Лекция горечи и сердечные гликозиды. Лр и лрс содержащие горечи Понятие о горечах
 Скачать 0.84 Mb.
|
|
ЛР и ЛРС содержащие горечи Понятие о горечах Горечи (Amara)- безазотистые вещества растительного происхождения, обладающие резко выраженным горьким вкусом, возбуждающие аппетит, улучшающие пищеварение, но не оказывающего общего резорбтивного действия на организм. Классификация: 1.По химической структуре горечей 2. По химическому составу ЛРС. По химической структуре Горечи в основном относятся к терпеноидам - кислородосодержащим органическим соединениям (как правило, природного происхождения), углеродный скелет которых образован из изопреновых звеньев. -монотерпеновые горечи (иридоиды) (С5Н10)2 -сексвитерпеновые горечи (С5Н10)3 А. Производные гваяна Б. Производные акорана В. Производные эвдесмана Г. Производные гермакрана - дитерпеновые (С5Н10)4 -тритерпеновые (С5Н10)6 Монотерпеновые горечи (иридоиды). В основном гликозиды Иридоид- производные циклопентана – пираны 
Иридоиды представляют собой бесцветные кристаллические или аморфные вещества. Большинство легко растворимы в воде, метиловом, этиловом спиртах и спирто-водных смесях; практически нерастворимы в эфире, хлороформе. Иридоиды широко распространены в семействах норичниковых, подорожниковых, губоцветных, горечавковых. Накапливаются они преимущественно в надземной части растений. Иридоиды проявляют антибиотическое, противовоспалительное, ранозаживляющее, желчегонное, гепатопротекторное, диуретическое свойства. Многие иридоиды оказывают слабительное действие. Имеются также данные о противоопухолевой активности иридоидных гликозидов. Сексвитерпеновые горечи
Чаще всего они встречаются у растений семейств астровые (тысячелистник обыкновенный, полынь горькая и др.) и ароидные (аир обыкновенный). Дитерпеновые горечи встречаются у растений семейства симарубовые - квассия горькая, пикрасма высокая (квассин). Тритерпеновые горечи
Одуванчик лекарственный По химическому составу 1) Amara pura - «чистые» горечи, преимущественно иридиоиды.Включает корни горечавки, корни одуванчика, листья вахты трехлистной, траву золототысячника. Эфирного масла в этих растениях нет. 2) Amara aromatica - ароматные горечи, горько-ароматическое, или горько-пряное сырье включает траву и листья полыни горькой, корневища аира, траву и цветки тысячелистника. В этих видах сырья кроме горечей имеется эфирное масло; 3). Amaramuciliginosa – слизистые горечи. Сопровождаются слизистыми веществами. Преимущественно иридоиды. Сырье включает листья подорожника большого, мать-и-мачехи. Физические и химические свойства горечей. Монотерпеновые, иридоиды Накапливаются в виде гликозидов. Бесцветные кристаллические или аморфные вещества. Тпл = 50-300 ℃. Легко растворимы в воде и низших спиртах (метиловом и этиловом). Плохо растворяются в органических растворителях. Легко гидролизуются под влиянием ферментов с образованием веществ темного цвета – «явление черной пигментации». Сесквитерпеновые горечи. Твердые кристаллические вещества, реже маслообразные жидкости. Растворимы в органических растворителях (хлороформе, гексане), в водных растворах щелочей. При раскрытии лактонного кольца образуют соли соответствующих кислот, растворимые в воде. Сами лактоны в воде не растворимы, но перегоняются с водяным паром. Сырьевая база Семейства Астровые, Вахтовые, Горечавковые, Норичниковые, Подорожниковые и др. Иридоиды содержатся в клеточном соке. Сесквитерпеновые горечи являются сопутствующими веществами эфирных масел и локализуются в экзо- и эндогенных эфиромасличных образованиях. Горечи накапливаются преимущественно в надземной части (полынь, тысячелистник, золототысячник, вахта, мать-и-мачеха), реже в подземных органах (одуванчик, аир). Сырьевая база обеспечивается за счет дикорастущих видов.
Места обитания Аир, вахта – болота, берега водоемов. Золототысячник, тысячелистник – луговые растения, разнотравные луга, может как сорняк на возделываемых территориях. Одуванчик, полынь – сорные растения, рудеральные сорняки. Особенности заготовки, сушки, хранения. Сырье, содержащее монотерпеноидные горечи (иридоиды), следует быстро доставлять к месту сушки, сушить быстро, в тонком слое, при температуре 50-60 °С. Сырье, содержащее ароматные горечи, сушат и хранят по правилам, принятым для эфирно-масличного сырья. Сырье, содержащее чистые и слизистые горечи, заготавливают по правилам заготовки гликозидов. Оценка качества сырья, содержащего горечи Подлинность – органолептически, горький вкус, качественные реакции не проводят. Оценку качества по содержанию горечей не проводят. Проводят по другим сопутствующим группам бав помимо горечей либо по эктсрактивным веществам. Тысячелистник, аир – содержание эфирных масел. Вахта – содержание флавоноидов в пересчета на рутин. Золототысячник – содержание ксантонов в пересчете на алпизарин. Полынь – экстрактивные вещества. Пути использования Все отпускаются без рецепта. 1. Аптеки и домашние условия Настои: вахта, золототысячник, полынь, тысячелистник, аир Отвар: одуванчик Сборы: для возбуждения аппетита, желчегонный, слабительный, желудочно-кишечный, успокоительный, противогеморроидальный, «Гепафит», «Гербафаль», «Сольваром», «Стопал». 2. Фармацевтические фабрики Настойка полыни, комбинированная настойка полыни и мяты, горькая настойка (полынь, золототысячник, вахта, аир, кориандр) Густой экстракт – полынь, вахта, одуванчик. Жидкий экстракт – тысячелистник. 3. Химико-фармацевтические предприятия Комплексные препараты: «Викаир», «Викалин», «Викрам» - порошок корневиш аира. «Олиметин» - эфирное масло аира, «аирное масло». «Ротокан» - жидкий экстракт тысячелистника. Фармакологические свойства. Применение горечей основано на их рефлекторном действии на функцию желудочно-кишечного тракта. Горечи раздражают вкусовые рецепторы, рефлекторно возбуждают парасимпатические волокна блуждающего нерва, подходящие к желудку и слюнным железам. В результате повышается секреция желудочного сока, панкреатического сока, а также перистальтика кишечника. Горечи хорошо переносятся при длительном применении, что отличает их от других групп веществ с горьким вкусом. Применение в медицине. Применяют препараты, содержащие горечи, при расстройствах пищеварения, сопровождающихся отсутствием аппетита, диспепсическими явлениями и ахилией. Кроме того, горечи оказывают антимикробное действие. Длительное применение препаратов, содержащих горечи, укрепляет центральную нервную систему. Применяют горечи при анорексии, гипоацидном и хронических атрофическом гастрите. Принимают – за 20-30 минут до еды с небольшим количеством воды. Противопоказания Повышенная желудочная секреция, Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, Воспаление пищевода. Исключения Викаир, Викалин, Викрам – применяются при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, обладают антацидным действием при повышенной кислотности. Тысячелистника жидкий экстракт – кровоостанавливающее действие. Ротокан – противовоспалительное действие, в основном для полости рта. Все ЛС с горечами обладают желчегонным действием. ЛР и ЛРС содержащие сердечные ( кардиотонические) гликозиды Кардиотонические гликозиды (кардиотонизирующие, или сердечные, гликозиды) - гетерозиды, агликоны которых являются стероидами - производными циклопентанпергидрофенантрена (ЦППГФ), имеющими у С17 ненасыщенное лактонное кольцо: пятичленное (карденолиды) или шестичленное (буфадиенолиды).  Название «карденолиды» происходит от греч. cardia - сердце, «енолид» - лактонное пятичленное кольцо, содержащее одну двойную связь; «буфадиенолиды» - от лат. bufo - жаба, «диенолид» - лактонное шестичленное кольцо с двумя ненасыщенными связями. Стероидные соединения -Стерины (природные спирты холестерин и β-ситостерин)  -Желчные кислоты -Стероидные гормоны В растениях: -Сердечные гликозиды -Стероидные сапонины -Стероидные алкалоиды Сердечные гликозиды (СГ) обладают избирательным действием на сердечную мышцу, оказывают кардиотоническое действие. В малых (терапевтических) дозах ускоряют и усиливают систолу, удлиняют диастолу, улучшают питание миокарда, снижают возбудимость проводящей системы, замедляют ритм сердечных сокращений. В больших дозах – сердечные яды, вызывают остановку сердца в стадии систолы. Синтетических заменителей не найдено. Строение СГ. Агликон и углеводная часть, соединенные гликозидной связью обладают специфическим действием. Углеводная часть влияет на растворимость и скорость действия.  R1= -CH3, -CH2OH, -CHO (возрастают гидрофильные свойства, увеличивают активность, но и токсичность), COOH. Влияет на свойства R2= -OH, также влияют на гидрофильность. В 16 положении – понижение активности. Свободные агликоны плохо удерживаются миокардом, т.е. действие непродолжительное. Более токсичны, чем гликозиды. Все СГ являются О-гликозидами. Углеводная часть присоединяется за счет полуацетального гидроксила и ОН-группы у С3. ≈30 моносахаридов (глюкоза, галактоза, ксилоза(древесный сахар), арабиноза и др.). В состав входят специфичные углеводы - 6-дезокси сахара.  Дезокси сахара присоединяются к агликону, а обычные сахара – в конце цепи. Содержащие 1-5 моносахаридных остатка – сахара соединяются линейно. Количество остатков влияет на скорость и время действия гликозида. С увеличением количества сахаров действие также становится более мягким. Наличие в углеводе остатка ацетилдигитоксозы также увеличивает время действие гликозида.  АцетилдигитоксозаКлассификация СГ  Буфадиенолиды. Bufо- жаба, у С17 – α-пироновый фрагмент (буфанолид). Обнаружены в яде кожного секрета жаб.  Углеродный скелет буфадиенолидов (буфа-20,22-диенолид)В растениях распространены незначительно. Морозник (Helleborus) – из-за высокой токсичности в настоящее время не используется. Карденолиды. Cardia – сердце, у С17 – 5-членное лактонное кольцо (енолид).  Гитоксигенин (C16- ОН) Физические и химические свойства СГ. 1. Сердечные гликозиды представляют собой кристаллические, реже аморфные вещества, бесцветные или беловатые, иногда с кремовым оттенком. 2. Без запаха, горького вкуса. Из-за ядовитости их вкус не определяют. 3. Имеют определенную температуру плавления. 4. Оптически активны, имеют определенный угол вращения 5. Способны флуоресцировать в УФ желтым, голубым и зеленым цветом. 6. СГ хорошо растворимы в водных растворах метилового и этилового спиртов, в чистых спиртах при нагревании. Мало растворимы в воде и хлороформе. На растворимость в воде влияет длина сахарной цепочки. Чем она длинее, тем лучше растворяются сердечные гликозиды. Не растворимы в органических растворителях (диэтиловом и петролейном эфирах, в ССl4 и др.). В зависимости от растворимости в воде и липидах СГ делятся на 2 группы: - Гидрофильные (полярные) СГ. Полярность обусловлена наличием альдегидной группы в С10 агликона, а также присутствием дополнительных -ОН групп в агликоне. -Липофильные (неполярные) СГ. Неполярность обусловлена метильными группами в С10 агликона. Подгруппа наперстянки. Наличие ОН групп и ацетилированных моносахаров позволяет увеличивать гидрофильные свойства. Химические свойства. Все реакции на сердечные гликозиды можно разделить на 3 группы: 1. Реакции на углеводную часть молекулы. 2. Реакции на стероидное ядро. 3. Реакции на лактонное ненасыщенное кольцо. -Самые неустойчивое лактонное кольцо и гликозидная связь. -Лактонное кольцо изомеризуется под действием щелочей. -Гликозидная связь подвергается ферментативному гидролизу в присутствии воды – ступенчатый гидролиз СГ. Сердечные гликозиды наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea). Поскольку агликоновая часть сердечных гликозидов иначе называется генином, то агликон, на который образует сердечные гликозиды, носит название дигитоксигенин. Он, кроме структуры циклопентанопергидрофенантрена, двух –СН3 групп и одной –ОН группы, содержит еще одну –ОН группу в положении С14. Если по –ОН группе при С3 присоединены 3 молекулы дигитоксозы, данный гликозид - дигитоксин, а если дополнительно молекула бета–глюкозы, то – пурпуреагликозид А. Гидролиз пурпуреагликозида А   Пурпуреагликозид Б Если в молекуле дигитоксигенина вводится еще одна –ОН группа (в положении при С16), то образуется гликозид гитоксигенин. Аналогично гликозидам дигитоксигенина образуются гликозиды гитоксигенина –гитоксин и пурпуреагликозид Б.   Гидролиз ланатозидов Карденолиды наперстянки шерстистой образованы аналогично остатками дигитоксигенина, гитоксигенина и дигоксигенина. Но при гидролизе гликозидов наперстянки шерстистой вместо трех молекул дигитоксозы выделяются две молекулы дигитоксозы и одна – ацетилдигитоксозы. Таким образом, на основе дигитоксигенина образуется ацетилдигитоксин, на основе гитоксигенина –ацетилгитоксин, на основе дигоксигенина – ацетилдигоксин. В конечном счете, если к ацетилдигитоксину добавить одну молекулу бета–глюкозы, образуется ланатозид А, в случае ацетилгитоксина – ланатозид Б; для ацетилдигоксина – ланатозид С. Ланатозид А   Ланатозид Б   Ланатозид С   К-строфантазиды Сердечные гликозиды строфанта комбе (Strophanthus kombe) строятся на основе агликона, который называется К–строфантидин (К, то есть комбе). Он отличается от дигитоксигенина тем, что в его молекуле вместо –СН3 группы в положении С10 находится альдегидная группа –СОН и появляется еще одна –ОН группа – в положении С5 (на противоположном конце от альдегидной).    На основе К–строфантидина строятся его гликозиды – цимарин (в С3 положении вместо водорода одна молекулу цимарозы); К–строфантин–бета (к цимарозе добавлена одна молекулу бета–глюкозы) и К–строфантозид (к цимарозе и бета–глюкозе добавлены еще одна молекулу альфа–глюкозы). А если к молекуле К–строфантидина вместо цимарозы присоединена молекулу рамнозы, то образуется карденолид ландыша майского (Convallaria majalis) – конваллотоксин.  Конваллотоксин (Агликон – К–строфантидин (–ОН в С14, С5)) Если в молекуле конваллотоксина заменить рамнозу на дигитоксозу, то образуется карденолид желтушника седеющего (Erysimum canescens) – эризимин.   Эризимин (Агликон – К–строфантидин (–ОН в С14, С5)) Если к молекуле конваллотоксина добавить –ОН группу при С16 (как в гитоксигенине), то полученное соединение, то есть тоже рамнозид (содержит остаток рамнозы при С3 агликона), называется адонитоксином, и является основным сердечным гликозидом Адониса, то есть горицвета весеннего (Adonis vernalis).  Адонитоксин (Агликон – адонитоксигенин (–ОН в С14, С16)) Из буфадиенолидов применялся ранее в качестве лекарственного препарата – корельборин. Ныне он снят с производства в связи с недостаточной эффективностью и нехваткой сырья (содержится в корневищах с корнями некоторых видов морозника – Helleborus sp., семейство Ranunculaceae – морозника чернеющего, морозника красноватого, морозника кавказского и др.). Этот сердечный гликозид по структуре очень похож на конваллотоксин, только лактонное кольцо у него 6–членное, дважды ненасыщенное, что характерно для всех буфадиенолидов.  Корельборин (Агликон – геллебригенин (–ОН в С14, С5), как К–строфантидин) Химические свойства. Возможен кислотный и щелочной гидролиз (происходит расщепление до агликона и сахаров), некоторые при кипячении в воде. Оценка качества сырья. Методы анализа Качественное определение Качественные реакции проводят или с индивидуальными веществами, или с очищенным извлечением из ЛРС. Все реакции на сердечные гликозиды можно разделить на 3 группы: 1. Реакции на углеводную часть молекулы. 2. Реакции на стероидное ядро. 3. Реакции на лактонное ненасыщенное кольцо. 1. Реакции на сахарный компонент. В начале проводится кислотный гидролиз. Свободный сахар определяется Феллинговой жидкостью (идет образование красной закиси меди) или реакцией образования "серебряного зеркала". На дезоксисахара проводят: Реакцию Келлер-Килиани - к извлечению (сухому остатку) прибавляют: концентрированную СН3СООН со следами трехвалентного железа, осторожно наслаивают концентрированную Н2SO4 со следами трехвалентного железа. На границе двух слоев образуется коричневое или бурое кольцо, верхний слой окрашивается в сине-зеленый цвет. Реакция положительная в том случае, если дезоксисахар находится в свободном состоянии или занимает крайнее положение в молекуле гликозида. Если дезоксисахар связан с одной стороны с агликоном, а с другой - с другим сахаром (например, глюкозой), то реакция Келлер-Килиани не дает положительных результатов. Для обнаружения дезоксисахаров в таких случаях проводят гидролиз трихлоруксусной кислотой. Свободный дезоксисахар с нитрофенилгидразином и щелочью дает голубую окраску. Известна на дезоксисахара и ксантгидрольная реакция. К извлечению прибавляют ксантгидрол и ледяную уксусную кислоту, при нагревании и добавлении небольшого количества серной (или фосфорной) кислоты образуется красное окрашивание. 2. Реакции на стероидное ядро. Реакция Либермана-Бурхарда: сухой остаток растворяют в ледяной уксусной кислоте, прибавляют смесь уксусного ангидрида с концентрированной серной кислотой (50:1) - развивается окраска от красной до розовой, переходящей в зеленую или сине-зеленую. Реакция Розенгейма: сухой остаток растворяют в хлороформе, прибавляют 90%-ный водный раствор трихлоруксусной кислоты. Возникает розовая окраска, переходящая в лиловую. Реакция с SbCl3: в среде уксусного ангидрида – лиловое окрашивание. 3. Реакции на пятичленное лактонное кольцо. Все реакции проводятся со спиртовым очищенным извлечением из ЛРС в щелочной среде: Реакция Легаля: с нитропруссидом натрия появляется быстро исчезающее красное окрашивание; Реакция Раймонда: с м-динитробензолом - красно-фиолетовое окрашивание; Реакция Кедде: с 3,5-динитробензойной кислотой - фиолетовое окрашивание; Реакция Балье: с пикриновой кислотой - оранжевое окрашивание. 4. Реакции на шестичленный лактонный цикл: К спиртовому извлечению прибавляют насыщенный раствор треххлористой сурьмы в хлороформе - при нагревании возникает лиловая окраска; 20% раствор треххлористой сурьмы в хлороформе используется для обнаружения буфадиенолидов на хроматограммах. Кроме того сердечные гликозиды образуют нерастворимые комплексы с растворами ДВ, что используется при отравлениях сердечными гликозидами. Биологические и химические методы стандартизации ЛРС Количественную оценку качества сырья проводят методом биологической стандартизации (для всех видов) или с использованием физико-химических методов анализа (для сырья, из которого получают индивидуальные гликозиды). Биологические методы позволяют установить силу действия того или иного сырья на определенных животных, но не показывают содержания гликозидов в ЛРС. Принцип метода биологической стандартизации основан на способности сердечных гликозидов в токсической дозе вызывать остановку сердца животных в систоле. Активность ЛРС и препаратов определяют на лягушках, кошках, голубях и выражают в единицах действия (ЛЕД, КЕД, ГЕД). За 1 ЛЕД принята наименьшая доза препарата, которая в течение часа вызывает у стандартной лягушки остановку сердца в период систолы. Активность исследуемых препаратов оценивается в сравнении со стандартом. Отсюда и понятие "биологическая стандартизация". Разработка стандартов осуществляется специализированными научно-исследовательскими институтами. Затем расчитывают содержание единиц действия в 1 г исследуемого средства (если это ЛРС или сухие концентраты), в одной таблетке (при испытании таблеток), в 1 мл (для жидких лекарственных форм). В НД на ЛРС указывается валор. Валор сырья - это количество единиц действия в 1 г сырья. Физико-химические методы основаны на сочетании хроматографического разделения очищенного извлечения, полученного из сырья, элюировании индивидуальных гликозидов и их количественном определении различными методами: 1) фотоэлектроколориметрическим; 2) спектрофотометрическим; 3) хроматоспектрофотометрическим; 4) флуориметрическим; 5) полярографическим; 6) газожидкостной хроматографией. Сырьевая база СГ обнаружены у 13 семейств цветковых (Лилейные, Лютиковые, Капустные, Бобовые, Норичниковые, Кутровые и т.д.), травянистых (ландыш, наперстянка), лианах (строфант, обвойник), курстарниковых (олеандр) растений, деревьев (анчар). СГ растворены в клеточном соке. Накапливаются Вся наземная часть (желтушник, горицвет, ландыш) Листья (наперстянка, олеандр) Семена (строфант) Подземные органы (кендырь коноплевый, морозник кавказский) Кора (обвойник греческий) Обычно сырье содержит несколько СГ.
Ландыш майский – различные типы леса, под пологом леса, лесные поляны. Горицвет весенний – остепненные луга, склоны холмов. Желтушник раскидистый – суходольные луга, склоны балок, долины рек. Наперстянка крупноцветковая – лесные опушки, поляны НЕ растет в РФ: Наперстянка шерстистая (родина – Балканы) и пурпурная (родина – Западная Европа), строфант Комбе (родина Юго-Восточная Африка). Заготавливаются от дикорастущих видов – ландыш, горицвет, за счет культивируемых – желтушник, наперстянка, импортируемых – строфант. Культивируются на С. Кавказе Заготовка, сушка и хранение ЛРС В процессе заготовки сырья, содержащего сердечные гликозиды, необходимо помнить, что энзиматический распад гликозидов начинается с момента отмирания растения. Поэтому необходимо собранное сырье как можно быстрее подвергнуть сушке. Недопустимо держать сырье в скученном виде, т.к. это приводит к самосогреванию в глубинных частях свежей массы и созданию оптимальных условий для действия ферментов. Сушка должна быть быстрой при температуре 50-60°С для инактивации ферментов. Медленная сушка может вызвать ступенчатый распад гликозидов. При хранении сырье следует оберегать от сырости, т.к. во влажной среде энзимы вновь активируются. Сырье хранят в сухих, хорошо проветриваемых помещениях, при температуре не выше 15 °С, с обязательным ежегодным переконтролем биологической активности. Использование ЛРС и применение в медицине Сырье, содержащее сердечные гликозиды, не поступает в аптечную сеть, за исключением адониса и наперстянки пурпурной, а поступает на химико-фармацевтические заводы для производства экстрактов, настоек, препаратов. 1. Аптеки и домашние условия Настои: наперстянка пурпурная, горицвет весенний Микстура Бехтерева (настой горицвета) 2. Фармацевтические фабрики Настойка ландыша. Сухой экстракт горицвета. Новогаленовые (максимально очищенные) препараты: «Адонизид», «Адонизид сухой» - горицвет «Кордигит», «Лантозид» - наперстянка Комплексные настойки и капли: капли ландышево-валериановые, ландышевые с адонизидом, с натрия бромидом, ландышево-пустырниковые и т.д. 3. Химико-фармацевтические предприятия Препараты, содержащие сумму СГ «Коргликон» - ландыш. «Строфантин К» - строфант. Препараты, содержащие индивидуальные компоненты «Дигитоксин» - н. пурпурная «Дигоксин» - н. шерстистая «Целанид» - ланатозид С Полусинтетические препараты «Медилазид», «Строфантидина ацетат» Комплексные препараты «Адонис-Бром», «Кардиовален», «Конвафлавин». Сердечные гликозиды оказывают влияние на все функции миокарда. Они увеличивают силу и уменьшают частоту сердечных сокращений, улучшают тканевой обмен сердечной мышцы. Препараты, содержащие СГ, применяют при сердечной недостаточности и нарушениях ритма сердца. Препараты, содержащие сердечные гликозиды, применяют: 1). для профилактики и лечения хронической сердечной недостаточности любого происхождения; 2). для лечения острой сердечной недостаточности; 3). для снятия аритмий, особенно возникающих на фоне тахикардии; 4). при нарушениях коронарного кровотока; 5). при неврозах как седативное средство (препараты ландыша и горицвета). Химический состав, фармакологическая активность и использование ЛРС, содержащего сердечные гликозиды
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ГЕРМАКРАН
