фармакология пищеварения. ЛС на пищеварение. Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения
 Скачать 187.81 Kb.
|
|
Желчегонные средства разделяют на две группы. ► Средства, повышающие образование желчи (холеретики): • препараты желчных кислот и средства, содержащие желчь; • растительные средства, содержащие флавоноиды. ► Средства, способствующие выведению желчи: • холецистокинетики (холагога); • холеспазмолитики. Средства, повышающие образование желчи (холеретики) Сухая желчь домашних животных, содержащая холевую и хенодезоксихо-левую кислоты, входит в состав препаратов аллохол* и холензим*. Желчные кислоты хорошо всасываются из кишечника, поступают по воротной вене в печень, конъюгируют с глицином и таурином и секретируются в желчь. Повышают в желчных протоках осмотическое давление, что вызывает переход воды из синусоидных капилляров печени в желчь. Таким механизмом препараты желчи увеличивают количество желчных кислот в желчи и ее объем. Их применяют при хроническом гепатите, холангите, некалькулезном хроническом холецистите. Противопоказаны при остром панкреатите, остром гепатите, желчнокаменной болезни. Урсодезоксихолевая кислота - третичная гидрофильная желчная кислота, образуется в кишечнике в реакции дегидроксилирования 7-кетолитохолевой кислоты, составляет 1-3% общего количества желчных кислот. Впервые обнаружена в желчи гималайского медведя (название от лат. ursus - медведь), в традиционной китайской медицине целебные свойства медвежьей желчи были известны за 2000 до н.э. Синтетическая урсодезоксихолевая кислота оказывает выраженное холеретическое действие. При курсовом применении ее содержание в желчи достигает 60%, при этом количество гидрофобных желчных кислот (холевой, дезоксихолевой и литохолевой) становится меньше. Препятствует апоптозу гепатоцитов, так как ослабляет детергентное действие гидрофобных желчных кислот, уменьшает освобождение ионов кальция, кальцийзависимый выход цитохрома С из митохондрий и активацию каспаз. Тормозит продукцию ФНОа, интерферона γ, интерлейкинов-1, -2, -4, -6, синтез иммуноглобулинов. Нарушает всасывание холестерина в кишечнике, его синтез и экскрецию в желчь. Образует жидкие кристаллы с молекулами моногидрата холестерина и уменьшает литогенность желчи. Биодоступность урсодезоксихолевой кислоты - 60-80%, в плазме она связана с альбуминами и липопротеинами, превращается в кишечнике в 7-кето-литохолевую и литохолевую кислоты. Период полуэлиминации удлинен до 3-5 сут из-за энтерогепатической циркуляции. Выводится с желчью, при холестазе - также с мочой. Урсодезоксихолевую кислоту принимают внутрь для растворения холестериновых желчных камней размером меньше 15 мм, при первичном билиарном циррозе печени, первичном склерозирующем холангите, алкогольной и неалкогольной болезни печени, внутрипеченочном холестазе беременных. При билиарном дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе образует мицеллы с желчными кислотами и защищает эпителий пищевода и желудка от их повреждающего действия. Побочные эффекты урсодезоксихолевой кислоты - тошнота, диарея, кальцинирование желчных камней, повышение в крови активности ферментов печени. Противопоказана при обнаружении в желчном пузыре рентгеноконтрастных камней, остром холецистите, циррозе печени, тяжелых заболеваниях почек. Растительные желчегонные средства - бессмертника песчаного цветков сумма флавоноидов (Helichrysum arenarium), пижмы обыкновенной цветки (Tanacetum vulgare), кукурузы столбики с рыльцами (Zea mays) - содержат флавоноиды с выраженным антиоксидантным эффектом. Флавоноиды ослабляют активированное при заболеваниях печени перекисное окисление липидов в гепа-тоцитах, защищают цитохром Р450 от деструкции свободными радикалами, улучшают биоэнергетику желчеобразования и стимулируют синтез желчных кислот. Улучшают отток желчи, оказывают спазмолитическое, противовоспалительное и противомикробное действие, уменьшают содержание холестерина в плазме. Принимают внутрь при хроническом холецистите и дискинезии желчевыводящих путей. Средства, способствующие выведению желчи Выведение желчи из желчного пузыря облегчает холецистокинетик магния сульфат. Его раствор вливают через зонд в двенадцатиперстную кишку. Ионы Mg2+ и SO42- не всасываются и увеличивают осмотическое давление в просвете тонкой кишки, что рефлекторно повышает активность блуждающего нерва и вызывает секрецию холецистокинина. Желчный пузырь сокращается, сфинктер Одди расслабляется. Магния сульфат применяют с диагностической целью. Холеспазмолическое действие оказывают м-холиноблокаторы атропин, платифиллин, метоциния йодид, миотропный спазмолитик дротаверин. Эти средства применяют при желчной колике. ГЕПАТОПРОТЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА Гепатопротективные средства восстанавливают функции и метаболизм гепатоцитов при патологии печени. Большинство гепатопротекторов являются антиоксидантами: тормозят свободнорадикальные реакции окисления, перекисное окисление мембранных липидов и потенцируют действие эндогенных антиоксидантов. В гепатоцитах улучшают биоэнергетику, усиливают синтез белка, фосфолипидов и репаративные процессы, препятствуют выходу ферментов лизосом. Под влиянием гепатопротекторов нормализуется активность цитохрома Р450 и ферментов конъюгации, восстанавливается антитоксическая функция печени, ускоряется экскреция билирубина в желчь. Гепатопротекторы уменьшают синтез коллагена и гликозаминогликанов в печени и препятствуют переходу гепатита в хроническую форму. Расторопши пятнистой плодов экстракт (Silybum marianum) содержит флаволигнаны, объединенные названием силимарин. Он обладает выраженными антиоксидантными свойствами, улучшает функции мембраносвязанных ферментов, циторецепторов, гликопротеина Р и транспортеров желчных кислот, активирует регенерацию печени, повышает глюкуронирование и экскрецию билирубина. Препятствует продукции ФНОа, ядерного фактора кВ (англ. receptor for activating nuclear factor кВ), блокирует липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты и образование лейкотриенов. Тормозит репродукцию вируса гепатита С. При приеме внутрь расторопши пятнистой плодов экстракта из кишечника всасывается 35-45% силимарина. В печени силимарин окисляется изоферментом 2С8 цитохрома Р450. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой и серной кислотами и выводятся с желчью. Глюкурониды участвуют в энтерогепатической циркуляции. Период полуэлиминации составляет 6 ч. Адеметионин синтетический препарат S-аденозил-L-метионина, донатора метильных групп для синтеза белков и фосфолипидов печени. Метаболит адеметионина цистеин участвует в синтезе коэнзима А, глутатиона и таурина. Адеметионин восстанавливает состав фосфолипидов в мембранах гепатоцитов, активирует регенерацию и антитоксическую функцию печени, повышает конъюгацию желчных кислот с сульфатом и таурином и выведение конъюгатов в желчь. Нормализует обмен катехоламинов головного мозга и оказывает тимоаналептическое действие. Биодоступность адеметионина - 5% из-за выраженной пресистемной элиминации, связь с белками плазмы низкая. Проникает в головной мозг. В печени превращается в гомоцистеин и аденозин, которые могут ресинтезироваться в адеметионин. Период полуэлиминации - 1,5-2 ч. Фосфолипиды (эссенциале форте Н*) содержат 30-70% фосфатидилхолина соевых бобов, обогащенного полиеновыми (эссенциальными) жирными кислотами. Фосфатидилхолин сои идентичен этому основному фосфолипиду мембран клеток человека. Встраивается в мембраны гепатоцитов и замещает поврежденные фосфолипиды. Нормализует функции связанных с мембраной ферментов, циторецепторов и транспортеров. Как структурный антиоксидант препятствует проникновению в мембрану свободных радикалов. Повышает включение холестерина в ЛПВП, уменьшает литогенность желчи. В кишечнике 80% молекул фосфатидилхолина подвергается липолизу с образованием 1-аллилизофосфатидилхолина, холина и жирных кислот. В энтероцитах эти вещества ресинтезируются в нативный фосфатидилхолин. В плазме он транспортируется в составе липопротеинов. В печени фосфатидилхолин гидролизуется фосфолипазами. Период полуэлиминации - 60-70 ч. Гепатопротектор фосфолипиды + глицирризиновая кислота (фосфоглив*) содержит фосфатидилхолин и тринатриевую соль глицирризиновой кислоты (тритерпеновый сапонин солодки голой - Glycyrrhiza glabra). Глицирризиновая кислота оказывает гепатопротективное, противовоспалительное и противовирусное действие. Повышает синтез интерферонов, активирует естественные киллеры и фагоцитоз в макрофагах печени. Гепатопротективные средства применяют при алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени, для профилактики гепатотоксического действия лекарственных средств и экологических факторов. Адеметионин показан при внутрипеченочном холестазе, бескаменном холецистите, печеночной энцефалопатии, депрессии. Фосфолипиды + глицирризиновую кислоту применяют при вирусном гепатите. Гепатопротекторы принимают внутрь, адеметионин также вводят внутримышечно и внутривенно, фосфолипиды и фосфолипи-ды + глицирризиновую кислоту вливают внутривенно. Гепатопротекторы иногда вызывают диарею. Побочные эффекты адеметио-нина - головная боль, тревога, инсомния. Глицерризиновая кислота оказывает минералокортикоидное действие и может вызывать гипокалиемию, задержку ионов натрия и воды с развитием отеков и повышением АД. ПРЕПАРАТЫ ФЕРМЕНТОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Препараты ферментов поджелудочной железы применяют для заместительной терапии. В их состав входит панкреатин - порошок из поджелудочной железы свиней, содержащий липазу, амилазу и протеазу. Таблетки и капсулы покрыты кислотоустойчивой оболочкой для защиты ферментов от инактивации в кислой среде желудочного сока. Ферменты освобождаются в тонкой кишке и участвуют в пищеварении. Препараты дозируют по содержанию липазы. При хроническом панкреатите нарушается секреция бикарбоната в двенадцатиперстную кишку, что повышает кислотность кишечного сока. Для эффективного действия панкреатин комбинируют с лекарственными средствами, тормозящими секреторную функцию желез желудка. Ферментные препараты уменьшают абдоминальную боль при хроническом панкреатите, если болевой синдром обусловлен гиперстимуляцией поджелудочной железы и ростом объема панкреатического сока. Их применяют после резекции поджелудочной железы и желудка, при хроническом панкреатите, раке поджелудочной железы, энтероколите, синдроме раздраженного кишечника с диареей, погрешностях в диете. Принимают внутрь во время или сразу после еды. Противопоказаны при остром панкреатите. Ферменты комбинируют с компонентами желчи и гемицеллюлазой (фестал*, энзистал*), диметиконом (панкреофлат*). Гемицеллюлаза гидролизует клетчатку пищи. Диметикон уменьшает поверхностное натяжение пузырьков газа в кишечнике, пузырьки лопаются, газ всасывается, в результате прекращается метеоризм. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ ОЖИРЕНИИ При ожирении увеличивается количество жировой ткани. Особенно опасно висцеральное ожирение. Оно может осложняться метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, неалкогольной жировой дистрофией печени, желчнокаменной болезнью, остеоартрозом. Для диагностики рассчитывают индекс массы тела как отношение массы тела в килограммах к росту в метрах, возведенных в квадрат. В норме этот показатель составляет 18,5-24,9 кг/м2. При индексе массы тела 25-30 кг/м2 диагностируют избыточную массу тела, при индексе массы тела более 30 кг/м2 - ожирение. У людей с ожирением нарушается баланс между образованием и расходованием энергии. Триглицериды накапливаются в адипоцитах при высокой калорийности пищи, большом потреблении жиров и гиподинамии. Их липолиз усиливается при голодании и интенсивной физической нагрузке. Синтез три-глицеридов увеличивает инсулин, липолиз активируют глюкагон и адреналин. В патогенезе ожирения участвуют системное воспаление, инсулинорезистент-ность, нарушение экспрессии генов, кодирующих дифференцировку клеток белой и бурой жировой ткани, синтез гормонов, цитокинов, адипокинов и их рецепторов. Пищевой центр находится в гипоталамусе. В латеральных ядрах локализован центр голода. В эксперименте его раздражение электрическим током повышает потребление пищи. При разрушении этого центра даже голодные животные отказываются от пищи. В вентромедиальных ядрах расположен центр насыщения. Его раздражение вызывает отказ от еды, разрушение ведет к повышенному потреблению пищи, увеличению массы тела и ожирению. Кора больших полушарий регулирует получение удовольствия от употребления вкусной и высококалорийной пищи. Серотонин вызывает чувство насыщения, при ожирении его образование из триптофана уменьшается. Инсулин усиливает синтез белков с включением в них триптофана, что ограничивает фонд для синтеза серотонина. Кроме того, аминокислоты пищи нарушают поток триптофана в головной мозг из-за конкуренции за транспортные системы ГЭБ. В гипоталамусе локализованы пептидергические нейроны. Орексигенные (греч. orexis - желание есть, аппетит) медиаторы этих нейронов повышают аппетит, анорексигенные (греч. an - отрицание + orexis) - уменьшают. Орек-сигенный медиатор нейропептид Y при участии ядерных рецепторов PPARy способствует развитию ожирения и инсулинорезистентности. Орексиген-ное действие оказывают также опиоидные пептиды. Энкефалины создают установку на потребление пищи, β-эндорфин отвечает за чувство удовлетворения от вкусной пищи. Жировая ткань выполняет гормональную функцию. В адипоцитах белой жировой ткани образуются пептидные гормоны адипокины, регулирующие метаболические процессы. Адипонектин активирует β-окисление жирных кислот, препятствует развитию атеросклероза, тормозит образование глюкозы в печени. При ожирении продукция адипонектина уменьшается. Лептин жировой ткани передает в гипоталамус информацию о массе тела и состоянии обмена липидов. Он активирует метаботропные рецепторы в гипоталамусе и тормозит секрецию нейропептида Y. Увеличивает выделение нор-адреналина из адренергических окончаний и активность β3-адренорецепторов в жировой ткани. При адренергической стимуляции в митохондриях адипо-цитов разобщаются окисление и фосфорилирование, энергия рассеивается в виде тепла. Адипонектин и лептин повышают чувствительность тканей к инсулину. Антагонист лептина пептидный гормон грелин синтезируется в эндокринных клетках желудочно-кишечного тракта, активирует метаботропные рецепторы, ассоциированные с G-белком. Стимулирует секрецию нейропептида Y в гипоталамусе и повышает аппетит. После еды уровень грелина в плазме уменьшается, что вызывает чувство насыщения. При ожирении эта система регуляции нарушается: прием пищи не сопровождается торможением продукции грелина, поэтому не возникает чувства насыщения и сохраняется потребность в еде. Грелин тормозит липолиз в жировой ткани, увеличивает синтез жира и инсулинорезистентность. Подобно соматолиберину повышает секрецию гормона роста. Основной принцип лечения ожирения - уменьшение калорийности питания и повышение физической активности. При недостаточной эффективности этих методов назначают лекарственные средства. В большинстве случаев лекарства позволяют добиться лишь кратковременного похудания. Если пациент не изменил образа жизни и не соблюдал диетических рекомендаций, масса тела снова нарастает. Лечение считают эффективным, если удается уменьшить массу тела на 10% исходной. Орлистат ингибирует липазу кишечного сока и сока поджелудочной железы. В тонкой кишке он устанавливает ковалентную связь с серином в активном центре фермента. При ингибировании липазы на 30% тормозится липо-лиз триглицеридов пищи до жирных кислот и глицерина. Триглицериды не всасываются и удаляются из кишечника, что уменьшает калорийность пищи. Орлистат тормозит всасывание холестерина и препятствует развитию атеросклероза. Уменьшает гипергликемию и инсулинорезистентность. Орлистат не всасывается в кровь, менее 2% дозы превращается в энтероци-тах в неактивные метаболиты. Полностью элиминируется в течение 3-5 дней. При ожирении орлистат принимают внутрь 3 раза в сутки до или во время еды. Он может нарушать всасывание жирорастворимых витаминов, вызывать тошноту, рвоту, абдоминальную боль, диарею, императивные позывы на дефекацию, недержание кала, тревогу. Побочные эффекты менее выражены при ограниченном потреблении жирной пищи. Это побуждает пациентов строго соблюдать диету. При низком содержании жирных кислот в кишечнике тормозится секреция холецистокинина, что нарушает сокращение желчного пузыря, вызывает застой желчи и образование камней. Орлистат противопоказан при синдроме мальабсорбции, холестазе, обострении панкреатита, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет. Недопустимо назначение совместно с антикоагулянтами непрямого действия и циклоспорином. Анорексигенное средство сибутрамин уменьшает аппетит. Его активные метаболиты тормозят нейрональный захват серотонина, норадреналина и в меньшей степени дофамина в центре насыщения гипоталамуса. При активации 5-НТ-рецепторов и адренорецепторов возникает чувство насыщения. Сибу-трамин уменьшает в плазме количество триглицеридов и ЛПНП, повышает содержание ЛПВП. Около 77% дозы сибутрамина всасывается из кишечника, но биодоступность значительно ниже из-за пресистемной элиминации. Связь сибутрамина с белками плазмы - 97%. В печени под влиянием изофермента 3А4 цитохрома Р450 сибутрамин превращается в два активных деметилированных метаболита. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой. Период полуэлиминации сибутрамина - около 1 ч, метаболитов - 14-16 ч. Сибутрамин принимают внутрь при ожирении, комбинируют с метформи-ном и кристаллической микроцеллюлозой. Микроцеллюлоза вызывает чувство насыщения за счет растяжения желудка, как энтеросорбент выводит из организма токсины, аллергены, бактерии. Длительность лечения не должна превышать двух лет. Сибутрамин может повышать АД, вызывать возбуждение, инсомнию, головную боль, тахикардию, аритмию, запор. Противопоказан при психических и сердечно-сосудистых заболеваниях, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, печеночной и почечной недостаточности, хроническом алкоголизме, беременности, грудном вскармливании, людям моложе 18 лет. Сибутрамин не принимают совместно с антидепрессантами, антипсихотическими и снотворными средствами. При ожирении применяют антидепрессант флуоксетин и агонист рецепторов ГПП-1 лираглутид. |