Антибиотики. Лекция 8. Антибиотики. Лекция 8 противомикробные средства. Антибактериальные химиотерапевтические средства
 Скачать 210.5 Kb.
|
Лекция № 8ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА.Антибактериальные химиотерапевтические средстваАнтибактериальные химиотерапевтические средства используются для уничтожения микроорганизмов и паразитов, находящихся в тканях и органах человека. Антибактериальные химиотерапевтические средства отличаются от антисептиков: - большей избирательностью действия (каждый препарат имеет определенный спектр противомикробного действия); - обладают большой терапевтической широтой; - обладают меньшей токсичностью. К ним относятся: - антибиотики;- сульфаниламидные препараты;- синтетические антибактериальные средства разного химического строения;- противосифилитические средства;- противотуберкулезные средства.1. Основные принципы химиотерапии1. Необходимо определить возбудителя инфекционного заболевания.2. Определить чувствительность данного возбудителя к химиотерапевтическим средствам и выбрать наиболее эффективные и безопасные лекарственные препараты. 3. Если возбудитель заболевания известен, подбирают препараты с соответствующим спектром антибактериального действия. При неизвестном возбудителе назначают вещества с широким спектром действия или комбинацию двух препаратов, суммарный спектр, которых включает вероятных возбудителей. При угрожающем состоянии больного, не дожидаясь определения возбудителя, назначают химиотерапевтические средства с широким спектром действия. 4. Лечение необходимо начинать как можно раньше. В начале заболевания микробных тел меньше, и они находятся в состоянии энергичного роста и размножения, поэтому наиболее чувствительны к действию химиотерапевтических средств. 5. Дозы препаратов должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить бактериостатические или бактерицидные концентрации в биологических жидкостях и тканях. Следует индивидуально установить дозу (разовую, суточную, курсовую), количество введений в сутки, продолжительность лечения. Поскольку чувствительность различных микроорганизмов к одному и тому же антибактериальному препарату неодинакова, то и величина эффективной концентрации должна быть разной в зависимости от вида возбудителя. Доза зависит и от тяжести заболевания; чем она больше, тем выше и доза. Первая доза, как правило, удваивается - дается ударная доза. 6. Пути введения химиотерапевтических средств зависит от этиологии и характера инфекции и свойств препарата. От пути введения зависит скорость, сила и продолжительность развития эффекта. Главное создать высокую концентрацию вещества в очагах инфекции. Следует в связи с этим знатьраспределение антибиотиков в тканевых жидкостях и органах: Распределение антибиотиков в тканевых жидкостях и органах (проникновение)
+ + + - значительное накопление (проникновение) + + - хорошее накопление + - умеренное накопление - - не проникает 0 - данные отсутствуют 7. Необходимо провести полный курс лечения. Клиническое улучшение (снижение температуры и др.) не является основанием для прекращения приема препарата. Преждевременное прекращение лечения способствует образованию устойчивых форм возбудителя. Длительность введения антибактериальных средств не должна превышать 7-10 дней, а при назначении аминогликозидов 5-7 дней. Более длительные курсы лечениядопустимы лишь при менингите, сепсисе, тяжелых пневмониях, эндокардитах, остеомиелите и других тяжелых заболеваниях. 8. При необходимости комбинировать химиотерапевтические средства для повышения их эффективности и предупреждения развития устойчивых форм возбудителя. 9. Необходимо учитывать сопутствующие заболевания, контролировать функцию почек и печени. При нарушении выделительной функции почек экскреция многих антибактериальных средств замедляется; при повторных введениях они кумулируют в организме, что способствует возникновению их токсических эффектов. При нарушении выделительной или обеззараживающей функции печени накапливаются препараты, элиминируемые печенью. 10. Необходимо учитывать взаимодействие антибактериальн6ых средств с препаратами из других групп. Нельзя одновременно назначать препараты, способствующие возникновению их токсических эффектов. Например, при применении аминогликозидов нельзя назначать мочегонные - фуросемид, этакриновую кислоту, которые усиливают ототоксическое действие. 11. Одновременно с антибактериальными средствами необходимо применять препараты, которые уменьшают повреждающее действие препарата на макроорганизм: - витамины (т. к. при применении антибактериальных средств нарушается синтез витаминов кишечнике); - противоаллергические средства (т. к. антибактериальные средства вызывают аллергические реакции); - противогрибковые средства (т. к. при применении антибактериальных средств помимо патогенной флоры, подавляется сапрофитная (нормальная) флора желудочно-кишечного тракта, и появляются грибки рода Candida); - эубиотики (для сохранения и восстановления нормальной микрофлоры в желудочно-кишечном тракте - лактобактерин во время лечения антибактериальными средствами, бифидумбактерин - после лечения). Именно тогда Александр Флеминг, работавший в одной из лондонских больниц, готовил для учебника по бактериологии статью про стрептококки (один из видов бактерий) и ставил эксперименты. Совершенно случайно в одну из культур бактерий попало немного плесени, и Флеминг с удивлением отметил, что плесень практически растворила культуру бактерий. Очевидно, что плесень содержала какие-либо вещества, которые владели свойствами уничтожения бактерий. Это вещество Флеминг назвал пенициллином (лат.penicillium – плесень). Таинственная плесень, занесенная с Пред-стрит, вырабатывала вещество, останавливавшее развитие некоторых патогенных микробов. Прежде всего надо было выяснить: обладают ли другие плесени тем же свойством? Друзья Флеминга помнят, как у него в тот период при виде предмета, покрывшегося плесенью, в глазах разгоралось любопытство, помнят, как он всех одолевал просьбами дать ему какую-нибудь старую позеленевшую обувь. Скульптор Дженнингс, член клуба Челси, вспоминает, как однажды Флеминг вдруг сказал окружавшим его художникам: «Друзья, если у кого-нибудь из вас есть заплесневелые туфли, мне бы очень хотелось, чтобы вы мне их подарили». Кто-то спросил, зачем они ему нужны. «Для одной моей лабораторной работы». 2. Антибиотики Антибиотиками (от греч. anti- - против, bios - жизнь) называют низкомолекулярные вещества микробного, растительного или животного происхождения, которые подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Существуют антибиотики антибактериального, противогрибкового и противоопухолевого действия. В данной лекции мы рассматриваем антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии. По происхождению антибиотики могут быть природные (биосинтетические), полусинтетические и синтетические. Биосинтетические антибиотики получают путем выращивания микробов-продуцентов (плесневые и лучистые грибы) в ферментаториях. Полусинтетические антибиотики получают путем изменения химической структуры ядра природного антибиотика (пенициллин, цефалоспорин, тетрациклин и др.). Они устойчивы к микробным ферментам, стабильны в условиях желудочно-кишечного тракта, эффективны в отношении нечувствительных к природным антибиотикам штаммов микроорганизмов, часто имеют более широкий спектр противомикробной активности. Осуществлен полный синтез многих антибиотиков, причем он оказался более рентабельным по сравнению с биосинтетическим методом получения этих препаратов. Антибиотики, которые являются наиболее эффективными при данной инфекции, называются основными, или антибиотиками выбора. Антибиотики резерва (уступают основным антибиотикам по ряду свойств - обладают меньшей активностью, большей токсичностью, дают более выраженные побочные эффекты, быстрое развитие резистентности микроорганизмов к ним) применяют в тех случаях, когда основные антибиотики неэффективны или возникла устойчивость микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних. В процессе использования антибиотиков к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Этому способствуют преждевременная отмена препарата, уменьшение его разовой и суточной дозы, не рациональная комбинация антибиотиков. Возможна так называемая перекрестная устойчивость к применяемому препарату, а также к другим антибиотикам, сходным с ним по химическому строению. Если к основному антибиотику возникла устойчивость, его заменяют другим, резервным антибиотиком. Классификация (по химическому строению) 1. Антибиотики, содержащие в своей структуре β-лактамное кольцо: - Пенициллины - Цефалоспорины - Карбапенемы 2. Антибиотики, содержащие в своей структуре макролидное лактамное кольцо: - Макролиды 3. Аминогликозиды, содержат в молекуле аминосахара. 4. Тетрациклины, представляют собой тетрациклические системы. 5. Полимиксины, состоят из аминокислот, связанных пептидной связью. 6. Левомицетин. 7. Линкозамиды. 8. Рифампицины. Классификация (по спектру противомикробного действия) 1. Антибиотики, действующие преимущественно на грамположительные микроорганизмы: - Биосинтетические пенициллины - Макролиды - Линкомицин 2. Антибиотики, действующие преимущественно на грамотрицательные микроорганизмы: - Полимиксины 3. Действующие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (антибиотики широкого спектра действия): - Полусинтетические пенициллины - Цефалоспорины - Карбапенемы - Аминогликозиды - Тетрациклины - Левомицетины - Рифампицин Классификация (по механизму действия) 1. Антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки бактерий, в результате внутрь микробной клетки устремляется вода, клетка набухает и лопается (бактерицидный эффект) - Пенициллины - Цефалоспорины - Карбапенемы - Аминогликозиды (и угнетают синтез белка) 2. Антибиотики, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны микробной клетки, в результате нарушается активный транспорт различных метаболитов как внутрь клетки, так и из нее, подавляются дыхательные и синтетические процессы в микроорганизме (бактерицидный эффект): - Полимиксины 3. Антибиотики, угнетающие внутриклеточный синтез белка (бактериостатический эффект): - Тетрациклины - Левомицетин - Макролиды - Линкозамиды 4. Антибиотики, угнетающие синтез РНК (бактерицидный эффект): - Рифампицин Побочные эффекты Хотя действуют антибиотики избирательно, они оказывают и ряд неблагоприятных влияний на макроорганизм. 1. Аллергические реакции. 2. Побочное действие неаллергической природы: - диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея); - болезненность в месте внутримышечного введения препарата; - развитие флебитов и тромбофлебитов при внутривенных инъекциях. 3. Токсические осложнения на органы: - поражение слухового аппарата; - поражение печени и почек, кроветворных органов. 4. Развитие суперинфекции (дисбактериоз), которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, например, желудочно-кишечного тракта. Это может благоприятствовать размножению других микроорганизмов, нечувствительных к данному антибиотику (дрожжеподобных грибов, протея, синегнойной палочки, стафилококков). Чаще суперинфекция возникает на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия. Пенициллины Классификация I. Биосинтетические (природные) пенициллины: 1. Для парентерального введения (разрушающиеся в кислой среде желудка): а) короткого действия: - Бензилпенициллина натриевая соль - Бензилпенициллина калиевая соль б) длительного действия: - Бензилпенициллина новокаиновая соль - Бициллин-1 - Бициллин-3 - Бициллин-5 2. Для энтерального введения (кислотоустойчивые): - Феноксиметилпенициллин - Феноксиметилпенициллин-бензатин II. Полусинтетические пенициллины: 1. Препараты, устойчивые к действию пенициллиназы (антистафилококковые пенициллины): - Оксациллина натриевая соль - Ампиокс - Амоксиклав 2. Препараты, неустойчивые к пенициллиназе: - Ампициллин - Амоксициллин - Азлоциллин (антисинегнойные антибиотики) - Карбенициллина динатриевая соль (антисинегнойные антибиотики) Биосинтетические (природные) пенициллины - это узкоспектральные антибиотики. Они влияют на грамположительные кокки - стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки, грамотрицательные кокки - менингококки, гонококки; палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные палочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты. Все препараты вводятся парентерально - подкожно (для обкалывания инфильтратов), внутримышечно, натриевая соль также внутривенно (струйно или капельно - при тяжелых заболеваниях), эндолюмбально и в полости тела - брюшную, плевральную), так как они разрушаются в кислой среде желудка. При заболеваниях легких - в виде ингаляций; при заболеваниях глаз - глазные капли. Исключение составляет феноксиметилпенициллин, принимаемый peros, биодоступность препарата - 30-60 %. Биосинтетические пенициллины разрушаются пенициллиназой - ферментом, который вырабатывается микроорганизмами. Полусинтетические пенициллины, разрушаемые пенициллиназой более активны, чем природные пенициллины, в отношении грамотрицательных микроорганизмов (сальмонеллы, шигеллы, протей, кишечная палочка). Карбенициллин и азлоциллин активны в отношении синегнойной палочки (антисинегнойные антибиотики). Так как они разрушаются пенициллиназой используются комбинированные препараты - ампиокс (ампициллин + оксациллин), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота). Полусинтетические пенициллины, резистентные к пенициллиназе используют для лечения инфекционных заболеваний, вызванных стафилококками продуцирующих пенициллиназу. Все пенициллины оказывают бактерицидное действие. При применении может развиться перекрестная аллергия к пенициллинам и цефалоспоринам. Показания к применению: - лечение заболеваний дыхательных путей (пневмонии, плевриты); - ревматизм, менингит, эндокардит; - гнойные инфекции, ангина, дифтерия; - сифилис, гонорея. Побочные эффекты: - аллергические реакции; - воспаление слизистой оболочки языка (глоссит), ротовой полости (стоматит); - диспепсические явления. Противопоказания к применению: - гиперчувствительность к антибиотикам группы пенициллина и цефалоспоринов; - эндолюмбальное введение - при эпилепсии. I. Биосинтетические (природные) пенициллины (кислотонеустойчивые): 1. Для парентерального введения: а) короткого действия: Бензилпенициллина натриевая соль- Benzylpenicillinum (i)-natrium (i) Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 250 000-500 000-1 000 000 ЕД. Применяют: - по 250 000-500 000 ЕД 4-6 раз в день. Бензилпенициллина калиевая соль - Benzylpenicillinum (i)-kalium (i) Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 250 000-500 000-1 000 000 ЕД. Применяют: - по 250 000-500 000 ЕД 4-6 раз в день. б) длительного действия: Бензилпенициллина новокаиновая соль - Benzylpenicillinum(i) novocainum (i) Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 300 000- 600 000-1 200 000 ЕД. Применяют: - по 300 000 2 раза в день или по 600 000 ЕД 1 раз в день. Бициллин-1 - Bicillinum-1 Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 300 000- 600 000-1 200 000 ЕД. Применяют: - по 300 000-600 000 ЕД 1 раз в неделю или по 1 200 000 ЕД 1 раз в 2 недели. Бициллин-3 - Bicillinum-3 Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 300 000-600 000 ЕД Это смесь, содержащая равные части бензилпенициллина натриевой или калиевой соли, бензилпенициллина новокаиновой соли и бициллина-1. Применяют: - 300 000 ЕД 1 раз в 3 дня или по 600 000 ЕД 1 раз в неделю. Бициллин-5 - Bicillinum-5 Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 1 500 000 ЕД. Это смесь, содержащая 1 часть бензилпенициллина новокаиновой соли (300 000 ЕД) и 4 части бициллина-1 (1 200 000 ЕД). Применяют: - по 1 500 000 ЕД 1 раз в 4 недели. 2. Для энтерального введения (кислотоустойчивые): Феноксиметилпенициллин - Phenoxymethylpenicillinum (i) Форма выпуска: таблетки по 0,1-0,25 г; драже по 0,1 г; порошок для приготовления суспензии во флаконах, содержащих по 0,31-0,62-1,24 г препарата; гранулы для суспензии по 0,125 г. во флаконах. Применяют: - внутрь по 0,25 г. 4-6 раз в день. Феноксиметилпенициллин-бензатин - Phenoxymethylpenicillinum (i)-benzаtinum (i) Форма выпуска: таблетки по 0,25-0,5-1,0-1,15 г; капсулы по 0,25-0,5 г; капли для приема внутрь во флаконах по 25 мг (150 000 МЕ в 1 мл.); гранулы для приготовления суспензии; сироп. Применяют: - внутрь по 0,25 г. 3 раза в день. II. Полусинтетические пенициллины: 1. Препараты, устойчивые к действию пенициллиназы: (антистафилококковые пенициллины): Оксациллинанатриеваясоль - Oxacillinum (i)-natrium (i) Форма выпуска: таблетки по 0,25-0,5 г; капсулы по 0,25 г; порошок в герметически укупоренных флаконах по 0,25-0,5 г. Применяют: - внутрь за 1 ч. до еды или через 2-3 ч. после еды, - внутримышечно, внутривенно по 0,25-0,5 г 4-6 раз в день. Ампиокс -Ampioxum (i) Форма выпуска: капсулы по 0,25 г.; ампиокс-натрий во флаконах по 0,1-0,2-0,5 г. с указанием на этикетке «Внутривенно» или «Внутримышечно». Комбинированный препарат, содержащий ампициллин и оксациллин (1:1). Благодаря содержанию оксациллина активен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Применяют: - внутрь, внутримышечно, внутривенно по 0,5-1 г. 4-6 раз в день. Амоксиклав -Amoxyclavum (i) Форма выпуска: таблетки по 0,25-0,5 г.; суспензия; порошок для приготовления суспензии. Комбинированный препарат, содержащий амоксициллин в сочетании с клавулановой кислотой, благодаря которой активен в отношении пенициллиназообразующих стафило - кокков. Применяют: - внутрь по 0,25-0,5 г. 3 раза в день. 2. Препараты, неустойчивые к пенициллиназе: Ампициллин -Ampicillinum (i) Форма выпуска: таблетки и капсулы по 0,25 г; ампициллина натриевая соль - в виде порошка в герметически укупоренном флаконе по 0,25-0,5 г. Применяют: - внутрь (независимо от приема пищи), внутримышечно, внутривенно по 0,25-0,5 г 4-6 раз в день. Амоксициллин -Amoxicillinum (i) Форма выпуска: таблетки по 0,25-0,5-0,75 г.; капсулы по 0,25-0,5 г.; суспензия по 0,125-0,25 г в 5 мл во флаконах по 60 мл.; порошок и гранулы для приготовления суспензии. Применяют: - внутрь по 0,5 г. 3 раза в день. Азлоциллин -Azlocillinum (i) Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 1-2-4 г. Применяют: - внутримышечно, внутривенно по 5 г. 3-4 раза в день. Карбенициллинадинатриеваясоль-Carbenicillinum (i)-dinatricum (i) Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 1 г. Применяют: - внутримышечно, внутривенно по 1-2 г. 4-6 раз в день. Цефалоспорины Классификация 1. Цефалоспорины первого поколения: а) для энтерального введения: - Цефалексин б) для парентерального введения: - Цефазолин 2. Цефалоспорины второго поколения: а) для энтерального введения: - Цефаклор б) для парентерального введения: - Цефамандол 3. Цефалоспорины третьего поколения: а) для энтерального введения: - Цефиксим б) для парентерального введения: - Цефотаксим 4. Цефалоспорины четвертого поколения: а) для парентерального введения: - Цефепим - Цефпиром Цефалоспорины устойчивы к пенициллиназам (ферменты, вырабатываемые микроорганизмами, разрушающие бензилпенициллины), но разрушаются цефалоспориназой. Спектр действия - широкий, действуют на грамположительную и грамотрицательную микрофлору. Спектр действия цефалоспоринов расширяется от I поколения к IV. Оказывают бактерицидное действие (повреждают клеточную мембрану бактерий). Вторичная резистентность микроорганизмов ко всем цефалоспоринам развивается медленно. Чаще применяются в амбулаторной практике цефалоспорины I поколения. Цефалоспорины II, а особенно III и IV поколения - препараты ограниченного применения. Показания к применению цефалоспоринов: - препараты I и II поколения: - лечение заболеваний дыхательных путей (пневмоний, плевритов); - бактериальный менингит; - интенсивная терапия новорожденных; - инфекционные заболевания костей, суставов, кожи и мягких тканей; - инфекция почек и мочевыделительных путей; - препараты III и IV поколения: - инфекции, вызванные синегнойной палочкой; - тяжелые «госпитальных» инфекции, не чувствительные (резистентные) к другим противомикробным лекарственным средствам. Побочные эффекты цефалоспоринов: - аллергические реакции; - диспепсические явления; - нейротоксичность; - гепатотоксичность; - гематотоксичность; - суперинфекция; - дисбактериоз. Противопоказания к применению цефалоспоринов: - гиперчувствительность к антибиотикам группы цефалоспоринов и пенициллинов; - тяжелые заболевания ЖКТ, почек и печени. 1. Цефалоспорины первого поколения: Цефалексин - Cefalexinum (i) Форма выпуска: капсулы по 0,25 г.; таблетки по 0,5 г.; порошок для суспензий по 0,125-2,5 г. во флаконах. Применяют: - внутрь по 0,25-0,5 г. 4 раза в день. Цефазолин - Cephazolinum (i) Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 0,25-0,5-1-2-4 г. Применяют: - вводят внутримышечно, внутривенно по 0,25-0,5-1 г. 2-3 раза в день. 2. Цефалоспорины второго поколения: Цефаклор - Cefaclorum (i) Форма выпуска: капсулы по 0,25-0,5 г.; гранулят (во флаконах) для приготовления суспензии во флаконах (для детей), готовят 2,5-5 % суспензию. Применяют: - внутрь по 0,25 г. 3 раза в день. Цефамандола нафат - Cefamandolinaphas (atis) Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 0,5 г. Применяют: - вводят внутримышечно, внутривенно по 0,5-1 г. 3 раза в день. 3. Цефалоспорины третьего поколения: Цефиксим -Cefiximum (i) Форма выпуска: таблетки по 0,4 г.; суспензия по 100 мл. Применяют: - внутрь по 0,4 г. 1 раз в день или по 0,2 г. 2 раза в день. Цефотаксим (Клафоран) - Cefotaximum (i) (Clаforanum (i)) Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 0,25-0,5-1-2 г. Применяют: - вводят внутримышечно, внутривенно по 1 г. 2 раза в день. 4. Цефалоспорины четвертого поколения: Цефепим - Cefepimum (i) Форма выпуска: порошок в ампулах по 0,5-1 г. Применяют: - внутримышечно, внутривенно по 0,5-1 г. 2 раза в день. Цефпиром - Cefpiromum (i) Форма выпуска: порошок в герметически укупоренных флаконах по 0,25-0,5-2 г. Применяют: - внутримышечно, внутривенно по 0,5-1 г. 2 раза в день. |