фармакология пищеварения. ЛС на пищеварение. Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения
 Скачать 187.81 Kb.
|
|
Метоклопрамид подавляет тошноту и рвоту, усиливает координированные сокращения гладких мышц желудка и тонкой кишки, пропульсивную перистальтику, повышает тонус нижнего сфинктера пищевода и мышц желчного пузыря, расслабляет сфинктер Одди. Быстро всасывается из кишечника, проникает через ГЭБ. Подвергается пресистемной элиминации, что уменьшает биодоступность до 73%, в печени образует глюкурониды и сульфаты. Конъюгаты выводятся с мочой. Период полуэлиминации - 4-6 ч (табл. 48.2). Не вызывает экстрапирамидных нарушений, но повышает секрецию пролактина. Таблица 48.2. Сравнительная характеристика противорвотных средств  Домперидон, блокируя калиевые каналы сердца, удлиняет ЭРП желудочков и может вызывать аритмию. Безопасный прием препарата ограничен 7 днями. Противопоказан людям старше 60 лет и при сердечно-сосудистых заболеваниях. Итоприд оказывает комбинированное действие - блокирует D2-рецепторы триггерной зоны рвотного центра и ингибирует ацетилхолинэстеразу с накоплением в периферических синапсах ацетилхолина. Подавляет тошноту и рвоту, усиливает пропульсивную перистальтику пищевода, желудка и кишечника. Не проникает через ГЭБ. Биодоступность при приеме внутрь - 60%, связь с белками плазмы - 96%. Окисляется флавинзависимой монооксигеназой и не влияет на активность изоферментов цитохрома Р450. Период полуэлиминации - 9 ч (см. табл. 48.2). Итоприд принимают внутрь при функциональной диспепсии, тошноте и рвоте, боли в желудке. Побочное действие проявляется головной болью, инсомнией, тремором, диспепсическими нарушениями, желтухой, тромбоци-топенией, лейкопенией, аллергическими реакциями. Противопоказан при кровотечении из желудка и кишечника, их непроходимости, перфорации, беременности, грудном вскармливании, детям до 16 лет. Блокаторы 5-НТ3-рецепторов Ионотропные 5-HT3-рецепторы повышают вход в нейроны ионов натрия и кальция и вызывают деполяризацию мембраны. Они локализованы в триггерной зоне, ядре солитарного тракта и афферентных волокнах блуждающего нерва. Ондансетрон, гранисетрон и трописетрон стойко блокируют 5-HT3-рецепторы по конкурентному механизму с серотонином. Их противорвотное действие длительно сохраняется после элиминации. Блокаторы 5-HT3-рецепторов хорошо всасываются из кишечника, окисляются изоферментами цитохрома Р450, конъюгируют с глюкуроновой и серной кислотами. Неактивные продукты выводятся с мочой. Период полуэлиминации - 3-6 ч (см. табл. 48.2). Средства этой группы принимают внутрь, вливают в вену при рвоте в послеоперационном периоде, тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией1 и лучевой терапией злокачественных опухолей. Переносятся хорошо, но могут вызвать запор или диарею, головную боль, слабость, в редких случаях возможны брадикардия, аритмия, артериальная гипотензия. Противопоказаны в I триместре беременности, при грудном вскармливании, детям. Блокаторы ΝΚ1-рецепторов Метаботропные NK1-рецепторы активируются субстанцией Р, в меньшей степени - нейрокининами А и В. При участии G-белка повышают продукцию ИФ3 и ДАГ, локализованы в триггерной зоне и афферентных волокнах блуждающего нерва, идущих к ядру солитарного тракта. Блокатор NK1-рецепторов апрепитант купирует раннюю рвоту (в течение первых 24 ч) после введения противоопухолевых средств и отсроченную рвоту на 2-5-е сутки противоопухолевой терапии. Блокаторы 5-НТ3-рецепторов при отсроченной рвоте менее эффективны. Апрепитант принимают внутрь. Он может вызывать головокружение, головную боль, слабость, икоту, анорексию, диарею или запор. Противопоказан при печеночной недостаточности, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет. 1 Противоопухолевые цитостатики повышают выделение серотонина из энтерохромаффино-подобных клеток. Пролекарство фосапрепитант создан для внутривенного введения. Превращается в апрепитант во многих тканях. Блокаторы Н1-рецепторов Метаботропные Н1-рецепторы повышают продукцию ИФ3 и ДАГ, находятся в мозжечке и ядре солитарного тракта. Антигистаминное средство дименгидринат состоит из равных количеств дифенгидрамина и 8-хлортеофиллина, блокирует Н1-рецепторы и м-холинорецепторы вестибулярных центров. Принимают внутрь при воздушной и морской болезни. Побочное действие - слабость, сонливость, анорексия, сухость во рту. Противопоказан при бронхиальной астме, эпилепсии, беременности, детям до 2 лет. АНТИДИАРЕЙНЫЕ СРЕДСТВА Лоперамид Производное фенилпиперидина лоперамид активирует опиоидные μ-рецепторы в нервных сплетениях и гладких мышцах кишечника, не проникает в ЦНС. Замедляет пропульсивную перистальтику кишечника, повышает тонус анального сфинктера, тормозит секрецию и увеличивает всасывание ионов и воды в кишечнике. По влиянию на кишечник в 40-50 раз превосходит морфин. Задерживает всасывание иммуноглобулинов в кишечнике, тормозит размножение патогенных бактерий. Ослабляет сокращения желчного пузыря. Не уменьшает абдоминальную боль, может даже усиливать ночные приступы боли при синдроме раздраженного кишечника. При приеме внутрь в системный кровоток поступает всего 0,3% дозы лоперамида. Он подвергается пресистемной элиминации и является субстратом гликопротеина Р в энтероцитах и ГЭБ. Лоперамид принимают внутрь и рассасывают в полости рта при острой и хронической неинфекционной диарее различной этиологии, включая диарею путешественников и диарею, провоцированную физической нагрузкой, стрессом, хирургической операцией на кишечнике, лучевой терапией и химиотерапией опухолей. При инфекционной диарее комбинируют с противомикробными средствами. Если через 48 ч диарея не прекратилась, лоперамид отменяют и переходят на другое лечение. Побочные эффекты возникают редко. При передозировке возможны угнетение ЦНС и паралитическая непроходимость кишечника. Противопоказан при непроходимости кишечника, язвенном колите в стадии обострения, псевдо-мембранозном колите, грудном вскармливании, в I триместре беременности, детям до 2 лет. Рацекадотрил преобразуется в тонкой кишке в активный метаболит - ингибитор энкефалиназы тиофан. В тонкой кишке накапливаются энкефалины, тормозящие избыточную секрецию воды и электролитов, вызванную токсинами или воспалением. Не влияет на базальную секрецию кишечного сока и перистальтику. Р ацекадотрил принимают внутрь для купирования острой диареи у взрослых. Может вызывать головную боль, аллергические реакции. Не назначают при беременности, людям моложе 18 лет. Смектит диоктаэдрический двойной алюмосиликат, в желудке и кишечнике устанавливает поливалентные связи с гликопротеинами слизи, улучшает защитную функцию слизистого барьера, оказывает противовоспалительное действие. Адсорбирует в кишечнике токсины, бактерии и вирусы. Купирует абдоминальную боль. Принимают внутрь в суспензии при острой и хронической диарее. Противопоказан при непроходимости кишечника. МИОТРОПНЫЕ СПАЗМОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Миотропные спазмолитические средства расслабляют гладкие мышцы за счет прямого влияния на их ионные каналы, циторецепторы и ферменты без воздействия на синаптическую передачу и функции медиаторов. Мебеверин Фенилэтиламиновое производное резерпина мебеверин блокирует натриевые каналы гладких мышц кишечника и препятствует деполяризации их мембраны. Обладает свойствами местного анестетика. Ослабляет усиленную перистальтику, но не вызывает атонию кишечника. Купирует спастическую абдоминальную боль. Принимают внутрь при синдроме раздраженного кишечника. Пинаверия бромид - четвертичное аммониевое основание, блокирует вход ионов кальция в гладкие мышцы кишечника по каналам L-типа, расслабляет гладкие мышцы и тормозит перистальтику. Тримебутин - агонист опиоидных μ-, κ- и δ-рецепторов в гладких мышцах, подслизистом и межмышечном сплетениях кишечника. При спазме гладких мышц и усиленной перистальтике оказывает спазмолитическое действие, при ослабленной моторике кишечника проявляет свойства прокинетика. Оба средства повышают порог восприятия боли. Их принимают внутрь при синдроме раздраженного кишечника, функциональных расстройствах кишечника и желчевыводящих путей. Дротаверин Наиболее популярный миотропный спазмолитик - производное изохинолина дротаверин. Он ингибирует изофермент IV фосфодиэстеразы и задерживает инактивацию цАМФ. Этот циклический нуклеотид повышает депонирование ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме. Дротаверин расслабляет гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих и мочевыводящих путей. Дротаверин полностью всасывается из кишечника. Связь с белками плазмы - 95-98%. Выводится с мочой, в меньшем количестве - с желчью. Период полуэлиминации - 2-4 ч. Применяют при почечной и желчной колике, холецистите, спазме привратника желудка, спазме кишечника, угрозе выкидыша и преждевременных родов. Принимают внутрь, при острых состояниях вводят внутримышечно и внутривенно. Побочное действие дротаверина ограничивается головокружением, головной болью, умеренным снижением АД, тошнотой, запором. При внутривенном вливании может вызывать сосудистый коллапс и аритмию. Противопоказан при тяжелых формах ХСН, атриовентрикулярной блокаде II-III степеней, почечной, печеночной недостаточности, грудном вскармливании. СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Слабительные средства ускоряют выведение содержимого кишечника при запорах. Их назначение оправдано при невозможности нормализовать перистальтику потреблением клетчатки и жидкостей и увеличением физической активности. По механизму действия выделяют несколько групп слабительных средств: ► средства, повышающие осмотическое давление в кишечнике, - магния сульфат, натрия сульфат, макрогол, лактулоза; ► гидрофильные коллоиды, увеличивающие объем кишечного содержимого, - подорожника овального семян оболочка; ► слабительные средства с раздражающим действием - клещевины обыкновенной семян масло, фитопрепараты, содержащие антрагликозиды, бисакодил, натрия пикосульфат. Слабительные средства принимают внутрь и реже вводят ректально. Они задерживают всасывание в кровь ионов и воды и повышают объем содержимого кишечника. Это сопровождается раздражением механорецепторов - чувствительных окончаний блуждающего нерва. Тонус блуждающего нерва рефлекторно повышается, из его постганглионарных волокон выделяется ацетилхолин, активирующий м3-холинорецепторы гладких мышц кишечника. Магния, натрия сульфаты и клещевины обыкновенной семян масло усиливают перистальтику тонкой и толстой кишки, другие слабительные средства - только толстой кишки. Магния сульфат и натрия сульфат Солевые слабительные средства магния сульфат и натрия сульфат диссоциируют в кишечнике на ионы Mg2+, Na+ и SO42-. Ионы не всасываются в кровь и повышают осмотическое давление в просвете кишечника, что задерживает всасывание воды. Увеличенный объем содержимого кишечника раздражает механорецепторы блуждающего нерва. Солевые слабительные средства также повышают выделение стимулятора перистальтики - холецистокинина. Нарушают всасывание в кровь растворенных в воде токсинов. Магния и натрия сульфаты применяют при остром запоре и отравлениях. Для усиления осмотического эффекта запивают 1-2 стаканами воды. Слабительное действие наступает через 4-6 ч. Макрогол представляет собой высокомолекулярный полимер полиэтилен-гликоля, не всасывается из кишечника. Повышает осмотическое давление в просвете кишечника и удерживает молекулы воды при помощи водородных связей. Принимают в водном растворе в дозах 10-20 г в сутки для очищения толстой кишки перед хирургическими операциями, эндоскопическим и рентгенологическим исследованием. Слабительный эффект наступает через 24-48 ч. Побочные эффекты макрогола - тошнота, боль в животе, нарушения электролитного баланса, обезвоживание. Лактулоза Синтетический дисахарид лактулоза состоит из галактозы и фруктозы, гидролизуется бактериями толстой кишки с освобождением низкомолекулярных органических кислот, действующих по осмотическому типу. Обеспечивает субстратами окисления эпителий кишечника, улучшает всасывание ионов кальция и фосфатов, создает в кишечнике кислую среду, благоприятную для размножения нормальной микрофлоры. Принимают в сиропе при запоре, слабительный эффект наступает через 24-48 ч. При печеночной энцефалопатии лактулоза уменьшает токсическое действие аммиака, так как в кислой среде нарушается всасывание аммиака и ускоряется его превращение в полярные ионы аммония. При гидролизе в толстой кишке дисахарида лактитола образуется мощный стимулятор перистальтики пропионовая кислота. Гидрофильные волокна подорожника овального семян оболочки (Plantago ovata) удерживают воду в просвете толстой кишки и рефлекторно усиливают перистальтику. Применяют при запорах, в том числе у пациентов с синдромом раздраженного кишечника. Слабительные средства, раздражающие окончания блуждающего нерва в кишечнике, вызывают местное воспаление при участии простагландинов и NO. Клещевины обыкновенной семян масло (касторовое масло*) получают из семян травянистого растения клещевины (Ricinus communis)1. В двенадцатиперстной кишке липаза сока поджелудочной железы и желез кишечника гидролизует масло с образованием рициноловой кислоты и глицерина. Рициноловая кислота раздражает чувствительные окончания блуждающего нерва, тормозит всасывание ионов и воды в кишечнике. Глицерин удерживает воду и облегчает скольжение химуса и каловых масс на протяжении кишечника. Клещевины обыкновенной семян масло принимают внутрь в дозах 15-30 г при острых запорах и подготовке больных к диагностическим процедурам и хирургическим операциям. Слабительное действие развивается через 2-6 ч. Противопоказано при беременности (усиливает сокращения матки) и отравлениях жирорастворимыми веществами из-за опасности их резорбтивного действия. 1 В клещевине присутствует белковый токсин рицин, содержащий N-гликозидазу в цепи А. Этот фермент за минуту разрушает 1500 рибосом в клетках. Полностью блокирует синтез белка. Рицин чрезвычайно токсичен, его летальная доза для человека составляет 0,3 мг/кг. При производстве клещевины обыкновенной семян масла рицин в него не попадает. Сенны остролистной листья (Senna alexandrina) и крушины ольховидной кора (Frangula alnus) содержат антрагликозиды. Действующие вещества листьев и плодов сенны - сеннозиды А и В, коры крушины - барбалоин и хризалоин. После приема внутрь антрагликозиды достигают толстой кишки, где под влиянием бактериальных ферментов гидролизуются с выделением агликонов. Агликоны раздражают афферентные окончания блуждающего нерва и задерживают всасывание ионов и воды. Слабительный эффект наступает через 8-12 ч. Принимают перед сном при хронических запорах. Синтетические аналоги растительных средств бисакодил и натрия пикосульфат превращаются в производные дифенила под влиянием ферментов толстой кишки и бактерий. Активные метаболиты раздражают нервные окончания и как ингибиторы Na+,К+-зависимой АТФазы нарушают всасывание ионов и воды. При хроническом запоре бисакодил назначают внутрь (эффект через 6-8 ч) и ректально (действие через 1 ч), натрия пикосульфат принимают внутрь (действие через 8-12 ч). Серьезную проблему представляет привыкание к слабительным средствам из-за уменьшения чувствительности нервных окончаний блуждающего нерва в кишечнике. Слабительные средства не рекомендуют принимать постоянно. Они могут вызывать обратимый псевдомеланоз толстой кишки - появление макрофагов, переполненных буро-черным пигментом, в редких случаях вызывают ю толстой кишки, атрофию гладких мышц и гибель интрамураль-ных нейронов. Длительный прием слабительных средств сопровождается значительной потерей ионов и воды. При дефиците ионов натрия повышается секреция альдостерона с развитием гипокалиемии. Уменьшается активирующее влияние К+ на выделение ацетилхолина из окончаний блуждающего нерва в кишечнике, возможно ослабление перистальтики. Комплекс побочных эффектов слабительных средств получил название «лаксативная болезнь». ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА Основными компонентами желчи являются вещества стероидного строения - желчные кислоты. В печени холестерин при участии 7а-гидроксилазы (изофермент 7А1 цитохрома Р450) окисляется в первичные желчные кислоты - холевую и хенодезоксихолевую. Первичные желчные кислоты конъюги-руют с глицином и таурином и с помощью транспортера BSEP (англ. bile salt export pump - насос для выведения желчных кислот) секретируются в желчь. Затем по желчным протокам поступают в тонкую кишку. Ферменты кишечных бактерий гидролизуют конъюгаты первичных желчных кислот и дегидрокси-лируют их во вторичные желчные кислоты - дезоксихолевую, литохолевую и 7-кетолитохолевую. 7-Кетолитохолевая кислота превращается в третичную ур-содезоксихолевую. В желчи наибольшее количество (95%) составляют холевая, дезоксихолевая и хенодезоксихолевая кислоты, меньшую часть - литохоле-вая, 7-кетолитохолевая и урсодезоксихолевая кислоты. В энтерогепатической циркуляции участвует 95-97% молекул желчных кислот. Желчные кислоты в тонкой кишке эмульгируют жиры и повышают их доступность для гидролиза липазой. Увеличивают всасывание жирных кислот и жирорастворимых витаминов, усиливают перистальтику кишечника, выводят из организма излишек холестерина. |