ОЛБ. ОЛБ - дист.. Лучевые поражения в результате внешнего общего (тотального) облучения
 Скачать 210.5 Kb.
|
|
Хелатирующие агенты – комплексообразователи. К этим средствам относится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элиминацию из организма металлов путём образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки. По химическому строению комплексообразователи классифицируются на следующие группы: 1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацин и т. д.). 2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат). 3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин). 4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т. д.). Антитела к токсикантам.Для большинства токсикантов эффективные и хорошо переносимые антидоты не найдены. Разработка антидотов, связывающих ксенобиотики, на основе получения антител к токсикантам, на практике имеет значительные ограничения. В настоящее время в эксперименте показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фос-форорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на этом принципе, применяются в основном при отравлении токсинами белковой природы (бактериальные токсины, змеиные яды). Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме. Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными. Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся воздействию токсикантов. Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в центральных и периферических синапсах. Вещества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токсикантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодействие и не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежит непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе. В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют. • атропин и другие холинолитики – при отравлениях фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.); • галантамин, пиридостигмин, аминостигмин (обратимые ингибиторы ХЭ) – при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном и другими веществами с холинолитической активностью (в том числе трициклическими антидепрессантами и некоторыми нейролептиками); • бензодиазепины, барбитураты – при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксинин и др.); • флюмазенил (антагонист ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами (диазепам и др.); • налоксон (конкурентный антагонист опиоидных μ-рецепторов) – антидот наркотических анальгетиков (морфин, фентанил, клонитазен и др.). Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты либо ускоряют биодетоксикацию вещества. Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп: А. Ускоряющие детоксикацию: • натрия тиосульфат – применяется при отравлениях цианидами; • бензонал и другие индукторы микросомальных ферментов – могут быть рекомендованы в качестве средств профилактики поражения ФОС; • ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона – используются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлорэтаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном. Б. Ингибиторы метаболизма: • этиловый спирт, 4-метилпиразол – антидоты метанола, этиленгликоля. Разработка новых антидотов. К новым антидотам предъявляются следующие требования: - высокая эффективность, - удобство применения, - возможность длительного хранения, - дешевизна. Антидоты боевых отравляющих веществ должны обладать высокой эффективностью и хорошей переносимостью, т.к. препараты выдаются на руки бойцам и чёткий контроль за правильностью их использования организовать сложно. Эта проблема решается за счёт создания антидотных рецептур. В состав таких рецептур включают препараты – антагонисты действия токсиканта на разные подтипы структур-мишеней, вещества с различными механизмами антагонизма, а иногда и средства коррекции неблагоприятных эффектов действия антагонистов. За счёт этого удаётся снизить дозы препаратов, входящих в рецептуру, повысить терапевтическую широту антидота. Входящие в рецептуру препараты должны быть химически совместимыми и иметь близкие токсикокинетические характеристики (период полуэлиминации). Средства и методы профилактики острых лучевых поражений. Радиопротекторы. Показатели защитной эффективности радиопротекторов. Профилактика острых лучевых поражений предусматривает систему мероприятий медицинской службы, направленных на сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности личного состава войск в условиях сверхнормативного воздействия проникающей радиации ядерного взрыва, а также у- или нейтронного излучения из других внешних источников. Главным условием сохранения жизни, здоровья и профессиональной работоспособности личного состава в условиях радиационного воздействия является недопущение сверхнормативного облучения. Это достигается техническими и организационными мероприятиями, направленными на реализацию трёх принципов физической защиты от ионизирующего излучения: временем, расстоянием и экранированием. Ограничение облучения людей проникающей радиацией в ядерном очаге и на территории, заражённой радиоактивными веществами достигается различными методами: рассредоточением подразделений и частей; использованием убежищ, противорадиационных укрытий и защитных свойств техники; использованием индивидуальных средств защиты; ограничением пребывания людей на заражённой территории; проведением санитарной обработки; дезактивацией боевых позиций; техники и другого имущества; недопущением употребления заражённых продуктов и воды и др. Медицинские средства играют в противолучевой защите личного состава вспомогательную роль: они необходимы при невозможности избежать сверхнормативного облучения. Медицинские средства защиты применяют с профилактической или лечебной целью. Те из них, которые предназначены для профилактики последствий внешнего облучения, подразделяются на: - радиопротекторы, - средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма, - средства профилактики первичной реакции на облучение, - средства профилактики ранней преходящей недееспособности. Препараты, применяемые в ранние сроки (часы) после облучения с целью уменьшения его негативных последствий, называются средствами раннего (догоспитального) лечения лучевых поражений. Радиопротекторы. Радиопротекторы – это препараты или рецептуры, которые при профилактическом применении способны оказывать защитное действие, проявляющееся в сохранении жизни облучённого организма или уменьшении тяжести лучевого поражения. Для радиопротекторов противолучевой эффект является основным. Радиопротекторы эффективны исключительно в условиях профилактического применения, действие их развивается в первые минуты или часы после введения, сохраняется в течение 2-6 ч и проявляется, как правило, лишь в условиях кратковременного (но не хронического или пролонгированного) облучения. О пригодности веществ к использованию в качестве радиопротекторов судят по показателям их защитной эффективности и переносимости. Показатели защитной эффективности радиопротекторов. Степень повышения радиорезистентности организма при введении радиопротектора характеризуется величиной противолучевого эффекта. Простейшим её показателем служит процент защиты– разность между выраженным в процентах количеством экспериментальных животных, выживших после облучения на фоне введения радиопротектора и без него. Более объективной характеристикой величины противолучевого эффекта является фактор изменения дозы (ФИД) или фактор уменьшения дозы (ФУД). Этот показатель рассчитывается как отношение средних эффективных доз ионизирующего излучения (ИИ) на фоне применения радиопротектора и без него. Если в качестве критерия биологического эффекта используется 50% летальность, то ФИД представляет собой отношение дозы излучения, вызывающей гибель половины получивших препарат особей, к дозе того же излучения, смертельной для половины особей незащищённой группы: ФИД = СД50 с препаратом (опыт) СД50 без препарата (контроль) Действие радиопротекторов направлено, прежде всего, на защиту костного мозга и других кроветворных органов (с этим связано определение этой группы противолучевых средств как «миелопротекторов»). При введении существующих радиопротекторов человеку ожидаемая величина ФИД не превышает 1,5. Защитную эффективность радиопротекторов характеризуют также такие показатели, как скорость развития противолучевого эффекта(интервал времени между введением радиопротектора и развитием повышенной радиорезистентности организма), длительность радиозащитного действия(продолжительность противолучевого эффекта) и переносимость. Переносимостьрадиопротекторов характеризуется соотношением их токсических и рекомендуемых к практическому применению доз. Наиболее часто используется показатель «радиозащитная широта»–отношение средней смертельной дозы радиопротектора к его оптимальной радиозащитной дозе (последняя понимается как доза, обеспечивающая максимальный противолучевой эффект при отсутствии токсического). Переносимость радиопротектора существенно зависит от условий, сопутствующих его применению. Факторы военного труда (физическая нагрузка, лишение сна, повышенная и пониженная температура окружающей среды, психоэмоциональное напряжение, действие токсикантов, работа в защитном снаряжении) могут снижать переносимость радиопротекторов, приближая их токсические дозы к радиозащитным. Группы радиопротекторов, имеющих практическое применение
Механизмы радиозащитного действия. Краткая характеристика и порядок применения радиопротекторов. Механизмы радиозащитного действия радиопротекторов связаны с возможностью снижения косвенного (обусловленного избыточным накоплением в организме продуктов свободнорадикальных реакций: активных форм кислорода, продуктов ПОЛ, оксидов азота) поражающего действия ионизирующих излучений на критические структуры клетки – биологические мембраны и ДНК. Этот эффект может быть достигнут: «фармакологическим» снижением содержания кислорода в клетке, что ослабляет выраженность «кислородного эффекта» и проявлений оксидативного стресса; прямым участием молекул радиопротектора в «конкуренции» с продуктами свободнорадикальных реакций за «мишени» (инактивация свободных радикалов, восстановление возбуждённых и ионизированных биомолекул, стимуляция антиоксидантной системы организма); торможением под влиянием радиопротектора митотической активности стволовых клеток костного мозга; сочетанием всех вышеперечисленных механизмов. К препаратам, механизм радиозащитного действия которых связан с кислородным эффектом, относятся биологически активные амины и их фармакологические агонисты (серотонин и другие индолилалкиламины, фенилалкиламины, мезатон, клонидин, препараты из группы производных имидазола и др.). Эти препараты вызывают гипоксию преимущественно паренхиматозных органов (и костного мозга), оказывая здесь сосудосуживающее действие. В результате напряжение кислорода вблизи внутриклеточных мишеней ИИ снижается, что сопровождается повышением радиорезистентности кроветворных клеток. Это уменьшает выраженность костномозгового синдрома, которая при дозах облучения до 10 Гр определяет исход лучевого поражения. Активность серосодержащих радиопротекторовопределяется главным образом наличием в их молекуле свободной или легко высвобождаемой SH- группы, в силу чего они способны выступать в роли «перехватчиков» свободных радикалов окислительного типа, образующихся при действии ИИ на воду и биомолекулы. Наряду с перехватом радикалов серосодержащие радиопротекторы способны непосредственно воздействовать на возбужденные молекулы биосубстрата и гасить их колебания ещё до того как их структура претерпит необратимые изменения. Обладая комплексообразующими свойствами, серосодержащие радиопротекторы могут также связывать ионы двухвалентных металлов (железа, меди), являющихся катализаторами перекисного окисления липидов. Важным механизмом радиозащитного действия тиоалкиламинов является их способность снижать внутриклеточное напряжение кислорода в кроветворных клетках, стимулируя процессы его утилизации в митохондриях. При наличии значительных диффузионных барьеров между кровью и внутриклеточной средой такой метаболический эффект сопровождается увеличением трансмембранного градиента напряжения кислорода и, соответственно, снижением величины рО2 во внутриклеточных компартаментах. В отличие от биогенных аминов, тиоалкиламины снижают оксигенацию внутриклеточных мишеней ИИ не за счёт уменьшения доставки кислорода в ткани, а за счёт его ускоренного расходования. Наконец, важную роль в механизмах противолучевого действия серосодержащих радиопротекторов играет их способность временно ингибировать митотическую активность клеток радиочувствительных тканей, в результате чего создаются благоприятные условия для пострадиационной репарации повреждённых в момент облучения молекул ДНК. Краткая характеристика и порядок применения радиопротекторов. Наиболее быстродействующими радиопротекторами являются препараты, обладающие сосудосуживающими свойствами. Одним из эффективных радиопротекторов указанной группы является индралин– производное имидазола, агонист α-адренореактивных структур организма. Индралин является радиопротектором экстренного действия. Препарат предназначен для применения в экстремальных ситуациях, сопровождающихся угрозой облучения в дозах более 1 Гр, для снижения тяжести острого лучевого поражения организма. Применялся участниками ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС. Индралин принят на снабжение медико-санитарных частей Минздрава РФ. Препарат назначается внутрь в дозе 0,45 г (3 табл. по 0,15 г) за 10-15 мин до предполагаемого облучения. Продолжительность действия радиопротектора – около 1 ч. Противолучевой эффект индралина наиболее выражен в условиях импульсного воздействия ИИ (например, γ-лучей и нейтронов ядерного взрыва). Другим эффективным радиопротектором из группы имидазолинов является нафтизин.Препарат выпускается в виде 0,1% раствора для внутримышечных инъекций. Вводится в объёме 1 мл за 3-5 мин до предполагаемого облучения. Из производных индола достаточно выраженным радиозащитным действием обладает мексамин(5-метокситриптамин). Радиозащитный эффект препарата развивается в течение нескольких минут, но его продолжительность невелика (40-50 мин). Мексамин принимают внутрь в дозе 50-100 мг (1-2 табл.) за 30-40 мин до предполагаемого облучения. Радиопротекторы с сосудосуживающим механизмом действия в радиозащитных дозах редко вызывают неблагоприятные реакции организма. Однако при повышении температуры окружающей среды до 30°С и более их переносимость резко снижается. Это связано с суперпозицией двух эффектов – терморегуляторного перераспределения кровотока в ущерб тепловому «ядру» тела и сосудосуживающего действия препаратов, также проявляющегося преимущественно в тканях «ядра» тела. Самую многочисленную группу радиопротекторов составляют серосодержащие соединения: меркаптоэтиламин, его дисульфид – цистамин, а также производные этих соединений – цистафос, гаммафос и др. Как правило, эти препараты предназначены для приёма внутрь. Противолучевой эффект развивается через 30-40 мин, его продолжительность достигает 6 ч. Цистамина дигидрохлорид(дигидрохлорид бис-(β-аминоэтил)- дисульфид), белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Препарат принимают в количестве 1,2 г (6 табл. по 0,2 г), запивая водой, но не разжевывая, за 30-60 мин до воздействия ИИ. В течение первых суток при новой угрозе облучения возможен повторный приём препарата в дозе 1,2 г через 4-6 ч после первого применения. Цистамин эффективен при угрозе кратковременного облучения в дозах, вызывающих костномозговую форму острой лучевой болезни. Побочное действие препарата проявляется нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (диспептические явления в виде дискомфорта и жжения в области эпигастрия, тошнота) и со стороны сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления). К противопоказаниям к применению относятся острые заболевания желудочно-кишечного тракта, острая недостаточность сердечно-сосудистой системы, нарушения функции печени. |