фармакология пищеварения. ЛС на пищеварение. Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения
 Скачать 187.81 Kb.
|
|
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ АППЕТИТ При плохом аппетите назначают горечи. Их биологически активные вещества раздражают чувствительные нервные окончания в полости рта, потенциалы действия передаются по афферентным волокнам тройничного нерва в продолговатый мозг и далее по восходящим проводящим путям к центру голода в латеральных ядрах гипоталамуса. Эфферентные потенциалы поступают к железам желудка по волокнам блуждающего нерва. Горечи усиливают сложнорефлекторную фазу секреции желудочного сока. Рефлекторный механизм действия горечей установил И.П. Павлов. Горечи имеют растительное происхождение. Полыни горькой трава (Artemisia absinthium) содержит сесквитерпеновый лактон абсинтин, эфирное масло, применяется в форме настойки. Одуванчика лекарственного корни (Taraxacum officinale) содержат тритерпеновые соединения и стерины, из корней готовят отвар. В качестве горечей также применяют золототысячника траву (Centaurium erythraea), аира корневища (Acorus calamus) и другие фитопрепараты. Горечи принимают внутрь за 20-30 мин до еды при анорексии, гастрите с пониженной секреторной функцией желез желудка, хроническом холецистите. \ Они противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидном гастрите, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, остром холецистите, беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ И КИСЛОТНОСТЬ ЖЕЛУДОЧНОГО СОКА Секрецию желудочного сока регулируют блуждающий нерв и гуморальные факторы. Хлористоводородная кислота выделяется обкладочными (париетальными) клетками желез дна желудка. На их базолатеральной мембране находятся м3-холинорецепторы, Н2-рецепторы и ССКВ-рецепторы гастрина. Ацетилхолин выделяется из окончаний постганглионарных волокон блуждающего нерва, гистамин – из энтерохромаффиноподобных клеток дна желудка, гастрин - из G-клеток антрального отдела желудка. М3-холинорецепторы и ССКВ-рецепторы повышают продукцию ИФ3 и ДАГ, Н2-рецепторы стимулируют образование цАМФ. Вторичные мессенджеры освобождают ионы кальция из ЭПР. На апикальной мембране обкладочных клеток функционирует протонный насос - Н+,К+-зависимая АТФаза. Она удаляет из клеток ионы водорода в обмен на вход ионов калия с затратой энергии АТФ. В канальцах желез катионы водорода связываются с анионами хлора. В цитоплазме обкладочных клеток рН составляет 7,2, в их канальцах - 0,8. Слизистую оболочку верхних отделов пищеварительного тракта защищают: ► слизистый барьер для ионов водорода; ► простагландин Е2, простациклин, бикарбонат; ► нейтральные гликозаминогликаны желудочного сока; ► адекватный кровоток и быстрое возмещение поврежденных клеток эпителия. Пирензепин ( М-холиноблокатор) избирательно блокирует М,-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток, расположенных в стенке желудка. Энтерохромаффиноподобные клетки выделяют гистамин, который стимулирует гистаминовые рецепторы париетальных клеток. Таким образом, блокада М,-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток приводит к угнетению секреции соляной кислоты. Пирензепин плохо проникает через гистагематические барьеры и практически лишен побочных эффектов, типичных для холиноблокаторов (возможна сухость во рту). Ингибиторы протонного насоса Наиболее эффективно секрецию хлористоводородной кислоты в составе желудочного сока тормозят ингибиторы протонного насоса - омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол (S-энантиомер омепразола). Все они являются пролекарствами, производными замещенного бензимидазола, слабыми основаниями. Накапливаются в секреторных канальцах обкладочных клеток и в кислой среде превращаются в активные метаболиты - циклические сульфенамиды и сульфеновые кислоты. Эти метаболиты необратимо связываются с цистеином на внеклеточной субъединице протонного насоса (Н+,К+-зависимой АТФазы) и стойко блокируют его функцию. Подавляют базальную и стимулированную пищей секрецию желудочного сока, на 95% уменьшают его кислотность. Активность протонного насоса восстанавливается только после синтеза новых молекул АТФазы. Омепразол дополнительно ингибирует карбоангидразу слизистой оболочки желудка, что тормозит образование ионов водорода. Ингибиторы протонного насоса уменьшают выделение пепсиногена и его активацию в пепсин, оказывают гастропротективное действие. Лекарственные средства этой группы инактивируются в кислой среде, поэтому их принимают внутрь в таблетках и капсулах с кислотоустойчивым покрытием. Всасываются в тонкой кишке с биодоступностью 50-90%, связываются с белками плазмы (95-98%), транспортируются в слизистую оболочку желудка. В печени окисляются изоферментами 2С19 и 3А4 цитохрома Р450, выводятся с мочой и желчью. Период полуэлиминации составляет 1-2 ч, но действие продолжается до 2-3 сут. Ингибиторы протонного насоса применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, синдроме Золлингера-Эллисона (сочетание пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки с гастриномой поджелудочной железы), для профилактики послеоперационных стрессовых язв. Принимают 1 раз в сутки внутрь перед едой или во время еды, когда наиболее высока кислотность желудочного сока. Выраженное действие наступает через 2-5 сут. При невозможности приема внутрь омепразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол вводят внутривенно. Ингибиторы протонного насоса могут вызывать тошноту, абдоминальную боль, запор или диарею, в редких случаях - головную боль, миопатию, боль в суставах, кожную сыпь. Уменьшают активность цитохрома Р450 и замедляют биотрансформацию лекарственных средств с метаболическим клиренсом. Блокаторы Н2-рецепторов Первый блокатор Н2-рецепторов циметидин создал в 1970 г. шотландский фармаколог Джеймс Уайт Блэк. В 1988 г. он получил Нобелевскую премию за открытие β-адреноблокаторов и блокаторов Н2-рецепторов. Циметидин перестали применять из-за выраженных побочных эффектов и способности ингибировать цитохром Р450. Применяют ранитидин и в 3-6 раз более эффективный фамотидин. Блокаторы Н2-рецепторов уменьшают преимущественно базальную секрецию желудочного сока, меньше подавляют стимулированную секрецию. При приеме внутрь их биодоступность составляет 40-50%. Связь с белками плазмы - 12-18%. Выводятся в неизмененном виде с мочой. Период полуэлиминации ранитидина - 1,7-3 ч, фамотидина - 3-8 ч. Блокаторы Н2-рецепторов принимают внутрь 1-2 раза в день при язвенной болезни, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, эрозивном эзофагите, для профилактики послеоперационных стрессовых язв и ульцерогенного действия НПВС. Особенно показано их назначение для подавления ночной секреции желудочного сока при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. При кровотечении, вызванном язвой желудка, ранитидин вводят внутримышечно и внутривенно, фамотидин - внутривенно. Побочное действие выражено слабо, препараты могут вызывать головную боль, утомляемость, лейкопению, тромбоцитопению, запор или диарею, кожную сыпь, незначительно ингибируют цитохром Р450. Противопоказаны детям до 12 лет, на период лечения прекращают грудное вскармливание. Антацидные средства Для уменьшения кислотной агрессии желудочного сока традиционно применяют антацидные средства (от греч. anti - против, лат. acidum - кислый). Они представляют собой основания и химически нейтрализуют хлористоводородную кислоту желудочного сока. Связывают до 99% ионов водорода, нарушают активацию пепсиногена в пепсин. Антацидные средства отличаются по составу, способности оказывать резорбтивные эффекты, силе и продолжительности действия. Их классифицируют на системные (всасывающиеся) и несистемные (невсасывающиеся) средства.  Способностью всасываться из кишечника в разной степени обладают натрия гидрокарбонат (пищевая сода), магния карбонат и кальция карбонат. Препарат Ренни* содержит кальция и магния карбонаты, гевискон* - кальция карбонат, натрия алгинат и натрия гидрокарбонат. Системные антацидные средства оказывают быстрое, но короткое действие. При их взаимодействии с хлористоводородной кислотой образуется углекислый газ: После антацидного эффекта может наступать рикошетная секреция хлористоводородной кислоты. Это нежелательное действие обусловлено образованием углекислого газа. Углекислый газ вызывает растяжение желудка, что раздражает чувствительные окончания блуждающего нерва и вызывает рефлекторное повышение его тонуса. Из синаптических окончаний блуждающего нерва в желудке выделяется ацетилхолин, активирующий м3-холинорецепторы обкладочных клеток. Углекислый газ всасывается в кровь и создает опасность метаболического алкалоза. Прием натрия гидрокарбоната в дозе 2 г увеличивает в плазме содержание ионов натрия в такой же степени, как 1,5 г натрия хлорида. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями возможны повышение АД и усиление отеков. При взаимодействии кальция карбоната с хлористоводородной кислотой образуются ионы кальция. Они увеличивают секрецию гастрина и прямо активируют секреторную функцию обкладочных клеток. Кальция карбонат может вызывать гиперкальциемию с опасностью кальцификации артерий и почечных канальцев. При его приеме на фоне молочной диеты может развиться молочно-щелочной синдром Бернетта (заторможенность, головная боль, тошнота, рвота, жажда, полиурия, отложение солей кальция в тканях). Побочные эффекты ограничивают длительное применение всасывающихся антацидных средств. Их принимают однократно при постпрандиальной изжоге, вызванной погрешностями питания или употреблением алкоголя.  Несистемные антацидные средства - магния оксид, магния гидроксид, алюминия гидроксид и алюминия фосфат - нейтрализуют хлористоводородную кислоту в 3-4 раза сильнее натрия гидрокарбоната, не образуют углекислый газ, действуют медленнее и продолжительнее, в течение 2,5-3 ч:Соединения магния и алюминия уменьшают кислотность желудочного сока до физиологических значений (рН 3-4) и ослабляют агрессивное влияние хлористоводородной кислоты без расстройств пищеварения. Адсорбируют пепсин, желчные кислоты и продукты метаболизма бактерий, препятствуют их цитотоксическому действию на пищевод, желудок и кишечник. Улучшают кровообращение и микроциркуляцию, повышают синтез нейтральных гликозаминогликанов слизи, гастропротективных простагландинов, NO, способствуют фиксации эпителиального фактора роста в зоне язвенного дефекта. Эти эффекты увеличивают регенераторный потенциал слизистой оболочки желудка. Соединения алюминия оказывают обволакивающее действие. Препараты магния вызывают слабительный эффект, препараты алюминия тормозят перистальтику кишечника. Магний и алюминий почти не всасываются в кровь, их концентрация в плазме повышается только у больных тяжелой почечной недостаточностью. Магалдрат содержит алюминия и магния гидроксид сульфат в узлах слоистой кристаллической решетки. Быстро нейтрализует хлористоводородную кислоту желудочного сока за счет связывания протонов водорода сульфатом и гидроксидом поверхностного слоя решетки. При рН более 5 реакция останавливается. Когда кислотность вновь начинает расти, в реакцию нейтрализации включаются компоненты следующих слоев решетки. Магалдрат оказывает гастропротективное влияние, стимулирует регенерацию слизистой оболочки желудка, усиливает действие простагландина Е2 и NO, уменьшает количество G-клеток. Действие сохраняется 2,5-3 ч. Магалдрат выпускают в таблетках для рассасывания в полости рта. Алмагель* содержит гель алюминия гидроксида (алгедрат), магния оксид и D-сорбит, в состав алмагеля А* добавлен бензокаин. Маалокс* состоит из алюминия и магния гидроксидов. Несистемные антацидные средства применяют при язвенной болезни желудка и ДПК, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, гастрите с повышенной секрецией желудочного сока, панкреатите, для уменьшения ульцерогенного действия НПВС и других лекарственных средств. Назначают через 1-2 ч после еды и на ночь. Побочные эффекты возникают при длительном приеме несистемных антацидных средств в высоких дозах. Они могут нарушать всасывание фолиевой кислоты, фосфатов и ионов калия. Соединения алюминия повышают выведение ионов кальция, при резорбтивном действии у больных почечной недостаточностью создают опасность остеопороза, энцефалопатии и миопатии. Между приемом несистемных антацидных средств и других лекарств необходим перерыв не менее 2 ч. Противопоказаны при заболеваниях почек. ГАСТРОПРОТЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА Гастропротективные средства защищают слизистую оболочку желудка от действия хлористоводородной кислоты, пепсина желудочного сока и других повреждающих факторов. Как уже упоминалось, гастропротективным эффектом обладают многие лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока. Висмута трикалия дицитрат представляет собой коллоидную суспензию, под влиянием хлористоводородной кислоты желудочного сока образуется белый осадок висмута оксихлорида и цитрата. Эти вещества связывают в хелатные комплексы гликопротеины некротических тканей на слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Язвенный дефект покрывается защитной пленкой из гликопротеиновых полимеров. Висмута трикалия дицитрат инактивирует пепсин увеличивает продукцию простагландинов защищает от протеолиза эпидермальный фактор роста улучшает регенерацию и кровоток в слизистой оболочке желудка, связывает желчные кислоты. Висмута трикалия дицитрат оказывает губительное влияние на Helicobacter pylori: повреждает клеточную стенку бактерий, нарушает их адгезию к эпителию, вызывает свободнорадикальное окисление белков цитоплазмы, ингиби-рует ферменты основных путей метаболизма. Резистентность Helicobacter pylori к действию висмута трикалия дицитрата не формируется. Висмута трикалия дицитрат принимают внутрь при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрите, синдроме раздраженного кишечника, функциональной диспепсии. Может окрашивать кал в черный цвет из-за образования висмута сульфата, в редких случаях при длительном приеме в высоких дозах вызывает висмутовую энцефалопатию. Сукральфат состоит из сульфатированного сахарида сукрозы и полиалюминиевого оксида в форме вязкого желто-белого геля. В кислой среде желудочного сока полимеризуется с образованием клейкого слоя, покрывающего язвенный дефект. Вяжущее действие сохраняется в двенадцатиперстной кишке. Назначают внутрь при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни, для профилактики стрессовых язв. Оба гастропротектора не комбинируют с антисекреторными средствами, так как защитный слой на язве образуется только в присутствии хлористоводородной кислоты. Ребамипид в желудке стимулирует образование нейтральной слизи, синтез простагландина Е2 и простациклина, улучшает кровоток и микроциркуляцию, проявляет свойства антиоксиданта, тормозит продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов. Всасывается в кровь, выводится с мочой в неизмененном виде. Период полуэлиминации - около 10 ч. Принимают внутрь при язвенной болезни, эрозивном гастрите, для профилактики ульцерогенного действия НПВС. Побочное действие - головная боль, астения, диарея, лейкопения. противорвотные средства Сложнорефлекторный акт рвоты регулирует рвотный центр, расположенный в ретикулярной формации продолговатого мозга. Он связан с хеморецепторной триггерной зоной, ядром солитарного тракта блуждающего нерва и мозжечком. Триггерная зона не защищена ГЭБ и реагирует на появление в плазме и ликворе токсинов в малых концентрациях. Ядро солитарного тракта проводит в рвотный центр потенциалы действия, поступающие из желудка по афферентным волокнам блуждающего нерва. Мозжечок передает в рвотный центр вестибулярные раздражения. Функции рвотного центра находятся под контролем коры больших полушарий, тошнота и рвота могут сопровождать тревогу и страх. Р  вота развивается при активации рецепторов головного мозга и афферентных волокон блуждающего нерва (табл. 48.1).Таблица 48.1. Рецепторы, участвующие в развитии рвоты Блокаторы D2-рецепторов Метаботропные D2-рецепторы ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ. Метоклопрамид Производное бензамида метоклопрамид блокирует D2-рецепторы триггерной зоны и ядра солитарного тракта, в больших дозах также блокирует 5-HT3-рецепторы; в интрамуральных ганглиях блуждающего нерва повышает выделение ацетилхолина, так как ослабляет тормозящее влияние медиаторов вставочных нейронов - дофамина и NO. |