Пішак_Медична біологія_2004. Лауреат и но белівсь ко ї прем І ї мечников І
 Скачать 14.51 Mb.
|
|
Класифікація спадкових хвороб. Етіологічним чинником спадкових хвороб слугує патологічна спадковість, одержана організмом хворого через статеві клітини його батьків. Залежно від рівня організації спадкових структур розрізняють генні і хромосомні хвороби. За кількістю залучених уму- таційний процес локусів розрізняють моногенні і полі генні хвороби. Генні мутації передаються від покоління до по- коління без змін, тоді як більшість хромосомних 203 Спадковими називають хвороби, етіологічними чинниками яких є мутації. Останні порушують жит- тєво важливі функції організму, що і спричиняє за- хворювання. Спадкові хвороби виникають внаслідок 1.3.2.32 Поняття про спадкові хвороби людини Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини хвороб, особливо внаслідок порушення кількості хромосом (анеуплоїдія), взагалі не успадковують- ся. Інверсії, транслокації успадковуються із додат- ковими перекомбінаціями. Хромосомні хвороби поділяються залежно від типу мутацій на синдроми, зумовлені числовими (поліплоїдії, анеуплоїдії) або структурними змінами (делеції, інверсії, транслокації, дуплікації) хромосом. Хромосомні хвороби характеризуються множинни- ми ураженнями без певної патогенетичної ланки. Якщо мутація виникла у зародкових клітинах, тоді виділяють повну форму хвороби. Якщо нерозхо дження хромосом або структурна аберація з'яви- лися на різних стадіях дроблення зиготи розвива- ються мозаїчні форми. Моногенні хвороби зумовлені дією гена, що зазнав мутації. Розвиток їх пов'язаний з первинним продуктом одного гена (відсутність білка, ферменту або аномальна їх будова). Розрізняють аутосомно домінантні, аутосомно рецесивні, зчеплені з Х хромосомою хвороби. До них відносяться і спадкові порушення обміну речовин (спадкові ензимопатії). Полігенні хвороби це захворювання зі склад- ним характером успадкування і визначаються мно- жинними генами. Свій патологічний прояв вони здійснюють у взаємодії з комплексом чинників зов- нішнього середовища. зується великою різноманітністю клінічної картини. Так, у групі нервових хвороб відомо понад 200 спад- кових форма в дерматології і офтальмології їх понад 250. Деякі форми вкрай рідкісні, і лікар у своїй прак- тиці може не зустрічатися з ними. Тому він повинен знати основні принципи, які допоможуть запідозрити спадковий генез хвороби, а після додаткових консуль- тацій і обстежень встановити точний діагноз. Діагностика спадкових хвороб базується на да- них клінічного, параклінічного і спеціального гене- тичного обстеження. Щоб не пропустити спадкову хворобу, лікар повинен пам'ятати про те, що здебільшого така пато- логія супутня основному, неспадковому захворюван- ню, з приводу якого хворий звернувся до лікаря. Для того, щоб не пропустити спадкову хворобу, діагноз потрібно ставити у два етапи: перший загальне клінічне обстеження хворого відповідно до сучасних вимог; другий при підозрі певної спад- кової хвороби необхідно провести спеціалізоване діагностичне обстеження. Лікар будь якої спеціальності при обстеженні па- цієнта повинен пам'ятати загальні принципи діагно- стики спадкових хвороб: 1. При обстеженні хворого необхідно застосову- вати клініко генеалогічний метод. Завдяки цьому методу лікар констатує наявність або відсутність схожих захворювань у сім'ї, атакож виявляє інші "сімейні" захворювання. Одержання відомостей про родичів завдання не просте, тому що не всі пацієнти мають повну інформацію про своїх родичів. Часто прихову- ють сімейні випадки через сором, або навпаки, вияв- ляють/їх у сім'ї партнера і звинувачують його у ви- никненні захворювання. Тому необхідно особисто об- стежити родичів хворого. За наявності сімейних ви- падків захворювання або при підозрі на спадковий характер хвороби необхідно провести другий етап об- стеження хворого, спрямований на диференціальну діагностику конкретного захворювання. 2. Рецидивуючі, хронічні захворювання, що три- валий час погано лікуються, особливо в дитячому віці, часто відносяться до спадкових форм. Так, хронічна пневмонія у дітей з легеневою формою муковісцидозу, тривалі розлади кишківнику виника- ють при целіакії, кишковій формі муковісцидозу, при дисахаридозній нестачі та ін. Хронічний процес роз- вивається в міру постійної дії мутантного гена, що 204 Спадкові хвороби скаладають все більшу част- ку у загальній патології людини. Тому лікарям будь якої спеціальності постійно доводиться лікувати хворих із спадковою патологією. Більшість спадко- вих хвороб мають хронічний перебіг. Особливо ба- гато хворих зі спадковими формами захворювань потрапляють у спеціалізовані клінічні і діагностичні відділення. Водночас, спадкові форми діагносту- ються у клінічних умовах не завжди, оскільки діаг- ностика спадкової патології це складний і трудо- місткий процес. Ускладнення діагностики зумовлені, перш за все, тим, що нозологічні форми спадкових хвороб дуже різноманітні (близько 2000) і кожна з них характери 1.3.2.33 Принципи діагностики спадкової патологи 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя сприяє утворенню патологічних метаболітів. Багато форм спадкових хвороб були відкриті під час обсте- ження груп хворих з хронічними захворюваннями. 3. Наявність у хворого специфічних симптомів, що рідко зустрічаються, або їх поєднання є підста- вою думати про природжений чи спадковий характер захворювання. Так, наприклад, вивих або підви вих кришталика ока характерний для трьох спадко вих синдромів: Марфана, Вейля Марчезані та гомо цистинурії. Блакитні склери характерні для недоско налого остеогенезу і деяких інших хвороб сполуч- ної тканини і т. п. Кожен лікар повинен знати харак- терні для спадкових хвороб маркери. 4. Патологічні зміни, які охоплюють багато органів та систем, наводять на думку про спадкову (або уроджену) патологію. Більшість мутантних генів, що викликають спадкові хвороби, мають плейо тропний ефект, внаслідок чого патологічні процеси охоплюють багато органів. Особливо розповсю- джений характер уражень спостерігається при хро- мосомних хворобах. Для них характерні не тільки численні мікроаномалії, але й тяжкі вади розвитку. Наявність декількох мікроаномалій або ознак дис плазії розвитку зумовлюють необхідність диферен ціально діагностичного обстеження хворого. 5. Про спадкове захворювання можна думати в тих випадках, коли хвороба має уроджений характер. Як зазначено вище, уроджений характер пато- логічних ознак не завжди свідчить про спадкову природу захворювання, але багато спадкових хвороб є результатом хромосомних аномалій або генних му- тацій і формуються вже внутрішньоутробно. Коли дитина народжується з комплексом патологічних оз- нак, вважають, що хвороба є вродженою. Прикладом уроджених спадкових хороб є хромосомні синд- роми, ахондроплазія, іхтіоз, Х зчеплена гідроцефалія рис. 1.136), аутосомно рецесивна справжня гідро- цефалія та ін. Прикладом уроджених, але неспадко- вих хвороб є талідомідний, сифілітичний, алкоголь- ний і деякі інші синдроми, етіологію яких встановлю- ють при цілеспрямованому зборі анамнезу. Якщо при дотриманні вищезгаданих принципів у процесі обстеження хворого точний діагноз усе таки не виставлено, а підозра на спадкове захворювання залишається, необхідно продовжити дослідження з використанням спеціальних генетичних методів. Варто зазначити, що для багатьох хвороб інстру- ментальні і лабораторні параклінічні методи є вирі- шальними у диференціальній діагностиці. 1 . 3 . 2 . 3 4 Хромосомні хвороби, зу- мовлені порушенням кіль- кості чи будови хромосом Рис 1.136" Гідроцефалія. • механізми їх виникнення принцип ила борат о р но ї д і агностики Хромосомні хвороби це велика група спадко- вих хвороб, основою яких є хромосомні або геномні мутації. Етіологічними чинниками хромосомної патології є всі види хромосомних мутацій і деякі геномні мутації. У людини виявлені три типи геномних мутацій: тетра плоїдія, триплоїдія й анеуплоїдія. Що стосується хро- мосомних мутацій, то всі їх типи виявлені в людини. Форми хромосомної патології визначаються типом геномної або хромосомної мутацій, а також інди- відуальністю хромосом. Нозологічний розподіл хро- мосомної патології базується на етіологічному і па- тогенетичному принципах для кожної із форм хро- мосомної патології визначається структура, що за діяна в патологічний процес (хромосома, сегмент, 205 Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини ділянка), та причина генетичного порушення (неста- ча або надлишок генетичного матеріалу). Таким чином, для точної діагностики хромосом- ної хвороби необхідно визначити: 1) тип мутації; 2) задіяну в процес хромосому 3) форму повна чи мозаїчна; 4) вид хвороби спорадичний випа- док чи успадкована форма. Хромосомні аномалії викликають порушення за- гального генетичного балансу, тому патологічні ефекти хромосомних і геномних мутацій виявляють- ся на всіх стадіях онтогенезу і, можливо, навіть на стадії гамет, впливаючи на формування наступних. Основні ефекти хромосомних аномалій виявляють- ся у двох взаємопов'язаних варіантах: летальності й природжених вадах розвитку. Припускають, що 30 40 % запліднених яйцеклітин гине на стадії зи готи бластоцисти, тобто до імплантації. У цих ви- падках мова йде про різкі порушення ранніх морфо генетичних процесів, тому що порушення геномного балансу призводить до дискоординації активації та інактивації генів у відповідній стадії розвитку або відповідному місці бластоцисти. Загальна кількість хромосомних аномалій, що призводять до смерті внутрішньоутробно (після імплантації), складає 45 %. У 2 4 тижневих абортусів хромосомні аномалії ви- являють у 60 70 % випадків. У І триместрі вагіт- ності хромосомні аномалії зустрічаються в 50 % абортусів. У плодів викиднів II триместру такі ано- малії складають 25 30 % випадків, ау плодів, що загинули після 20 тижнів гестації, 7 % випадків. Серед плодів, що загинули пренатально, частота хромосомних аномалій складає 6 %. Хромосомні аномалії, що виникають у соматичних клітинах у постнатальному періоді, можуть виклика- ти різні наслідки: залишитися нейтральними для кліти- ни, зумовити загибель, активізувати поділ клітини, змінити її функції. Хромосомні мутації виникають у соматичних клітинах постійно з частотою до 2 %. У нормі такі клітини елімінуються імунною системою, проте в деяких випадках хромосомні аномалії є причиною злоякісного росту. Є докази накопичення клітин з хромосомними абераціями в процесі старіння. При хромосомних хворобах можна виділити три типи генетичних ефектів: специфічні, напівспе цифічні і неспецифічні. Специфічні ефекти повинні бути пов'язані зі зміною кількості структурних генів, що кодують синтез білка. На даний час це положення дійсне лише для небагатьох генів і їхніх продуктів. При трисомії 21 виявлено 50 % підвищення активності суперок сиддисмутази (ген локалізований у 21 хромосомі). Напівспецифічні ефекти при хромосомних хво- робах можуть бути зумовлені зміною кількості, генів, представлених у нормі у вигляді численних копій (гени рибосомних і транспортних РНК, гісто нових білків та ін.) Неспецифічні ефекти хромосомних аномалій пов'язують зі зміною кількості гетерохроматину в клітині. Важлива роль гетерохроматину в поділі клітин, клітинному рості та інших біологічних функ- ціях не викликає сумніву. Таким чином, неспецифічні і частково напівспецифічні ефекти наближають до клітинних механізмів, що відіграють важливу роль у патогенезі природжених вад розвитку. Спільним для всіх форм хромосомних хвороб є множинні ураження. Це черепно лицеві дизморфії. уроджені вади розвитку внутрішніх і зовнішніх органів, уповільнення внутрішньоутробного і постнатального росту і розвитку, відставання психічно- го розвитку, порушення функцій нервової, ендокрин- ної та імунної систем. Множинні уроджені вади роз- витку формуються в ранньому ембріогенезі. Фенотипний прояв хромосомних аномалій зале- жить від таких чинників: 1) індивідуальності задія ної в аномалію хромосоми або її ділянки (специфіч- ний набір генів); 2) типу аномалії (трисомія, моно сомія, повна, часткова); 3) розміри відсутнього (прн делеції) або надлишкового (при частковій трисомії ι матеріалу, 4) ступеня мозаїчності організму за абе рантними клітинами; 5) генотипу організму; 6) умов середовища (внутрішньоутробна чи постнатальна ι Хвороба Дауна У 1866 р. англійський лікар Zangdon Down виді- лив групу хворих з недоумством і своєрідними со- матичними аномаліями, назвавши захворювання "монголоїдною ідіотією". Проте ще в 1846 p. Seguir описав пацієнтів з такими ж клінічними ознаками, назвавши хворобу "лускатою ідіотією" внаслідок су- хості шкіри. Причина захворювання встановлена майже через 100 років після виділення Дауном са- мостійної нозологічної форми, коли J. Zejlune і співавт. (1959 р) виявили у цих хворих зайву хромосому з групи G хромосому 21. 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя Трисомія 21 є найчастішою хромосомною пато- логією людини. Частота хвороби Дауна серед ново народжених складає 1:650, у популяції 1:4000. У р. частота хвороби Дауна серед новонароджених Лу ганської області складала 1:891. Співвідношення хлопчиків і дівчаток 1:1. Серед хворих на олігофре- нію хвороба Дауна найчастіша нозологічна само стійна форма, вона складає близько 10 %. Вагітність, від якої народжуються хворі, часто супроводжується токсикозом, загрозою викидня та У хворих матерів буває несприятливий акушерсь кий анамнез (викидні, мертвонароджені). Середня тривалість вагітності дещо менша від нормальної. Хворі народжуються часто з малою масою і коротким тулубом; окіл голови в 40 % випадків не до сягає 32 см. Статичні і мовні функції у дітей з хворобою Дау- на розвиваються з затримкою: тримати голову вони починають приблизно з 4 5 міс, сидіти з 8 9 міс, ходити близько 2 років, перші слова вимовляють уроки, речення з 4 5 років. Діагностика хвороби Дауна в новонароджених здебільшого не викликає труднощів. Ці хворі настільки схожі між собою, що необхідно не тільки діагносту вати, але й "впізнавати" цю хромосомну аномалію. Здебільшого при цьому синдромі наявний брахіце фальний череп із згладженою потилицею й сплюще ним обличчям, косий розтин очей (зовнішній кут ви- ший, ніж внутрішній), епікант, плями Брушфільда (світлі плями на райдужці), розширений і сплощений ніс, маленькі і недорозвинуті вушні раковини, роз- ----вані низько, верхня щелепа недорозвинена рис. 1.91). Збільшений "складчастий" язик часто виступає з рота. Високе піднебіння, неправильний ріст зубів, діастема, поперечна посмугованість на губах. У багатьох хворих коротка шия, широкі кисті з короткими пальцями, вкороченими викривленими V пальцями (клинодактилія), розширені проміжки між І і ІІ пальцями стоп. Зустрічаються й інші аномалії: синдактилії, деформації груднини, вкорочення труб часгих кісток, гіпоплазія тазу. Специфічною ознакою хвороби Дауна є низький хриплий голос. Зріст хворих нижче середнього, постава порушена плечі опущені, голова і тулуб під час ходи нахилені вперед. Шкіра зазвичай суха, на обличчі злущується, щоки з харак- терним румянцем. Досить часто можна виявити недорозвинені зовнішні статеві органи, пупкові і пах- винні грижі, розходження прямих м'язів живота. Зу- стрічаються природжені вади серця, шлунково киш- кового тракту. Для хвороби Дауна характерні такі дерма тогліфічні особливості: поперечна борозна на одній або обох долонях, одна згинальна борозна на V паль- ці, дистальне розташування осьового трирадіуса, частота ульнарних петель вища, а завитків на паль- цях нижча, ніж у популяції. Серед неврологічних симптомів відзначаються м'язова гіпотонія, пору- шення функції вестибулярного апарату, достатня моторика. Розумова відсталість при повній трисомії 21 виявляється майже у всіх хворих, причому в основному це олігофренія на стадії імбецильності (65 90 %). В інших хворих діагностується дебіль- ність та ідіотія в однаковому співвідношенні. Недорозвинення інтелекту тотальне. Мислення хво- рих сповільнене, емоції поверхневі, малодиференційо вані. Діти зазвичай ласкаві, добродушні, прихильні, добре засвоюють нескладні життєві поняття і навички. При хворобі Дауна інтелектуальний дефект про- являється більше з віком хворих. Середнє JQ дітей 10 років і старше складає всього 24. При мозаїчному варіанті хвороби Дауна значно частіше зустрічається легка розумова відсталість, можливий також і нормальний інтелект. Тривалість життя при хворобі Дауна на даний час значно збільшилася, хоча залишається меншою, ніж у популяції. Найчастішою цитогенетичною формою хворо- би Дауна є проста (регулярна) трисомія 90 93 % випадків близько 3 4 % хворих мають транслока ційний варіант і 3^4 % мозаїчний варіант хвороби. На даний час виявлення часткової трисомії 21 у ба- гатьох хворих із фенотипом хвороби Дауна показало, що всі особливості клінічного симптомокомплек супов язані з трисомією певного невеличкого сегмента довгого плеча хромосоми 21—21q22. При частковій трисомії 21, що не включає цієї ділянки, хворі розумово відсталі, з неспецифічною клінікою. Медико генетичне консультування. Розрахун- ки генетичного ризику істотно різняться залежно від цитогенетичної форми захворювання. Якщо в пацієнта виявлено транслокаційний варі- ант хвороби Дауна, то обов'язково досліджують каріотип батьків. Вияв у одного з батьків збалан- сованої транслокації вказує нате, що при наступних 207 Розділ 1. Біологічні основи життєдіяльності людини вагітностях необхідна внутрішньоутробна діагнос- тика за допомогою амніоцентезу, тому що ризик народження дитини з хворобою Дауна в такому ви- падку підвищений. Так, при транслокації типу 13/21, виявленої в батька, ризик складає 2,5 %, а в матері близько 10 %. Якщо водного із батьків виявлена транслокація типу 21/21, то ризик складає 100 %. Практика медико генетичного консультування показала, що амніоцентез доцільний у випадках, коли ризик народження дитини не менше 1 %, є різні зба- лансовані транслокації або мозаїцизм водного із батьків, коли вік матері перевищує 35 років. При трисомній формі хвороби Дауна ризик на- родження хворої дитини залежить від віку мате- рі: до 35 років його вважають близьким до 1 %, до 40 років 1 %, а в 45 років і старше близько 3 %. Вважається, що в 10 % матерів, які мають дітей з синдромом Дауна, зустрічається мозаїцизм. При мо заїцизмі батьків генетичний ризик варто вважати близь- ким до 30 %, тобто близьким до ризику народження дитини з трисомією 21 у жінок з хворобою Дауна. Синдром Лашау Частота синдрому серед новонароджених складає 1:7000. Обидві статі уражаються з рівною частотою. Майже в 50 % вагітність ускладнюється бага- товоддям. Маса при народженні значно нижча від норми: часто у пологах відзначається асфіксія. Клінічна картина типова: мікроцефальний череп з низьким скошеним чолом, втисненими скроневими ділянками і дефектами шкіри. Очні щілини вузькі, роз- ташовані горизонтально, недорозвинені очні яблука, спостерігається помутніння рогівки. Ніс сплюснутий, широкий, з впалим переніссям і тупим втягнутим кінчиком (рис. 1.137). Вушні раковини розташовані дуже низько, маленькі мочки притиснуті до голови, завитки неправильної форми. Неправильний розви- ток кортієвого органа часто призводить до глухоти. Однією з основних ознак синдрому є "заяча губа" і "вовча паща". Аномалії з боку кістково м'язової системи відзначаються у вигляді полідактилії, флек сорного положення кистей зі своєрідним роз- міщенням пальців: II—IV зігнуті, приведені до долоні і перекриті І і V пальцями. У дітей діагностують пупкові і пахвинні грижі, аномалії зовнішніх статевих органів: крипторхізм, гіпоплазію мошонки і статевого члена у хлопчиків та гіпертрофію клітора і соро- мітних губу дівчаток. Діти, які прожили більше Рис. 1.137 Синдром Патау. З міс, мають глибоку розумову відсталість, часто зустрічається судомний синдром. При патологічному дослідженні спостерігають- ся множинні дефекти розвитку майже всіх систем органів. Маса мозку зменшена, недорозвинені або відсутні нюхові тракти і цибулини, мозок часто не розділений на півкулі, відзначається гіпоплазія лоб- них часток і перехрестя зорового нерва, мозочка, мозолистого тіла, гідроцефалія. Майже завжди ви- являють аномалії серця та судин: дефект міжшлу ночкової і міжпередсердної перегородок, незарощен ня артеріальної протоки, патологія клапанного апа- рату, стеноз легеневої артерії. Половина хворих з синдромом Патау мають вади розвитку нирок і се- човивідних шляхів: кістозна нирка, гідронефроз, дис плазія нирок, подвоєння нирок та ін. Досить часто зустрічаються різні дефекти й аномалії розміщення органів травлення: аномалії кишківника, патологія брижі, дивертикул Меккеля, кістозно фіброзні зміш : підшлункової залози. У 50 % дівчаток спостерігаєть- ся подвоєння піхви та дворога матка. 208 1.3. Онтогенетичний рівень організації життя Дерматогліфічні зміни характеризуються поперечною долонною складкою, дистальним розташу- ванням осьового трирадіуса, підвищеною частотою радіальних петель і дуг, в основному на 1 му пальці руки, частота візерунків на тенарі підвищена. Цитогенетичні обстеження виявляють регуляр- ну трисомію хромосоми 13 у 80 % спостережень. В інших випадках відзначаються різноманітні форми мозаїцизму за участю трисомного клону, трансло кації, звичайного типу І (D/13 та G/13). Описані випад- ки частковоїтрисомії 13, що є наслідком перицентрич ної інверсії або збалансованої транслокації у батьків. Якщо при мозаїцизмі зустрічаються в основному ті ж фенотипні ознаки, що й при "регулярній" три- сомії, то клінічні симптоми часткової трисомії хро- мосоми 13 можуть відрізнятися від класичного синдрому Патау залежно від того, який фрагмент зна- ходиться в трисомному стані. Прогноз для життя при синдромі Патау несприят- ливий, середня тривалість життя 130 днів; 60 % хво- рих помирають впродовж перших 3 міс. після народ- ження, тільки близько 10 % дітей живуть більше року. Синдром Edeapdca Трисомію за групою Ε вперше описали J. Edwards та співавт. (1960). Серед новонароджених синдром зустрічається з частотою близько 1:7000, дівчатка хворіють у 3 рази частіше, ніж хлопчики. І. В. Лур'є, Г. І. Лазюк висловлюють думку про стабілізуючу дію Х хромосоми, під час аберацій 18 пари, тоді як зиготи з трисомією 18, що мають чоловічий генотип, елімінуються. Можливо також частіше заплід- нення яйцеклітини із зайвою хромосомою 18 спер- матозоїдом, що має Х хромосому. Середній вік матерів 32,5 роки, батьків 35 років. Тривалість вагітності перевищує нормальну (в середньому 42 тижні), діагностують слабку ак- тивність плода, багатоводдя, плацента малих розмірів, часто виявляється тільки одна пупкова артерія; частина дітей народжується у стані асфіксії, з дуже низькою масою тіла і різкою гіпотрофією. Фенотипні прояви синдрому Едвардса досить ха рактерні. Череп доліхоцефалічний, здавлений з боків, з низьким чолом і широкою виступаючою потили- цею; іноді зустрічається мікроцефалія або гідроце- фалія (рис. 1.138). Надочні валки згладжені, очні щілини вузькі, спостерігається епікант, птоз, зустрі- чається очна патологія, мікрофтальмія, колобома, Рис. 1.138 Синдром Едвардса. катаракта. Перенісся втиснене, але спинка носа тонка, виступає, вушні раковини розташовані дуже низь- ко, часто відсутні мочка і козелок, недорозвинення завитка і протизавитка. Характерна мікроретрогна тія. Рот маленький, трикутної форми з короткою вер- хньою губою піднебіння високе, іноді з щілиною, шия коротка, часто з крилоподібною складкою. Відзначаються різноманітні аномалії опорно ру- хового апарату: грудна клітка розширена, груднина вкорочена, таз вузький, кінцівки деформовані, об- межена рухливість в кульшових суглобах, описані вивихи стегна. Кисті та пальці короткі, дистально розташований і гіпоплазований І палець кисті, зглад- жений тенар. Пальці стиснуті в кулак за типом "флексорної аномалії": |