризиком несприятливого в гене- тичному плані результату вагітності при медико генетичному консультуванні чи первинному обсте 231 Пренатальна діагностика природжених і спадко- вих хвороб це комплексна галузь медицини, яка швидко розвивається, вона використовує й ультра Пренатальна діагностика спадкової патології |