ЛС, производные пиримидина
 Скачать 149.5 Kb.
|
|
Фармакологическое действие и форма выпуска: Барбитал - снотворное, порошок; сон вызывает через 0,5-1 час после приема. Сон длится 6-8 часов. Негативные эффекты: кумулируется (интоксикации и передозировки), угнетение ЦНС. Барбитал-натрий - действие см. барбитал, но ввиду растворимости - всасывается быстрее, действие наступает быстрее, но и быстрее выводится. Форма выпуска - порошок (готовят микстуры). Возможно приготовление раствора для инъекций. Фенобарбитал - действие в зависимости от дозы: в малых дозах - успокаивающее, входит в состав успокоительных и спазмолитических средств (Корвалол, Валокордин); в более высоких дозах - снотворный эффект; в еще более высоких - противоэпилептический эффект (одно из самых эффективных противосудорожных средств). Выпускается в виде таблеток. Этаминал-натрий - снотворное действие, в более высоких дозах - наркотическое опьянение спец/учет. Форма выпуска - порошок, возможно приготовление растворов для инъекций, ректальных свечей. Наркоз наступает быстро и быстро заканчивается. Бензонал - пролекарство (носитель фенобарбитала). В организме амидная связь разрывается постепенно высвобождается фенобарбитал, поэтому действие его мягче. Обладает противосудорожным действием, снотворный эффект практически отсутствует, не угнетает ЦНС. Таблетки. Гексенал и Тиопентал-натрий - средства для наркоза. Вводятся в/в. наркоз наступает быстро, но действие кратковременно. Как самостоятельное наркотическое средство используется редко. Форма выпуска: Флаконы. Гексенал - белая пористая масса. Тиопентал - желтоватая пористая масса. Стерилизации не подвергается, готовятся в асептических условиях. Время применения после приготовления - не более 1 часа. Химическое строение и общая схема синтеза По химическому строению - циклические уреиды. Уреиды - продукты конденсации мочевины и дизамещенной малоновой к-ты. Барбитураты - циклические амиды лактамы имиды. Синтез: Получение дизамещенного эфира малоновой кислоты. Малоновая к-та очень неустойчивая, поэтому получают эфир:  Введение радикалов в малоновую кислоту:  На этой стадии синтеза при недостатке галоидного алкила может остаться в реакционной смеси монозамещенное производное малоновой к-ты. Конденсация дизамещенного производного малоновой к-ты с мочевиной:  На этой стадии в конечный продукт могут попасть две примеси:  1) конденсат с мочевиной может вступать так же монозамещенная малоновая к-та, которая образовалась в предыдущей стадии: этилбарбитуровая к-та (или фенилбарбитуровая к-та), для которой сохраняется возможность кето-енольной таутомерии более выраженные кислотные свойства, чем у самого препарата. На этом основана методика определения. 2) Метиловый спирт. Для синтеза гексенала - используется метилмочевина; для синтеза бензонала - используется бензилмочевина. На матричный раствор натриевой соли действуют раствором HCl. Из водного раствора соли осаждается кислотная форма в виде осадка, отмывается, сушится и подвергается контролю качества. Для получения натриевых солей используется кислотная форма, на которую действуют соответствующим количеством NaOH. На этом этапе возможно появление третей примеси в барбитуратах - появление свойств щелочи (если ее взяли с избытком). Физико-химические свойства барбитуратов: По внешнему виду все (кроме тиопентала и гексенала) - белые кристаллические порошки. Гексенал - белая пенообразная масса (гигроскопичная); Тиопентал - пенообразная масса или порошок желтого или желтоватого цвета. Растворимость. Все кислотные формы мало растворимы в воде. Лучше растворяется барбитал при нагревании или в кипящей воде. Все солевые формы очень легко растворяются в воде. В спирте - кислотные формы растворимы умеренно (по-разному), а солевые - легко растворяются (исключение - барбитал-натрий). Температура плавления: регламентируется НД как для солевых, так и для кислотных форм, но для солевых - после предварительного осаждения в виде кислотной форме путем вытеснения из водного раствора более сильной кислотой. Современная ФС: ИК, УФ-спектры. УФ-СФМ - К.О. в ЛФ. Химические свойства Вследствие лактим-лактамной таутомерии - все барбитураты слабые кислоты или соли слабых кислот. Барбитураты в кислотной форме (КФ) растворяются в растворах щелочей (NaOH, NH4OH, Na2CO3), и образуют соли (монозамещенные при рН=10); дизамещенные (рН =13 и более). В медицине применяются только монозамещенные соли. Как соединения, обладающие кислотными свойствами, все барбитураты вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов - кобальта, меди, серебра. Для проведения этих реакций требуется соблюдение следующих условий: а) в реакции комплексообразования барбитураты должны вступать только в ионном виде б) реакция среды должна быть примерно нейтральной или слабощелочной. Для барбитуратов эти условия имеют очень важное значение, т.к. это очень слабые кислоты и их соли легко подвергаются гидролизу. Реакция среды водного раствора натриевой соли барбитуратов будет щелочная (определяется по фенолфталеину) гидролиза не должно быть. Для этого иногда используется спирт: А) реакция с солями Со - навеска растворяется в спирте, добавляется раствор CаCl2 (повышение устойчивости комплекса), + реактив Co(NO3)3 или CoCl3 + раствор NaOH (для кислотных форм). Для солевых форм (СФ) NaOH не добавляется. В этих условиях все барбитураты образуют комплексную сине-фиолетового цвета, растворимую в воде (т.е. сине-фиолетовый раствор) - |