Лекции по биохимии тверь,2012 1 модуль. Строение и свойства белков и ферментов Вводная лекция

• Название: Лекции по биохимии тверь,2012 1 модуль. Строение и свойства белков и ферментов Вводная лекция
• Анкор: lektsiiBiokh.doc
• Дата: 22.03.2018
• Размер: 0.64 Mb.
• Имя файла: lektsiiBiokh.doc
• Тип: Лекции; #17046
• страница: 8 из 10

Механизм действия гидрофильных гормонов. Большинство из них не способны проникать через липофильную клеточную мембрану, и передача информации в клетку осуществляется через специфические для каждого гормона мембранные рецепторы.

Различают 3 типа рецепторов гидрофильных гормонов: рецепторы первого типа – это аллостерические ферменты, их контактный с гормоном участок расположен на наружной, а активный центр – на внутренней стороне мембраны. К этому типу принадлежат рецепторы инсулина; рецепторы второго типа – это олигомерные мембранные белки, из которых формируется ионный «канал». Связывание гормона ведет к открыванию канала для ряда ионов (Na⁺, K⁺или Cl^-). Так действуют, чаще всего, нейромедиаторы – ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота и другие; рецепторы третьего типа - передают сигналы с помощью вторичных мессенджеров. Так действуют катехоламины, глюкагон и др.гормоны белковой природы.

Иерархическая система гормональной регуляции. Первый уровень контроля гормональной активности сопряжен с функцией гипоталамуса, где под влиянием сигналов из ЦНС или химических агентов внутренней среды образуются либерины и статины. Второй – в гипофизе, где под контролем либеринов и статинов гипоталамуса образуются тропные гормоны, а также выделяются окситоцин и вазопрессин. Третий – связан с функцией периферических эндокринных желез. Под влиянием тропных гормонов гипофиза в них образуются определённые для каждой железы гормоны. Далее, гормоны периферических эндокринных желез выделяются в кровь и оказывают на ткань биологический эффект действия.

Гормоны гипоталамуса. По химической природе либерины и статины являются олигопептидами (от 3 до 40 остатков аминокислот). Они не выделяются в кровь, а по системе портальных капилляров достигают гипофиза и там регулируют образование и секрецию гипофизарных гормонов. Либерины стимулируют, а статины, наобо­рот, ингибируют эти процессы.

Гормоны гипофиза. Гипофиз состоит из 3 анатомических долей: передней, средней и задней. Гормоны передней доли гипофиза называют тропными гормонами, т.к. они управляют функцией периферических эндокринных желез. Все гормоны передней доли гипофиза делят на 3 группы: а) гормоны - простые белки б) гормоны - гликопротеины; б) пептидные гормоны семейства проопиомеланокортина;

Гормон роста (ГР) или (СТГ). Секрецию ГР стимулируют соиатолиберин, сон и стресс, боль, холод, тревога, физические упражнения, острая гипогликемия, голодание, белковая пища и др. Соматостатин ингибирует секрецию ГР.

Эффекты ГР.. Гормон необходим для постнатального роста и развития. Участвует в регуляции белкового, углеводного, липидного, азотного и минерального обменов:

Обмен белков. ГР стимулирует транспорт аминокислот в клетки, усиливает синтез РНК и ДНК и белков, Формируется положительный азотистый баланс. ГР относят по этой причине к анаболическим гормонам

Углеводный обмен – он антагонист инсулина, т.е. повышает содержание глюкозы в крови. Гипергликемия – результат нарушения утилизации глюкозы и усиления глюконеогенеза, от этого возникает опасность развития сахарного диабета, Липидный обмен. Под влиянием ГР усиливается мобилизация липидов из депо и их окисление в печени, что может стать причиной кетогенеза. Минеральный обмен. ГР способствует положительному балансу [Са, Мg, Р], вызывает за­держку Nа, К, Сl. Усиливает образование хряща у детей и рост длинных костей.

Пролактин (ПРЛ) Инициирует и поддерживает лактацию у животных. Он сти­мулирует совместно с женскими половыми гормонами рост молочной железы. Способен также поддерживать существование желтых тел, отсюда его другое название – лютеотропный гормон. С избытком образования ПРЛ связано возникновение аменореи (прек­ращения менструации) и галактореи (истечения молока), а также гинеко­мастии (увеличения грудных желез) и импотенции у мужчин.
гликопротеиновые гормоны ( гонадотропные гормоны):

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). У женщин гормон, прик­репляясь к рецептору фолликула, активирует аденилатциклазу и увеличивает образование ц-АМФ. Это стимулирует рост 1)фолликулов, 2) созревание яйцеклетки, 3) овуляцию и 4) секрецию эстро­генов.

У мужчин гормон стимулирует рост семенных канальцев и семенни­ков, инициирует сперматогенез. В отсутствие ФСГ семенники атрофируются, и образование спермы не происходит.

Лютеинизирущий гормон (ЛГ) Связываясь со специфическими рецепторами мембран клеток, усиливает образование с-АМФ и затем половых гормонов из холестерина. В яичниках у самок стимулирует образование прогестерона клетками желтых тел; у самцов - тестостерона клетками Лейдинга.

После оплодотворения яйцеклетки, функция ЛГ гипофиза переходит к гормону плаценты – хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), который стимулирует образование прогестерона в количестве, достаточном для поддер­жания беременности. При недостатке образования прогестерона – возрастает угроза выкидыша.

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин). Связывается со специфическими ему рецепторами на плазматической мембране клеток только щитовидной железы, активирует аденилатциклазу и образование ц-АМФ. От этого возрастает биосинтез тиреоидных гормонов (Т₃, Т₄

Семейство проопиомеланокортинов (ПОМК). Действуют либо как гормоны (АКТГ, липотропин, МСГ), либо как нейромедиато­ры(эндорфины и энкефалины). Предшественник всех этих гормонов - одиночный полипептид, который делится на фрагменты: АКТГ, β-липотропин, β-эндорфин и т.д. Контролирует образование и высвобождение ПОМК из передней доли гипофиза кортиколиберин гипоталамуса.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – регулирует рост и функцию коры надпочечников.Прикрепляясь к рецепторам клеток коры надпочечников, повышает активность аденилатциклазы и образование ц-АМФ, что усиливает превращение эфиров холесте­рина в прегненолон, а затем в глюко- и минералокортикоиды

При избыточном образовании АКТГ (при опухоли гипофиза) развивается синдром Кушинга, который характеризуется: отрицательным азотистым, калиевым балансом; задержкой Nа, увеличением АД, отеками; нарушением толерантности к глюкозе.

β-Липотропин (β-ЛПТ) состоит из 91 аминокислотного остатка и содержит последовательности: β-меланоцитстимулирующего гормона, γ-липотропина, β-эндорфина и мет-энкефалина. β-ЛПГ стимулирует, прежде всего, ли­полиз и мобилизацию ВЖК, отсюда и его название, однако, ведущее его значение – предшественник эн­дорфинов.

Эндорфины. Это, прежде всего, β-эндорфин, который содержит 31 аминокислотный остаток. Из него далее образуются α-, γ-эндорфины и затем энкефалины. Прикрепляясь к рецепторам органам-мишени – клеткам ЦНС, регулируют чувствительность к боли эффективнее чем морфин (выше в 18 – 30 раз).

Гормоны задней доли гипофиза(вазопрессин и окситоцин). Оба гормона являются олигопептидами.

Вазопрессин Контролирует тонус сосудов. Однако самое важное его значение – стимуляция реаб­сорбции воды (откуда второе его название АДГ) в дистальных почечных канальцах и регуляция осмолярности плазмы.

Мишенью для АДГ являются эпителиальные клетки дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек почек. В отсутствие АДГ клетки этих протоков относи­тельно непроницаемы для воды. Моча не концентрируется и может выделяться в количествах до 20 л/в сут­ки. АДГ, присоединяясь к рецепторам этих клеток, стимулирует образование ц-АМФ, усиливает деполимеризацию гиалуроновой кислоты, повышает проницаемость клеток для воды, и это способствует ее реабсорбции. При дефиците АДГ развивается патология – несахарный диабет. Гиперсекреция АДГ, наоборот, ведет к увеличению реабсорбции воды из первич­ной мочи, что угрожает развитием мочекаменной болезни.

Окситоцин получил название в связи с ускорением под его влиянием родов. Он усиливает сокращение гладких мышц матки. Наряду с этим, гор­мон стимулирует секрецию молока из молочной железы. В клинике используется для стимуляции родовой деятельности.

Гормоны средней доли гипофиза (меланотропины). Они стимулируют рост меланоцитов и биосинтез ими пигментов (меланинов), от которых зависит окраска волос, кожных покровов и радужки глаз.
Гормоны периферических эндокринных желез

Гормоны коры надпочечников. Кора надпочечников состоит их трех слоев: клубочковой зоны – она продуцирует минералокортикоиды, пучковой и следующей за ней сетчатой зоны, в которой вырабатываются глюкокортикоиды и андрогены. Образуются эти гормоны из холестерина (или из ацетил-КоА), через стадию образования прегненолона. Скорость образования глюкокортикоидных гормонов регулируется АКТГ, минералкортикоидов системой ренина и ангиотензина.

Влияние кортикостероидных гормонов на обмен веществ и физиологические функции:

Противовоспалительный и антиаллергический эффект глюкортикоидных гормонов: объясняется тем, что они: а) подавляют освобождение арахидоновой кислоты из состава фосфолипидов и ограничивают биосинтез из них простагландинов, стимулирующих воспалительный процесс; б) тормозят накопление лейкоцитов в участке воспаления и формирование некроза тканей; в) ингибируют пролиферацию фибробластов и образование ими в очаге воспаления избытка коллагена и фибронектина.

Влияние ГКГ на систему кроветворения и иммунитет: Она обусловлена инволюцией лимфоидной ткани. Понижаются: пролиферация В-лимфоцитов и выработка ими антител; а также супрессорные и хелперные функции Т-лимфоцитов, что используется при лечении аутоиммунных заболеваний и подавления реакций отторжения тканей при их пересадке (почки, печень, миокард, легкие). ГКГоказывают эритропоэтическое действие и повышают в крови содержание эритроцитов.

Влияние ГКГ на устойчивость организма к повреждающим факторам: При снижении активности коры надпочечников у больных резко понижается возможность сохранения гомеостаза при действии на него различных повреждающих факторов, (физической травме, инфекционным и сенсибилизирующим агентам, действию вредных химикалий и др.). Кортизол, помимо того, тормозит проявление повышенной реактивности организма, особенно при анафилактическом шоке.

Влияние ГКГ на обмен углеводов, липидов, белков и нуклеиновых кислот: Влияние ГКГ на обмен углеводов. Они повышают 1) образование глюкозы в печени в реакциях глюконеогенеза; путем повышения в клетке ключевых ферментов глюконеогенеза; 2) вызывают торможение катаболизма глюкозы периферическими тканями. В итоге уровень глюкозы в крови повышается. Это может стать причиной гипергликемии, перенапряжения инсулярного аппарата при длительной терапии глюкокортикоидными гормонами и формирования стероидного диабета.

Влияние ГКГ на обмен липидов. Избыточное количество ГКГ стимулирует липогенез в одних тканях (печень) и липолиз в других (жировое депо). В крови возрастает уровень ВЖК, триглицеридов, что стимулирует гиперлипидемию и кетоз.

Влияние ГКГ на обмен белков и нуклеиновых кислот. В печени ГКГ в целом оказывают анаболическое действие на обмен белков и нуклеиновых кислот, в других тканях вызывает противоположный – катаболический эффект.

Секреторное действие ГКГ. 11-оксигенированные ГКГ усиливают секрецию соляной кислоты и пепсиногена слизистой желудка и трипсиногена поджелудочной железой. Эти эффекты ГКГ могут стать причиной язвенных повреждений желудка и кишечного тракта, обильного кровотечения и гибели пациента.

Влияние минералокортикоидных гормонов (альдостерона) на обмен электролитов и воды. Минералокортикоиды стимулируют обратный транспорт (реабсорбцию) натрия, хлора и НСО_3, способствует выделению (секреции) почками K⁺, H⁺, NH₄⁺. Альдостерон - самый мощный из природных минералокортикоидов. Из первичной мочи Na⁺ переходит пассивно. Альдостерон лишь повышает число натриевых каналов на апикальной стороне мембран этих клеток; 2) далее происходит перенос иона (Na⁺) из клетки в интерстициальную жидкость с помощью Na/К-зависимой АТФ-азы, синтез которой усиливается по схеме: гормон → рецептор в клетке → хроматин → м-РНК → усиление синтеза белка-энзима Na/К-АТФ-азы.

Гормоны мозгового слоя надпочечников (катехоламины - адреналин и норадреналин). Биосинтез катехоламинов из тирозина происходит в хромафинных клетках мозгового слоя надпочечников. Главный продукт – адреналин (80%). Норадреналина образуется в нервных окончаниях (синапсах).

Превращение тирозина в адреналин включает 4 реакции: образование: 1) ДОФА; 2) дофамина; 3) норадреналин; и 4) адреналин. Тирозин-гидроксилаза лимитирует скорость всего процесса биосинтеза катехоламинов.

Действуют катехоламины через два класса рецепторов:

• 
  α -адренергические (подклассы α₁ и α₂ рецепторы)
  
• 
  β- адренергические (подклассы β₁ и β₂)
  

Катехоламины, связываясь с рецепторами α₁ и α₂ ингибируют аденилатциклазу и образование ц-АМФ, связываясь с β₁ и β₂ – стимулируют этот энзим и усиливают образование ц-АМФ. По этой причине разные ткани по-разному реагируют на адреналин. Мозг - усиление кровотока и повышение обмена глюкозы; сердечно-сосудистая система – увеличение частоты и силы сокращения сердца, сужение периферических сосудов; легкие –расширение бронхов, увеличение вентиляции, улучшение снабжения тканей кислородом; мышцы – усиливается гликогенолиз, происходит повышение мышечной активности; печень – возрастают глюконеогенез, гликогенолиз, а синтез гликогена, наоборот, снижается; жировая ткань – повышение липолиза и увеличение в крови СЖК; кожа – снижение в ней кровотока; кровь – в ней повышается содержание глюкозы и высших жирных кислот. Это обеспечивают адаптацию организма к стрессам.

Гормоны половых желез. Половые железы – яичники и семенники – бифункциональные органы. Они продуцируют зародышевые клетки и половые гормоны. Как и другие стероидные гормоны, они образуются из холестерина (или из ацетил-КоА), через стадию образования прегненолона. Скорость образования регулируется гонадолиберинами и затем гонадотропинами (ФСГ и ЛГ), а также с помощью петлей обратной связи.

Мужские половые гормоны. В семенниках функционируют три типа клеток: сперматогонии-ответственны за образование сперматозоидов; клетки Лейдига–продуцируют тестостерон; клетки Сертоли–секретируют белок ингибин, который контролирует образование тестостерона и сперматогенез. В плазме крови мужские половые гормоны связываются со специальным белком СГСГ (секс-гормон-связывающим глобулином). Тканями-мишенями для этих гормонов служат предстательная железа и семенные пузырьки. Комплекс (гормон-рецептор) проникает в ядро клетки и стимулирует образование т-РНК, м-РНК и р-РНК. Половые гормоны участвуют в: а) половой дифференцировке на этапе эмбриогенеза; б) развитии вторичных половых признаков; в) сперматогенезе; г) анаболических процессах, росте и развитии особи; д) определяют половое поведение. Выполнив функции гормоны инактивируются дегидрированием с образованием 17- кетостероидов.

Клиническое применение. При введении мужских половых гормонов у женщин тормозится ответная реакция на женские половые гормоны, у мужчин под влиянием женских половых гормонов тормозится реакция на мужские половые гормоны. Этот эффект послужил основой для лечения у женщин с помощью тестостерона карциномы молочной железы, а у мужчин - карциномы предстательной железы.

Женские половые гормоны (гормоны яичников). Яичники - трифункциональные органы - продуцируют: 1) яйцеклетки; 2) эстрогены (эстрадиол, эстрон и эстриол); 3) прогестины (прогестерон).

Наиболее активный гормон яичников – эстрадиол. Основной путь биосинтеза эстрадиола в фолликулах напоминает путь биосинтеза из холестерина других стероидных гормонов. Значительная часть эстрогенов образуется путем периферической ароматизации андрогенов. В период менопаузы источником эстрогенов служат также андрогены надпочечников. В печени у женщин эстрадиол и эстрон превращаются в эстриол. Прогестины образуются в желтом теле.

Основная функция гормонов яичника (эстрогенов и прогестинов) - подготовка структурных компо­нентов женской половой системы к размножению и вынашиванию плода: а именно они обеспечива­ют: Эстрогены: 1) созревание примордиальных зародышевых клеток; 2) развитие тканей, необходимых для имплантации бластоцитов (анаболический эффект на эти ткани); 3) осуществляют гормональный контроль времени овуляции;Прогестины: 4) совместно с плацентарными гормонами они необходимы для поддержания беременности; Оба эти гормона: 5) обеспечивают гормональную регуляцию сохранения беременности, родов и лактации.
Гормоны поджелудочной железы. В поджелудочной железе в разных ее клетках образуется 4 гормона: 1) инсулин в β–клетках; 2) глюкагон в α-клетках; 3) соматостатин в D-клетках; 4) панкреатический полипептид в F-клетках

Инсулин –это белок с небольшой молекулярной массой. Он состоит из двух полипептидных цепей А и В, объединенных дисульфидными мостиками. В-клетки вначале синтезируют белок-предшественник инсулина - препроинсулин. В течение нескольких минут от него с N-конца отщепляется фрагмент полипептидной цепи, и образуется проинсулин. Он переносится в аппарат Гольджи β-клеток, где в проинсулине выстригается С-пептид, и проинсулин превращается в инсулин.

Биологические эффекты действия инсулина. Инсулин – это гормон, который стимулирует биосинтез полимеров - гликогена, липидов, белков. Секреция инсулина регулируется содержанием глюкозы в крови. Действие инсулина на обмен веществ осуществляется во всех органах и тканях, но главными органами мишенями являются: инсулинзависимые ткани: скелетные мышцы и адипоциты

Влияние инсулина на обмен углеводов. Инсулин: 1) контролирует транспорт глюкозы в цитоплазму клеток 2) повышает активность ключевых ферментов гликолиза; 3) увеличивает скорость пентозофосфатного путим; 4) стимулирует синтез гликогена, прежде всего в печени; 5) ингибирует активность фосфорилазы (т.е. распад гликогена);