Лекция Фармацевтическая несовместимость в технологии лекарственных форм определение, классификация, значение. Причины физической и химической несовместимости. Способы преодоления фармацевтических несовместимостей при изготовлении лекарственных форм
 Скачать 94 Kb.
|
|
Лекция № 9. Фармацевтическая несовместимость в технологии лекарственных форм: определение, классификация, значение. Причины физической и химической несовместимости. Способы преодоления фармацевтических несовместимостей при изготовлении лекарственных форм.. В лечение многих заболеваний достаточно эффективны многокомпонентные прописи лекарственных препаратов. Однако при этом следует учитывать возможность возникновения физико-химического или химического взаимодействия между лекарственными средствами, которое может привести к изменению лекарственного средства, а главное к снижению терапевтической эффективности его или к появлению токсических свойств. Различают два вида несовместимостей: фармакологические и фармацевтические. Фармакологическая несовместимость возникает после приема лекарственного препарата и проявляется на уровне фармакокинетических и фармакодинамических механизмов действия лекарственных средств на организм человека и сопровождаются изменением фармакологического эффекта, изучаются в курсе фармакологии. Фармацевтической несовместимостью называется такое сочетание ингредиентов в прописи рецепта, при котором в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой или со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым терапевтическое действие. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления, хранения лекарственных препаратов или приеме лекарственного препарата в среде биожидкостей организма человека. Фармацевтические несовместимости могут привести к изменению агрегатного состояния лекарственной формы, консистенции, характера дисперсной системы ( должны быть гомогенная –раствор, а в результате несовместимости образовалась суспензия, гетерогенная система), точности дозирования, также в результате фармацевтической несовместимости могут образоваться другие продукты реакции, что приводит к снижению терапевтической эффективности лекарственного средства, а возможно и к повышению его токсичности. Фармацевтические несовместимости могут протекать в любой лекарственной форме, но наиболее активно они протекают в жидких лекарственных формах. Фармацевтические несовместимости делят на 2 группы : физико-химические и химические. Провизор должен уметь выявлять несовместимости, знать способы их преодоления и проконсультировать врача по поводу преодоления несовместимостей. При поступлении в аптеку рецепта, содержащего несовместимые сочетания лекарственных средств, провизор должен связаться с врачом, объяснить ему причину несовместимости и предложить способы ее преодоления. При невозможности сделать это, провизор в тактичной форме, не подрывая авторитет врача, должен попросить больного подойти еще раз к врачу по поводу выяснения прописи рецепта. За это время необходимо связаться с врачом по поводу несовместимости. Способы преодоления фармацевтических несовместимостей Выделяют следующие способы преодоления несовместимостей : 1. Изменение технологии и использование специальных технологических приемов без изменения состава прописи. К таким технологическим приемам относятся : раздельное растворение веществ, изменение последовательности растворения, раздельное смешивание компонентов в мазях с целью изоляции их прослойками вязкой основы и др. Пример, изготовление порошка «Антигриппин» содержащего несовместимые компоненты. Раздельное измельчение несовместимых ингредиентов позволяет получить порошок с достаточным сроком годности. Этот способ преодоления несовместимостей можно использовать без согласования с врачом. Все остальные способы возможны только по согласованию с врачом, так как их применение может повлиять на терапевтическую эффективность лекарственной формы. 2. Выведение из состава прописи одного из компонентов лекарственного препа- рата, и отпуск его в аналогичной или другой лекарственной форме. Однако, следует иметь ввиду, что вещества ядовитые, наркотические, силь- нодействующие, психотропные запрещается отпускать не в составе изготовленного лекарственного средства. 3. Замена некоторых лекарственных средств на фармакологический аналог. На практике возможны следующие замены: калия бромид на натрия бромид (1 -1) кофеин-бензоата натрия – на кофеин (1 г - 0,4 г), кодеин на кодеина фосфат (1 г - 1,33 г), кодеина фосфат на кодеин (1 г - 0,75 г), эуфиллина - теофиллином (1 г - 0,8 г), натрия тетрабората - кислотой борной (1 г - 0,65 г), фенола жидкого - фенолом кристаллическим; ( 1г – 1,11) и некоторые другие заме ны. 4. Введение в состав лекарственного препарата вспомогательных веществ (как правило, с частичной заменой прописанных). Это могут быть ПАВ, загустители, солюбилизаторы, антиоксиданты, сорастворители, буферные растворители. 5. Замена лекарственной формы, например, раствора на порошки, раствора на таблетки , капель на микстуру. В тех случаях, когда для преодоления несовместимости достаточно одного изменения технологии, провизор может не согласовывать этот вопрос с врачом и действовать самостоятельно. В тех случаях, когда преодоление несовместимости связано с изменением состава или количества действующих веществ, введением вспомогательных веществ, разделением одной лекарственной формы на две и более, заменой одной лекарственной формы на другую, вопрос необходимо согласовывать с врачом. Физико-химические несовместимости Этот вид несовместимостей обусловлен физическо-химическими процессами, которые протекают в лекарственном препарате. В результате физико-химических несовместимостей изменяется агрегатное состояние, однородность, термодинамические свойства, происходит нарушение агрегативной или седиментационной устойчивости лекарственной формы. Причины физико-химических несовместимостей6 - нерастворимость лекарственных веществ и условия, ухудшающие их растворимость. -несмешиваемость компонентов лекарственного препарата - коагуляция коллоидных растворов и высокомолекулярных соединений. - разрушение гетерогенных систем; - отсыревание и расплавление порошков; - адсорбционные явления в лекарственных формах: Нерастворимость лекарственных веществ и условия, ухудшающие их растворимость. К этой группе несовместимостей относятся случаи, когда количество растворителя, указанное в рецепте, недостаточно для растворения лекарственных веществ. Кроме того, ухудшение условий растворимости лекарственных веществ может происходить при смене растворителя или под влиянием электролитов с одноименными ионами. Во всех этих случаях наблюдается превышение предела растворимости, в лекарственных формах образуется осадок. Необходимо отличать несовместимости от суспензии. При несовместимости образующийся осадок хлопьевидный, плохо дозируемый, прилипает к стенкам флакона, либо неэффективный, токсичный. Например, Возьми : Калия бромида 3,0 Настойки валерьяны Настойки пустырника по 10 мл Дай обозначь по 30 капель 3 раза в день Калия бромид растворяется в 12 мл 70% спирта, следовательно, для его растворения необходимо 36 мл настоек. В рецепте только 20 мл, т.е. превышен предел растворимости калия бромида. Осадок калия бромида будет плохо дозироваться в виде капель, кроме того калия бромид нельзя назначать в виде порошка и суспензии, так как он может вызвать раздражение и образование язв на слизистой желудка. В таком виде лекарственную форму отпускать нельзя. По согласованию с врачом можно заменить калия бромид на натрия бромид, который растворим в 3,5 мл спирта 70%, можно изменить концентрацию калия бромид в каплях, можно заменить капли на микстуру и растворить калия бромид в воде. 2. Несмешиваемость компонентов лекарственного препарата. Данный вид несовместимости встречается в жидких и мягких лекарственных формах. Несмешиваемость компонентов приводит к расслаиванию лекарственной формы и потери однородности. Чаще всего этот вид несовместимости встречается в мазях и жидких лекарственных формах. Не смешиваются присовместномназначениижирныемаслаиводныерастворы, ограниченно смешиваются вазелин с касторовым маслом (10:2),вазелин с глицерином ( 10:4), вазелин с молочной кислотой (10:1,3) . Предотвратить этот вид несовместимости можно по согласованию с врачом добавлением эмульгаторов, в мазях - заменой части вазелина на ланолин безводный, или добавлением ланолина.\ Пример: Возьми:Молочной кислоты10,0 Салициловой кислоты 1,0 Вазелина 30,0 Смешай. Дай. Обозначь. Наносить на ногу Молочная кислота не смешивается с вазелином и мазь будет расслаиваться. Способ преодоления: по согласованию с врачом часть вазелина заменить на ланолин безводный исходя из эмульгирующей способности ланолина. 3. Коагуляция коллоидных растворов и высокомолекулярных соединений. Под влиянием электролитов, спирта, различных сиропов и других водоотнимающих всредств в растворах коллоидов уничтожается защитный слой коллоидной частицы. Это приводит к образованию осадка. Например, Возьми : Раствора протаргола 2% 10 мл Натрия хлорида 0,09 Смешай. Дай. Обозначь. Глазные капли. Введение натрия хлорида в раствор протаргола приводит к коагуляции, обусловленной снятием электрического заряда с частиц протаргола. Будет наблюдаться образование осадка. Отпуск таких капель невозможен. Растворы протаргола и колларгола всегда отпускают одни, в виде однокомпонентного раствора. Коллоидный характер имеют также растворы этакридина лактата, которые выпадают в осадок под влиянием тех же соединений. В растворах высокомолекулярных соединений процесс высаливания протекает медленнее и зависит от гидратируемости ионов электролитов. Раздельное растворение высокомолекулярного соединения и электролита, в ряде случаев позволяет избежать образования осадка. Разрушение гетерогенных систем. .В эмульсиях и суспензиях под влиянием электролитов теряется устойчивость системы, в результате эмульсии расслаиваются, в суспензиях образуется осадок. 4. Отсыревание и расплавление порошков. может привести к потере их сыпучести. Отсыревание порошков происходит в результате того, что образующаяся смесь ингредиентов более гигроскопична, чем исходные субстанции. Отсыревание порошков наблюдается, когда давление насыщенного пара над смесью порошков меньше давления водяных паров в атмосфере. На отсыревание сложных порошков оказывают влияние следующие факторы : -влажность исходных ингредиентов, - характер их смешения ( последовательность и длительность измельчения) - относительная влажность воздуха в помещении. Наибольшее отсыревание порошков наблюдается при относительной влажности воздуха более 60%. - температура воздуха. Чем выше температура воздуха, тем меньше влажность. - упаковочный материал. Правильный выбор капсул позволяет предотвратить отсыревание на некоторое время. Упаковочный материал не должен пропускать флагу. Отсыревающими являются смеси кислоты аскорбиновой с эуфиллином, анальгином, гексаметилентетрамином, натрия салицилатом, натрия гидрокарбонатом; смеси эуфиллина с димедролом, дибазолом, димедрола с кислотой аскорбиновой, кислотой ацетилсалициловой и другие. Существует таблица отсыревающих смесей, которая должна находится у провизора на столе при приеме рецептов. Второй причиной потери сыпучести порошками является образование эвтектических смесей. Эвтектика – смесь двух или более веществ, температура плавления которой ниже температуры плавления отдельно взятых ингредиентов, и ниже комнатной температуры. В результате вещества расплавляются и превращаются в раствор компонентов липофильного характера. Такие вещества, как ментол, тимол, камфора, бромкамфора, хлоралгидрат, фенилсалицилат, резорцин легко образуют эвтектические смеси. К факторам, влияющим на образование эвтектических смесей, относятся: соотношение ингредиентов, температура окружающей среды, характер измельчения. Эвтектика образуется при совместном измельчении ингредиентов. Образование эвтектики используют в технологии. Так при изготовлении присыпок с ментолом, тимолом образующаяся эвтектическая смесь позволяет получить тонкодисперсный порошок. Зубные, ушные капли, содержащие хлоралгидрат, камфору, также образуются при совместном их измельчении. Следует учитывать, что образующая эвтектическая смесь имеет липофильную природу и не смешивается с гидрофильными жидкостями. 5. Адсорбционные явления в лекарственных формах. Адсорбция – это концентрирование вещества из окружающей среды на поверхности твердого тела (адсорбента). Явления адсорбции чаще всего происходят в порошках, суспензиях, реже в других лекарственных формах. Наиболее сильными адсорбентами являются активированный уголь, гидрат окиси алюминия, глина белая, силикагель, в меньшей степени тальк, висмута нитрат основной , растительные порошки . На них адсорбируются алкалоиды, гликозиды, витамины. Явления адсорбции внешне не проявляются, визуально адсорбцию заметить невозможно, поэтому нужно внимательно относиться к прописям лекарственных препаратов, в состав которых входит адсорбент. Классический пример адсорбции – пилюли с алкалоидами, которые нельзя готовить с растительными экстрактами и порошками, чтобы исключить адсорбцию алкалоидов. Химические несовместимости Химические несовместимости обусловлены химическим взаимодействием ингредиентов лекарственного препарата. Возможны самые разнообразные химические реакции: нейтрализации, окислительно-восстановительные, обменные, гидролиза и др. Как правило, результаты взаимодействия веществ наблюдаются визуально. Классификация химических несовместимостей. Существует две классификации химических несовместимостей: По типу химических реакций, протекающих в лекарственном препарате. По визуальным признакам протекающих химических реакций. В фармацевтической технологии используют вторую, в соответствии с которой все случаи химических несовместимостей можно разделить на 4 группы : Образование в лекарственных средствах осадков. Изменение цвета лекарственного средства. Изменение запаха и выделение газа. Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений. 1. Образование в лекарственных средствах осадков Образование осадков может происходить только в жидких лекарственных формах. Осадки образуются в результате реакций обмена, нейтрализации, окислительно-восстановительных, комплексообразования и др. Чаще всего образование осадков наблюдается в лекарственных формах, содержащих соли алкалоидов, азотистых оснований, солей сильных оснований и слабых кислот, тяжелых и щелочноземельных металлов. Осадки оснований алкалоидов Большая часть солей алкалоидов легко растворима в воде. Основания алкалоидов часто очень трудно растворимы в воде и поэтому, будучи вытеснены из солей, выпадают в осадок. Так основание папаверина растворимо в воде 1:50тыс., атропина – 1:460, дибазола – 1:1000, димедрола – 1:1250. При сочетании солей алкалоидов с щелочно-реагирующими лекарственными средствами в одном рецепте, алкалоиды вытесняются в осадок в виде оснований. Щелочно-реагирующие лекарственные средства подразделяются на 2 группы: -слабощелочные, создающие Рн менее 8,0 ( гексаметилентетрамин, кофеин бензоат натрия); - сильнощелочные, создающие Рн более 8,0 ( гидрокарбонат натрия, эуфиллин, барбитал натрия, сульфацил натрия, норсульфазол натрия и др). Слабощелочные обладают меньшей осаждающей способностью и в микстурах образуют осадки дибазола, папаверина всегда, в зависимости от концентрации хинина, спазмолитина. Сильнощелочные вытесняют в осадок большинство алкалоидов и азотистых оснований как микстурах так и в каплях, где концентрация лекарственных средств значительно выше. Исключение составляют такие основания как кофеин, растворимость основания 1:80, кодеин 1:150, эфедрин 1:36. термопсин, пилокарпин. Следует учитывать, что если некоторые алкалоиды и не выпадают в осадок под действием щелоче-реагирующих средств, то могут ими разрушаться. Так, например, в щелочной среде пилокарпин легко превращается в изопилокарпин, который терапевтически значительно менее активен. Пример. Возьми: Сульфацила натрия 30% 10мл Дикаина 0,1 Дай, Обозначь. По 2 капли в оба глаза. Под влиянием щелочной среды, создаваемой сульфацилом натрия, в осадок выпадает основание дикаина. Способ преодоления только раздельный отпуск. Осадки солей алкалоидов и азотистых оснований В эту группу включены все случаи образования нерастворимых и малорастворимых солей алкалоидов и азотистых оснований. Наиболее часто малорастворимые соли с алкалоидами и азотистыми основаниями образуют галогены, бензоаты, салицилаты, дубильные вещества, соли тяжелых металлов. Сапонины, сердечные гликозиды. Образование осадка зависит от концентрации исходных веществ, от конкретного взаимодействия. Например, кодеин осаждается только бромидами и иодидами и только в каплях, где концентрация исходных веществ высокая. Папаверина гидрохлорид и дибазол чувствительны ко всем перечисленным веществам и образуют осадки и в каплях и в микстурах, где концентрация исходных веществ меньше. Примеры. Возьми: Раствора Люголя 10мл Новокаина 0,3 Смешай. Дай, Обозначь. Смазывать кожу. Новокаин, соль азотистого основания осаждается галогеном йодом. Образуется нерастворимая соль перйодат новокаина. Способ преодоления только раздельный отпуск. Образование осадков слабых кислот. Слабые кислоты могут вытесняться из солей более сильными кислотами. К этой группе относятся соли, образованные слабой кислотой и сильным основанием. Это кофеин-бензоат натрия, нитрит натрия, тиосульфат натрия, сульфацил натрия. бензоат натрия, салицилат натрия, эуфиллин, норсульфазол и другие сульфаниламиды. Эти соли неустойчивы в кислой среде и выпадают в осадок в сочетании с такими более сильными кислотами как аскорбиновая. никотиновая, органические кислоты, содержащиеся, в водных извлечениях. Примеры: Возьми: Сульфацила натрия 30% 10мл Кислоты аскорбиновой 0,1 Смешай. Дай. Обозначь. По 2 капли в оба глаза 2 раза в день. Аскорбиновая кислота, как более сильная, вытесняет в осадок более слабую сульфацил. Способ преодоления – раздельный отпуск. Осадки танатов алкалоидов и азотистых оснований Алкалоиды и азотистые основания с дубильными веществами образуют нерастворимые или малорастворимые в воде танаты . Кроме того, дубильные вещества осаждают сердечные гликозиды, слизистые и другие вещества. Образование осадков с сердечными гликозидами Препараты сердечных гликозидов образуют осадки при сочетании их в одной лекарственной форме с тяжелыми металлами, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами. Образование осадков соединений тяжелых металлов Наиболее часто осадки в жидких лекарственных формах образуют соединения, серебра, свинца, цинка и алюминия. Соединения тяжелых металлов могут образовывать осадки с алкалоидами и азотистыми основаниями, дубильными веществами, солями щелочных и щелочноземельных металлов, ихтиолом, соединениями галогенов, сердечными гликозидами, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов. Наконец, осадки могут образовываться при обменных реакциях между солями тяжелых металлов. Образование осадков соединений щелочноземельных металлов Из группы соединений щелочноземельных металлов в жидких лекарственных формах чаще выписывают соли кальция, реже - магния. Они могут взаимодействовать с натрия гидрокарбонатом и другими соединениями щелочных металлов, а также с бензоатами и салицилатами, с солями алкалоидов. Кроме того, осадки щелочноземельных металлов могут выпадать при обменных реакциях солей этих металлов между собой. . Изменение'>2. Изменение цвета лекарственной формы Изменение цвета может происходить в любых лекарственных формах. Чаще всего это происходит в результате процессов окисления - восстановления, реже в результате комплексообразования, изменения РН среды. Чаще всего изменение цвета лекарственной формы происходят в лекарственных формах, содержащих следующие компоненты: калия перманганат, резорцин и другие фенолы, растворы адреналина (особенно в щелочной среде), аскорбиновую кислоту. Так резорцин при совместном присутствии в растворе с натрия гидракарбонатом, натрия салицилатом изменяет цвет раствора на розовый, в результате окислительно-востановительных процессов в щелочной среде. Окислительно-востановительные процессы активнее протекают в присутствии кислорода на свету. Чтобы замедлить процесс важен правильный выбор флакона. С целым рядом соединений несовместимы такие сильные окислители как калия перманганат, серебра нитрат (пример – пилюли с серебра нитратом). Изменение запаха лекарственной формы и выделение газов Изменение запаха и выделение газов связано с образованием в лекарственной форме новых соединений. Данный вид несовместимостей наиболее активно протекает в жидких лекарственных формах. Причины данной несовместимости. - реакции солей более слабых летучих кислот (нитритов, сульфитов, тиосульфата) с более сильными кислотами; - реакции солей слабых летучий оснований с более сильными основаниями (соли аммония). - окислительно-восстановительные реакции , наиболее характерные для растворов перекиси водорода в щелочной среде; - реакции гидролиза (характерна для гексаметилентетрамина) При изготовлении лекарственных форм наблюдается выделение газов в случаях сочетания с различными компонентами натрия нитрита, солей аммония, карбонатов и гидрокарбонатов, перекиси водорода. Изменение запаха наблюдается при разрушении хлоралгидрата, гексаметилентетрамина и подобных им веществ. Наиболее часто наблюдается выделение окислов азота из натрия нитрита под влиянием кислот. Причем натрия нитрит, настолько нестойкая соль, что разрушается даже веществами, имеющими слабокислую реакцию, например солями алкалоидов. Под влиянием сильных щелочей из солей аммония может выделяться аммиак. При сочетании перекиси водорода с фенолами возможно выделение кислорода. Иногда возможно разложение гексаметилентетрамина в кислой среде до выделения формальдегида, который ощущается по запаху. В щелочной среде можно наблюдать разложение хлоралгидрата с образованием хлороформа. 4. Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений Эта группа несовместимостей наиболее сложная для распознания, так как визуально не проявляется, но может привести к изменению фармакологического действия лекарственных препаратов. Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений, могут возникать в лекарственных формах, содержащих препараты антибиотиков, сердечных гликозидов, ферментов, витаминов, солей алкалоидов и азотистых оснований. В препаратах сердечных гликозидов изменения без видимых внешних проявлений происходят в кислой, щелочной среде, под влиянием окислителей: раскрывается лактонное кольцо с образованием неактивных или малоактивных продуктов.. Сердечные гликозиды гидролизуются под влиянием натриевых солей барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов. Для жирорастворимых витаминов нужно учитывать их легкую окисляемость кислородом воздуха. Продукты окисления ретинола ацетата, токоферола и полиненасыщенных жирных кислот физиологически не активны, Витамин В1 в щелочных и нейтральных растворах легко разрушается. Он инактивируется под влиянием окислителей и восстановителей, особенно в щелочной среде. Рибофлавин окисляется кислородом воздуха в щелочной среде. Антибиотики разрушаются при сочетании с ингредиентами, создающими кислую, щелочную среду, обладающими окислительными свойствами, в сочетании с солями тяжелых металлов. Особенно чувствительны к этим факторам пенициллины, у которых гидролизуется бета-лактамное кольцо, что приводит к потере их активности. |