Лекции на тему "Антибиотики" А. В. Тихонов
 Скачать 0.66 Mb.
|
|
Лекарственные взаимодействия. Не следует сочетать полимиксин В с аминогликозидами и амофтерицином В ввиду повышения риска нефротоксичности. Следует избегать одновременного применения полимиксинов с миорелаксантами (тубокурарином, сукцинилхолином и др.). и анестетиками ид-за риска развития нейромышечной блокады и паралича дыхательных мышц. Это относится к использованию полимиксина в виде глазных/ушных капель. Информация для пациентов. Внутрь полимиксин М следует принимать, запивая достаточным количеством воды. Строго соблюдать режим назначения в течение всего курса лечения, не пропускать дозу ипринимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Перед использованием ушных капель необходимо согреть флакон, подержав его в руке, чтобы избежать неприятных ощущений, связанных с попаданием холодной жидкости в ухо. После закапывания в одно ухо следует наколнить голову в противоположную сторону на несколько минут, а затем закапать в другое ухо. Проконсультроваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней, и появляются новые симптомы. ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ К антибиотикам, нарушающим структуру мембран относятся полиеновые антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В. Антибиотики этой группы применяются для лечения грибковых заболеваний кожи и внутренних органов, вызванных патогенными грибками. Характерным свойством этих антибиотиков является способность образовывать комплексы с холестерином и другими стеринами. Избирательность действия их на грибки и простейших связана с тем, что в мембранах этих микроорганизмов содержатся стерины. Нарушая структуру мембран, ее проницаемость, эти антибиотики способствуют выходу из клеток аминокислот, сахаров, ионов. Этим обусловлен мико- и протистоцидный эффекты полиенов. Нистатин Полиеновый антибиотик, плохо всасывается из кишечника, действует в основном на грибы рода кандида. Назначается внутрь в таблетках (суточная доза до 12 млн ЕД), Применяется в виде мази для лечения грибковых заболеваний кожи и слизистых оболочек. При кандидамикозе дыхательных путей (бронхиты, пневмонии) применяют в виде аэрозолей. Малотоксичен. Осложнения наблюдаются редко - тошнота, рвота, понос, повышение температуры. Леворин Спектр действия - дрожжеподобные грибы рода кандида. Применяется для лечения заболеваний кожи, слизистых ЖКТ, вызванных кандида. При применении леворина могут возникнуть тошнота, кожный зуд, дерматит, возможны поносы. Необходимо следить за состоянием печени. Применяют в виде защечных таблеток и мази. Противопоказан леворин при заболеваниях печени, острых желудочно-кишечных заболеваниях, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Натриевая соль леворина применяется в виде ингаляций, аэрозолей, полосканий, спринцеваний, тампонов, в клизмах. Препарат противопоказан при бронхиальной астме и повышенной чувствительности к леворину. Нистатин и леворин мало эффективны при висцеральном кандидамикозе и сепсисе, т.к. почти не всасываются. Для лечения генерализованных микозов применяют другие полиеновые антибиотики. Амфотерицин В Эффективен в отношении многих патогенных грибов, возбудителей различных заболеваний (бластомикозов, гистоплазмозов и др.), эффективен при генерализованном кандидозе. Из кишечника практически не всасывается. Вводится в вену через день или 2 - 3 раза в неделю, т.к. может кумулировать. Противогрибковое действие антибиотика связано с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны клеток грибов в результате образования комплексов амфотерицина В с ее стеринами. Побочное действие. Тошнота, рвота, понос, озноб, повышение температуры, головные боли, нарушение электролитного состава крови, гипокалиемия, изменение ЭКТ, нефротоксический эффект, анемии, флебиты в месте инъекции. Противопоказания. Заболевания почек, печени, кроветворной системы, диабет, непереносимость. Применяется внутривенно капельно, для ингаляций и в мазях. При совместном применении амфотерицина В и миорелаксантов повышается курареподобная активность последних. Гризеофульвин Оказывает фунгистатическое действие на различные виды дерматофитов - трихофиты, микроспориумы, эпидермофитоны, ахорионы. Не активен по отношению к дрожжеподобным грибам, актиномицетам. Применяют при дерматомикозах - эпидермофитии гладкой кожи, фавусе, онихомикозах, трихофитии и микроспории волосистой части головы и гладкой кожи. Побочное действие. Аллергические реакции, тоншнота, головокружение. Возможна дезориентация. Для ослабления токсического действия препарата и аллергических реакций назначают витаминные препараты, противогистаминные средства. Противопоказания к применению. Болезни органов кроветворения, печени, почек, беременность, злокачественные новообразования. АНТИБИОТИКИ УЗКОГО ПРОТИВОМИКРОБНОГО СПЕКТРА ГРУППА ЛИНКОЗАМИДОВ В группу линкозамидов входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин, обладающие узким спектром антимикробной активности. Используются при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (преимущественно в качестве препаратов второго ряда) и неспорообразующей анаэробной флорой. У микрофлоры, особенно стафилококков, довольно быстро развивается резистентность к линкозамидам, перекрестная к обоим препаратам. Возможна перекрестная резистентность с макролидами. Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект. К препаратам этой группы наиболее чувствительны стафилококки (кроме метициллинорезистентных), стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы - пептококк, пептострептококки, бактероидны. Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, пнемвоцист. Линкомицин Антибиотик из группы линкозаминов. В терапевтических дозах действует бактериостатически. Подавляет синтез белка в микробной клетке. Активен преимущественно в отношении грамположительных аэробных и анаэробных бактерий. Активен также в отношении грамотрицательных анаэробных бактерий. Не чувствительны к линкомицину большинство грамотрицательных бактерий, грибы, вирусы, простейшие. Устойчивость вырабатывается медленно. Между линкомицином и клиндамицином существует перекрестная резистентность. Фармакокинетика. После приема внутрь 30 - 40% препарата всасывается их ЖКТ. Прием пищи замедляет скорость и степень всасывания. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма. Проходит через плацентарный барьер. Частично метаболизируется в печени. Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов с мочой, желчью, калом. Показания к применению. Инфекционно-воспалительные заболевания тяжелого течения: сепсис, остеомиелит, септический эндокардит, пневмония, абсцесс, эндометрит, аднексит, эмпиема плевры, раневая инфекция. в качестве антибиотика резерва - при инфекциях, вызванных штаммами стафилококка и другими грамположительными микроорганизмами, резистентными к пенициллину и другим антибиотикам. Для местного применения: гнойно-воспалительные заболевания кожи. Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диарея, тошнота, рвота, глоссит, стоматит, псевдомембранозный колит (чаще при использовании клиндаминицна). Аллергические реации: сыпь, покраснение кожи, зуд, анафилактический шок. Гематологические реакции: обратимая лейокпения, нейтропения, тромбоцитопения (может проявляться необычными кровотечениями или кровоизлияниями). Противопоказания. Выраженное нарушение функции печени и почек, беременность, лактация, повышенная чувствительность к препарату, заболевания ЖКТ в анамнезе, связанные с применением антибиотиков. В случае развития мембранозного колита линкомицин следует отменить и назначить ванкомицин или бацитрацин. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном применении с пенициллинами, цефалоспоринами, хлорамфениколом или макролидами возможен антагонизм противомикробного действия. При одновременном использовании со средствами для ингаляционного наркоза или миорелаксантами периферического действия отмечается усиление нервно-мышечной блокады, следствием чего может быть мышечная слабость, угнетение или остановка дыхания. Для снятия блокады применяются антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид. При сочетании с опиоидными анальгетиками повышается риск угнетения дыхания вплоть до апноэ. Клиндамицин Антибиотик группы линкозамидов. В терапевтических дозах действует на микробную клетку бактериостатически. Нарушает внутриклеточный синтез белка. Высокоактивне в отношении грамположительных микроорганизмов; анаэробные кокки, аэробные спорообразующие и неспорообразующие бактерии. Активен также в отношении грамотрицательных анаэробных бактерий. Не действует на грибы, вирусы, простейшие (за исключением токсоплазм). Фармакокинетика. После приема внутрь клиндамицин быстро и почти полностью (до 90%) абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы составляет 40 - 90%. Кумуляции клиндамицина в организме не отмечается. Легко проникает в большинство тканей и жидкостей организма. Не проникает в спинномозговую жидкость. Почти полностью (70 - 80%) метаболизируется в печени. Клиндамицин выводится преимущественно с калом в виде неактивных метаболитов; 10 - 20% выводится почками. Показания к применению. Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний легкой и средней степени тяжести: пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры, бронхит, тонзилит, фарингит, синусит, средний отит, скарлатина; инфекции шейки матки, эндометрит, аднексит, абсцессы фаллопиевых труб и яичников, сальпингит; перитонит и абсцессы органов броюшной полости; фурункулы, импетиго, панариций, инфицировнные раны, рожистое воспаление. Профилактика перитонита и внутрибрюшинных абсцессов после перфорации или травмы кишечника (в комбинации с аминогликозидами). Как антибиотик резерва при инфекциях, вызванных штаммами стафилококка и других грамположительных микроорганизмов, резистентных к пенициллину. Побочное действие. Тошнота, рвота, боли в животе, диарея; при назначении препарата внутрь возможны явления эзофагита. Редко - обратимая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; нарушение функции почек; транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в плазме крови. При длительном лечении клиндамицином в высоких дозах возможно развитие псевдомембранозного колита. Очень редко - аллергические реакции (крапивница, дерматит, отек Квинке, лихорадка; описаны единичные случаи анафилактического шока). При в/в введении больших доз возможен флебит. При быстром в/в введении - понижение АД, головокружение, слабость. При местном применении возможны цервицит, вагинит или вульвовагинальное раздражение. Противопоказания. Выраженные нарушения функции печени или почек, беременность, лактация, повышенная чувствительность к клиндомицину или линкомицину. С осторожностью применяют у больных с заболеваниями ЖКТ в анамнезе. Псевдомембранозный колит может появляться как на фоне приема клиндамицина, так и через 2 - 3 недели после прекращения лечения. Нельзя применять препараты, тормозящие перистальтику кишечника. Клиндамицин содержит бензиловый спирт, который может вызвать у недоношенных детей синдром удушья вплоть до летального исхода. Не рекомендуется применять клиндамицин одновременно с препаратами, замедляющими нервно-мышечную передачу. Интравагинально не рекомендуется применять одновременно с другими интравагинальными средствами. В период беременности применение вагинального крема возможно только в случаях крайней необходимости. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном назначении клиндамицина с аминогликозидами расширяется спектр противомикробного действия. Между клиндамицином и эритромицином отмечено антагонистическое взаимодействие. При одновременном назначении клиндамицина и препаратов, замедляющих нервно-мышечную передачу, происходит усиление действия последних. ОКСАЗОЛИДИНОНЫ Первый представитель группы оксазолидинонов – ЛИНЕЗОЛИД (ЗИВОКС) разрешен к медицинскому применению в США в 2000 г. для лечения инфекций различной локализации (дыхательные пути, кожа и мягкие ткани), вызванных множественнорезистентными грамположительными микроорганизмами. Клинические испытания проходит новый препарат – эперозолид. Линезолид активен в отношении: - стафилококков – метициллинчувствительных и метициллинрезистетных, а также обладающих сниженной чувствительностью к гликопептидам; - энтерококков (Enterococcusfaecalis. E. faecium) – чувствительных и резистентных к ампициллину и гликопептидам; - пневмококков – чувствительных и резистентных к пенициллинам, цефалоспоринам и макролидам. Линезолид действует и на другие грамположительные бактерии – коринебактерии дифтерии, листерии, нокардии, анаэробы (клостридии, петострептококки, бактероиды, превотеллы). К нему менее чувствительны грамотрицательные микроорганизмы - менингококки, гонококки, моракселлы, гемофильная палочка, микобактерии туберкулеза и атипичные микобактерии, а также внутриклеточные возбудители – легионеллы, хламидии, микоплазмы. Природной резистетностью к линезолиду обладают синегнойная плочка, клебсиеллы, протей и энтеробактерии. Резистетность микроорганизмов к линезолиду развивается очень редко. Оксазолидиноны оказывают бактериостатическое действие. Линезолид быстро и полностью всасывается из кишечника, создавая максимальную концентрацию в крови через 1 – 2 ч после приема внутрь. Связь с белками крови составляет 31%. Антибиотик хорошо проникает в кожу, легочную ткань, сердечную мышцу, через воспаленные менингеальные оболочки. Эффективен линезолид при сепсисе, эндокардите, пневмонии, перитоните, абдоминальном абсцессе, инфекциях мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, остеомиелите позвоночника, нейтропенической лихорадке, вызванных метициллинрезистетными штаммами золотистого стафилококка и ванкомицинрезистетными штаммами энтерококков. Побочные реакции при терапии линезолидом наблюдаются редко и обычно не требуют его отмены. Возможно появление тошноты, рвоты, диареи, кандидамикоза полости рта, боли в месте инъекции. У 205% больных, получавших антибиотик в течение 2 нед., возникала обратимая тромбоцитопения. Линезолид, ингибируя моноаминоксидазу, усиливает гипертензивное действие адреномиметиков. АНТИБИОТИКИ С ДРУГОЙ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРОЙ К группе антибиотиков различной химической структуры относят ристомицина сульфат, фузидиевая кислота, спектомицин, фюзафюжин, бацитрацин. Ристомицина сульфат Высокомолекулярный антибиотик сложного строения. Активно действует на грамположительные бактерии, особенно стафилококки, пневмококки, стрептококки, энтерококки. На грамотрицательные бактерии действие этого антибиотика может наблюдаться только при очень высоких концентрациях. Высокоустойчивы к нему простейшие, грибки и вирусы. Действие ристомицина сульфата преимущественно бактерицидное. Устойчивость к нему развивается слабо и медленно. Применяется в первую очередь при лечении тяжелых форм стафилококковых инфекций, устойчивых к другим антибиотикам. При приеме внутрь почти не всасывается. Внутримышечное введение сопровождается значительной болезненностью и пoявлением больших инфильтратов. Внутрибрюшинное введение вызывает сильное раздражение серозной оболочки и образование спаечных процессов. Единственный путь введения - внутривенный. Кумуляции при многократном введении не наблюдается. Не оказывает токсического действия на почки, печень и нервную систему. Фармакокинетика. Ристомицин (ристоцетин, спонтин) ингибирует синтез микробной стенки в момент митоза. Осложнения: аллергические реакции (поэтому вводят только с антигистаминными препаратами), лейкопения, нейтропения, ттромбоцитопения, недомогание, тошнота, рвота, ото- и нефротоксичность, кровотечения, а в первые дни лечения ристомицина сульфатом - реакции обострения с ознобом и.лихорадкой, особенно при введении на растворе глюкозы. При длительном применении могут возникнуть уплотнение стенок вен и даже тромбозы. Показания к применению. Ристомицин следует назначать только при тяжелых септических заболеваниях, вызванных энтерококками, стафилококками, пневмококками и стрептококками в случаях, когда предшествуующее лечение другими антибиотиками оказалось неэффективным. Лечение может продолжаться от 5 до 20 дней. Нельзя комбинировать его с левомицетином, гризеофульвином, сульфаниламидами, бисептолом (бактримом), амидопирином и другими гематотоксичными препаратами во избежание развития токсической лейкопении и тромбоцитопении. Рекомендуется сочетание ристомицина сульфата с солями бензилпенициллина и препаратами нитрофуранового ряда. Комбинации ристомицина с полимиксина сульфатом оказывают синергическое действие на бактерии, с антибиотиками группы тетрациклина - антагонистическое. ФУЗИДИЕВАЯ КИСЛОТА ФУЗИДИЕВАЯ КИСЛОТА по химической структуре является тетрациклическим тритерпеноидом. Продуцируется грибами Fusalidiumcoccineum. Применяется с 1962 г. Внимание специалистов к этому антибиотику вновь привлекло широкое распространение метиллинрезистентных штаммов золотистого стафилококка. Фузидиевая кислота оказывает бактериостатическое влияние на золотистый стафилококк, Streptococcuspyogenesи S. epidermidis, включая метициллинрезистетнтные штаммы, а также на коринебактерии дифтерии, менингококки, гонококки, грамположительные анаэробы (клостридии, пептококки, пептострептококки). В концентрациях, увеличенных в 8 -32 раза проявляет бактерицидные свойства. Фузидиевая кислота ингибирует синтех бактериальных белков. Резистентость микроорганизмов к фузидиевой кислоте обусловлена рядом механизмов: - происходят структурные изменения фактора элонгации G в результате хромосомных мутаций; - снижается проницаемость клеточной стенки; - препарат инактивируется эстеразами бактерий. Частота выделения штаммов золотистого стафилококка, резистентных к фузидиевой кислоте, составляет всего 1 – 3%. Биодоступность натриевой соли фузидиевой кислоты (выпускается в форме покрытых оболочкой таблеток) составляет 91%, биодоступность суспензии, содержащей геминидрат – 70%. У детей антибиотк всасывается быстрее, чем у взрослых. Пища замедляет всасывание, не влияя на его полноту. Концентрации фузидиевой кислоты в гнойном отделяемом такие же, как и в в крови, синовиальной жидкости составляют 28 – 78%, в костях – 16 – 24%, в миокарде – 33% от уровня в крови. Препарат поступает через плаценту и грудное молоко, плохо проникает в головной мозг, бронхиальную слизь. 95% дозы связано с альбуминами крови. В печени фузидиевая кислота преобразуется в метаболиты – дикарбоксилат, глюкуронид и др. Неизмененная фузидиевая кислота (2%) и ее метаболиты выводятся с мочой. При нанесении фузидиевой кислоты на кожу только 0,18 – 2,3% дозы поступает в кровь. Механические травмы и заболевания кожи повышают всасывание. Фузидиевая кислота создает на ожоговой поверхности концентрации, в 1,7 – 6,4 раза превышающие концентрации в крови. Антибиотик, примененный в глазных каплях, проникает через роговицу в переднюю камеру глаза. Фузидиевую кислоту применяют при следующих заболеваниях: - гнойничковых поражениях кожи, угревой сыпи, вторично инфицированных атопических дерматите и экземе, абсцессах, раневой и ожоговой инфекции, вторичной инфекции на фоне чесокти и укусов животных (эффективность эрадикации золотистых стафилококков 91 – 99%, гемолитических стрептококков – 75 – 85%); - остром и хроническом остеомиелите, септическом артрите, вторичном инфицировании протезов и средств остеосинтеза; - стафилококковых сепсисе и эндокардите; - бактериальных конъюнктивите, кератите, блефарите, эндофтальмите. Внутрь назначают натриеву. соль фузидиевой кислоты в таблетках, покрытых оболочкой, по 500 мг 3 раза в сутки, а также гемигидрат фузидиевой кислоты в суспензии (50 мг/мл): детям в возрасте до 1 года – 0,3 мг/кг, от 1 до 5 лет – 5 мл, от 6 до 12 лет – 10 мл, взрослым – 15 мл 3 раза в сутки. В вену капельно в течение 2 – 4 ч вливают натриевую соль фузидиевой кислоты по 500 мг 3 раза в сутки (растворитель – фосфатно-цитратный буфер). На кожу наносят 2% крем, мазь и гель. При инфекциях глаз применяют 1% глазные капли (ФУЦИЛАМИК). Выпускают комбинированные препараты в форме крема – ФУЦИДИН Г (с гидрокортизона ацететом) и ФЛУЦИКОРТ (с беметазона валератом). Фузидиевая кислота оказывает побочное действие у 11 – 21% больных. При приеме внутрь она может вызывать тошноту, диарею, абдоминальную боль, при вливании в вену – тромбофлебит, гемолиз. Известны случаи гепатотоксических осложнений – рост активности печеночных ферментов в крови, холестаз с желтухой, вытесенение билирубина из связи с белками крови. При назначении антибиотика новорожденным детям возникает риск ядерной желтухи. Очернь редко фузидиевая кислота вызывает обратимые гранулоцитопению и тромбоцитопению вследствие образования иммуноглобулинов G против форменттных элементов. Местное применение Фузидиевой кислоты иногда сопровождается раздражением и появлением сыпи. Фузидиевая кислота противопоказана при гиперчувствительности, заболеваниях печени, новорожденным детям. Внутривенное введение запрещено при облитетрирующих заболеваниях сосудов. |