Биология. Методы изучения эукариотической клетки
 Скачать 2.57 Mb.
|
|
Тема: Медицинская генетика Цель занятия: - изучить причины возникновения и основные клинические проявления наследственных болезней человека; - выявить особенности наследования хромосомных, генных и мульти- факторных заболеваний; - разобрать принципы лабораторной диагностики и лечения наследственных болезней; - рассмотреть этапы работы медико-генетической консультации. Вопросы для устного собеседования: 1. Цели и задачи медицинской генетики. 2. Классификация наследственных болезней человека. 3. Генные болезни человека. Причины возникновения, клинические особен- ности, методы лабораторной диагностики, способы возможной помощи больным. Понятие о генокопиях. 4. Хромосомные болезни человека, обусловленные аномалиями аутосом. Причины возникновения, клинические особенности, методы лабораторной диагностики, способы возможной помощи больным. 5. Хромосомные болезни человека, обусловленные аномалиями половых хромосом. Причины возникновения, клинические особенности, методы лабораторной диагностики, способы возможной помощи больным. 6. Болезни с наследственной предрасположенностью. Роль среды и наследст- венности в развитии заболеваний, особенности прогнозирования. 7. Медико-генетическое консультирование. Этапы консультирования. Прена- тальная (дородовая) диагностика наследственных болезней. I. МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА Моногенные болезни – это группа наследственных заболеваний, возникновение которых связано с мутацией единичного гена с последующим нарушением его основной функции. 115 У человека описаны все основные виды генных мутаций, обусловленные выпадением или заменой нуклеотидов, нарушением сплайсинга, увеличением числа тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов нарушений может привести к возникновению генного заболевания. Появление в генотипе больного мутантного гена может быть обусло- влено следующими причинами: - возникший в предыдущих поколениях ген передается последующим родственникам (ген может присутствовать в генотипе нескольких членов родословной); - вновь возникшая генная генеративная мутация у одного из родителей передается единственному ближайшему потомку; - генная соматическая мутация, возникшая на ранних этапах эмбриогенеза, приводит к возникновению у больного клеточного мозаицизма по опреде- ленному гену. Анализ структуры мутантных генов позволил выявить наличие гетерогенности генных заболеваний. Наследственная болезнь может быть следствием разных мутаций одного локуса (результат – возникновение множественных мутантных аллелей) или мутациями в разных локусах. В первом случае, сочетание в генотипе разных мутантных генов с нормальными или двух разных патологических аллелей приводит к различным фенотипическим появлениям заболевания. Мутации в разных локусах имеют значения в тех случаях, белок состоит из двух субъединиц, каждая их которых кодируется своим геном, или один фермент участвует в активизации другого, а отсутствие последнего приводит к формированию патологического фенотипа. Гетерогенность генных заболеваний также проявляется в наличие генокопий – различных генетических нарушений, приводящих к одина- ковому фенотипическому проявлению. Рассмотрим общий пример: 116 ГЕНЫ: Ген 1 Ген 2 Ген 3 ФЕРМЕНТЫ: Ф 1 Ф 2 Ф 3 СУБСТРАТЫ: А В С D цепь биохимических реакций мутация любого из трех генов приводит остановке цепи биохимических реакций, в конечном итоге биологически значимый продукт (D) в клетке не образуется. Принципы классификации моногенных болезней. 1. Генетический принцип основан на типе наследования заболевания: аутосомный (доминантный или рецессивный), Х-сцепленный (доминантный или рецессивный), Y-сцепленный (голандрический), митохондриальный. 2. Клинический принцип основан на преимущественном нарушении функции того или иного органа либо системы органов. Например, болезни опорно-двигательного аппарата, эндокринные, органа зрения или слуха, крови, сердечно-сосудистой системы. Данный принцип классификации является достаточно условным, поскольку для большинства генных болезней характерно одновременное нарушение функций различных органов (или систем органов), т.е. проявляется плейотропное действие патологического гена. 3. Патогенетический принцип основан на мутациях в различных классах белков. Мутации могут возникнуть в генах, кодирующих различные белки клетки (структурные, транспортные, ферменты, рецепторные и др.), а также в участках ДНК, выполняющих регуляторную функцию. Выяснение взаимосвязи между генной мутацией и изменением функции конкретного белка позволяет понять механизм развития заболевания и разработать спосо- бы его лечения. Белки клетки можно разделить на два класса: - белки «домашнего хозяйства» образуются практически во всех клетках организма и обеспечивают их процессы жизнедеятельности; 117 - тканеспецифические белки, синтезирующие в ограниченном числе типов клеток и выполняющие специальные функции. Мутации, приводящие к изменению тканеспецифических белков, чаще вызывают заболевания, ограниченные определенной тканью. Нарушение структуры белков «домашнего хозяйства» часто приводит к патологическим нарушениям в разных тканях. Таблица 14 Функциональные классы белков и моногенные болезни Функция белков Болезнь, обусловленная нарушением функции белка Ферменты гиалоплазмы Ферменты митохондрий Ферменты лизисом - фенилкетонурия - галактоземия - альбинизм - атрофия зрительного нерва Лебера - мукополисахаридоз Рецепторная - нечувствительность к андрогенам - ахондроплазия - гиперхолестеринемия Транспортная - серповидноклеточная анемия - муковисцидоз Гормональная - сахарный диабет II типа Структурная - мышечная дистрофия Дюшенна - несовершенный остеогенез Работа 1.Сравнительная характеристика генных болезней Используя учебные пособия и лекционный материал, заполните приведенную таблицу. Фенилкетонурия Галактоземия Синдром Марфана Частота встречаемости в популяции Тип наследования 118 Методы диагностики Характерные признаки заболевания Методы лечения II . ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА К хромосомным болезням относят формы наследственной патологии, причинами которых являются изменения числа хромосом (геномные мута- ции) или структурные перестройки (хромосомные мутации) отдельной хромосомы. К настоящему времени описано более 800 хромосомных синдромов, проявляющихся более или менее специфичным фенотипом. Современные методы диагностики наследственных болезней, прежде всего FISH-анализ, позволили выявить новые формы хромосомной патологии, причиной которых являются микроделеции определенных участков хромосом. Эти хромосомные нарушения не выявляются с помощью традиционных цито- генетических методов. В связи с этим в медицинской генетике появился новый термин «микроделеционные синдромы». Одним из первых был описан синдром Прадера-Вилли, который обусловлен делецией, захватывающей область 15q11-q13. Одной из основных причин, приводящих к возникновению хромо- сомных болезней, являются геномные мутации. Геномные мутации могут возникать при формировании полиплоидного (чаще триплоидного) набора хромосом в зиготе, но такие нарушения являются летальными: развитие эмбриона останавливается на самых ранних стадиях эмбриогенеза. Гетероплоидии выявляются как в форме моносомий, так и трисомий; при этом изменения могут затронуть любую пару хромосом. Некоторые формы гетероплоидий также являются летальными мутациями, например, моно- 119 сомия по любой из аутосом или присутствие в клетках только одной половой хромосомы – Y-хромосомы (кариотип – 45, Y0). Клинически летальные мутации выглядят как самопроизвольный аборт (выкидыш). К категории полулетальных геномных мутаций можно отнести все частичные моносомии и трисомии (часть клеток организма имеют нормаль- ный набор хромосом, часть – измененный кариотип), а также полные трисомии по хромосомам 21, 13, 18, 8, 9, 22. Большая часть эмбрионов с такими нарушениями кариотипа погибают в ранние сроки беременности или имеет место мертворождение, и только в крайне небольшом проценте случаев плод может родиться живым, но с многочисленными врожденными пороками развития внутренних органов. Суммируя сказанное выше, можно выделить следующие основные фенотипические проявления хромосомных болезней: - нарушение эмбриогенеза со спонтанным прерыванием беременности обыч- но в I триместре беременности; - нарушения внутриутробного органогенеза, приводящие к мертворожде- нию или к ранней неонатальной (послеродовой) гибели; - нарушения внутриутробного органогенеза различной степени тяжести у жизнеспособного индивидуума; - в постнатальном онтогенезе у больных отмечается значительное отставание в моторном и интеллектуальном развитии. Одна из причин численных изменений кариотипа связана с нару- шениями процессов гаметогенеза. Нарушение расхождения хромосом или хроматид во время мейотических делений приводит к формированию в гаме- те «неправильного» набора хромосом, а это, в свою очередь, приводит к появлению в зиготе численно измененного кариотипа. Этот механизм воз- никновения численных нарушений хромосом приводит к развитию полных форм хромосомных болезней. Зигота, в которой сформировался измененный набор хромосом, передает его в ходе нормальных митотических делений всем последующим клеткам организма. Вторая причина возникновения 120 численных изменений кариотипа – нарушение митозов на ранних стадиях эмбриогенеза. В результате возникают мозаичные формы хромосомных болезней: в пределах одного организма присутствуют клетки как с нормаль- ным набором хромосом, так и с измененным. Эти причины возникновения хромосомных болезней объясняют спорадический характер их появления. Генеративные мутации возникают при гаметогенезе у здорового родителя, как правило, без очевидного воз- действия мутагенных факторов. Соматические мутации возникают после того, как сформировалась зигота с нормальным кариотипом. Хромосомным болезням свойственна большая клиническая вариа- бельность (фенотипическое разнообразие). Часто при одних и тех же хромосомных аномалиях клинические признаки выражены по-разному. Выраженность клинических проявлений зависит от многих причин, среди которых следует выделить: полная или частичная форма болезни, форма конкретной мутации, индивидуальность хромосомы. Также обращает на себя внимание факт, что клинические проявления у больных с аномалиями аутосом намного тяжелее, чем у больных с нарушениями половых хромосом. Таблица 15 Сравнительная характеристика хромосомных болезней Аномалии аутосом Аномалии половых хромосом Синдром Дауна: 47,ХХ,+21 47,XY,+21/46,XY Синдром Патау: 47,ХХ,+13 Синдром Эдвардса: 47,XY,+18 Синдром Кляйнфельтера: 47, XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY Синдром Шерешевского-Тернера: 45,Х Синдром трисомии Х: 47,ХХХ - проявляются клинически с первых дней жизни; - задержка интеллектуального и моторного развития; - черепно-лицевые дисморфии и другие внешние аномалии; - c рождения могут не проявляться; - клинические признаки часто возникают в пубертатном возрасте; - нет грубых пороков развития; - нарушается половая дифференциро- вка; 121 - множественные врожденные пороки развития; - малая продолжительность жизни - продолжительность жизни обычная; - интеллект снижен не у всех и незна- чительно, но имеется своеобразие психики. Тяжелый дисбаланс по половым хромосомам (моно- и полисомии) протекают по принципам аутосомных болезней Принципы номенклатуры для написания кариотипа: 1. Указание общего числа хромосом. 2. Перечисление половых хромосом. 3. Указание аномалий аутосом: дополнительные хромосомы обозначаются знаком (+), недостающие – знаком (-). 4. Указание структурных аномалий хромосом: р – короткое плечо хромосомы, q – длинное плечо хромосомы цифры после символов р или q обозначают сегмент хромосомы t – транслокация der – робертсоновская транслокация inv – инверсия del – делеция Примеры: 47,ХХ,+13 – женщина с синдромом Патау 47,XY,+21/46,XY – мужчина, мозаичная форма синдрома Дауна 46,XY,del(5)(p1) – мужчина с синдромом «крик кошки» 45,XX,der(14;21)(q10;q10) – фенотипически нормальная женщина, носитель робертсоновской транслокации между хромосомами 14 и 2. Работа 2. Клинические проявления хромосомных болезней Изучите предложенные фотографии и ответьте на следующие вопросы: 1. Какие фенотипические признаки позволяют предположить наследственное заболевание? 2. Какими методами лабораторной диагностики можно подтвердить диагноз? 3. Какие методы лечения могут быть рекомендованы больным? 122 Фото 6 Фото 7 Фото 8 Фото 9 Фото 10 Фото 11 123 Самостоятельная внеаудиторная работа Решение ситуационных задач. 1. В семье у здоровых родителей родился доношенный ребенок с массой тела 2400 г. Врачи установили: микроцефалию, низкий скошенный лоб, суженые глазные щели, помутнение роговицы, запавшее переносье, широкое основание носа, деформированные ушные раковины, двухсто- ронние расщелины верхней губы и неба, синдактилию пальцев ног, короткую шею, четырехпальцевую борозду на ладонях, дефекты межжелудочковой перегородки сердца. Ответьте на следующие вопросы: - какое заболевание можно предположить? - каким методом исследования можно поставить генетический диагноз? - какие методы пренатальной диагностики можно использовать для выявления данного заболевания? 2. Составьте родословную и определите тип наследования глаукомы по данным анамнеза. Пробанд (мужчина) страдает глаукомой, его два брата и две сестры, а также родители, сестра матери и трое из четырех братьев матери здоровы. Три сына и две дочери больного брата матери пробанда здоровы. Бабушка пробанда со стороны матери и две ее сестры здоровы. Ее брат болен. Из шести сыновей одной из сестер бабушки двое больны. Вторая сестра имеет трех больных сыновей из четырех. Ее четыре дочери здоровы и две из них имеют здоровых детей: одна – двух дочерей и одного сына, вторая – одного сына. Больной брат бабушки имеет двух здоровых дочерей, одна из которых бездетна, трех здоровых внучек и одного здорового внука. Один его внук болен. Родители бабушки пробанда здоровы, но мать бабки имеет двух больных братьев. Родители прабабушки пробанда здоровы. 3. Определите вероятность рождения больных детей в семье пробанда. Пробанд страдает ночной слепотой. Его два брата также больны. По линии отца пробанда страдающих ночной слепотой не было. Мать пробанда больна. Две сестры и два брата матери пробанда здоровы. Они имеют только здоровых детей. По материнской линии известно, что бабушка больна, 124 дедушка здоров; сестра бабушки больна, а брат здоров, прадедушка (отец бабушки) страдал ночной слепотой, сестра и брат прадедушки были больны; прапрадедушка болен, его брат, имеющий больную дочь и двух больных сыновей, также болен. Жена пробанда, ее родители и родственники здоровы. Вопросы для самоконтроля знаний 1.Какие причины приводят к возникновению полных и мозаичных форм хромосомных болезней? 2. Как можно объяснить тот факт, что болезни связанные с аномалиями поло- вых хромосом имеют меньше клинических проявлений, чем болезни, обус- ловленные аномалиями аутосом? 3. Какие существуют способы помощи больным с хромосомными болезнями? 4. Приведите примеры генных болезней человека с различными типами наследования? 5. Какие методы изучения наследственности человека используются при диа- гностике генных болезней? 6. Что означает термин «генокопия»? Приведите примеры генокопий. 7. Какие клинические признаки характерны для митохондриальных болез- ней? Приведите примеры этих болезней. 8. Чем определяется риск возникновения мультифакториального заболева- ния? 9. Что является показанием для медико-генетического консультирования? Темы учебно-исследовательской работы студентов: 1. Современные методы диагностики наследственных болезней человека. 2. Наследственные болезни человека и возможности их лечения. 3. Социальная реабилитация больных нарушениями интеллекта. * * * * * 125 Словарь терминов Амниоцентез – метод получения для последующего генетического анализа амниотической жидкости с клетками плода. Близкородственный брак – брак между индивидуумами, являющимися близкими родственниками (например, двоюродными сибсами, племянницей и дядей). Валеология – наука о здоровье. Врожденные болезни – болезни, имеющиеся при рождении, могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами; последние вызывают врожденные пороки развития (ВПР), возникшие в результате тератогенного действия внешних факторов. Генная терапия (генотерапия) – введение в генотип «нормального» гена или изменение мутантного гена генноинженерными методами с целью лечения заболевания. Генные болезни – это болезни, связанные с мутациями отдельных генов за счет изменения последовательности нуклеотидов ДНК. Генокопии – сходные изменения фенотипа, обусловленные мутациями разных неаллельных генов. Глаукома – заболевание глаз, связанное с нарушением оттока внутриглазной жидкости, что ведет к увеличению внутриглазного давления и патологическим изменениям в сетчатке глаза. Евгеника – учение (научно не обоснованное) об улучшении человеческого рода за счет удаления из популяции больных с пороками развития, наследственными заболевания или подбора благоприятных по своим задаткам супружеских пар. Инцестный брак – брак между родственниками первой степени родства. Кордоцентез – метод получения крови из пуповины плода с целью диагностики наследственных болезней. Мультифакторное заболевание – заболевание, обусловленное взаимодей- ствием генетических и специфических средовых факторов. Предрасположенность генетическая – комбинация аллелей разных генов, предрасполагающих к более раннему возникновению заболеваний под влиянием факторов окружающей среды и более тяжелому их течению. Пренатальная (дородовая) диагностика – диагностика наследственных болезней или нарушений развития на этапе фетогенеза. Семейные болезни – болезни, наблюдающиеся у нескольких членов семьи в одном или нескольких поколениях. Синдром наследственный – сочетание множественных аномалий или пороков, в основе которых лежит единый этиологический фактор: генная, хромосомная или геномная мутация. Спорадический случай – случай заболевания, не являющийся результатом наследования патологического гена от родителей; часто является резуль- 126 татом генеративной мутации кого-то из родителей либо соматической мутации, возникшей на раннем этапе эмбриогенеза. Фармакогенетика – раздел генетики, изучающий генетическую обуслов- ленность ответа организма на прием лекарственных препаратов. Ферментопатии – болезни обмена веществ, вызванные нарушением активности ферментов вследствие генных мутаций. Хромосомные болезни – болезни, связанные с изменениями в структуре хромосом или с изменением их количества. Эмпирический риск – риск, вычисленный в результате прямого определения частоты того или иного события, например, частоты заболевания в популяции. Рекомендуемая литература: 1.Лекционный материал 2. Биология /Под редакцией В.Н.Ярыгина. В 2-ч т. М.: Высшая школа, 2006. – Кн.1. , с. 181- 190, 241-255, 272-276. 3. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник.- 3-е изд., - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2006. – 480с. 4. Пехов А.П. Биология: Медицинская биология, генетика и паразитология. Учебник. Изд. 2-е, испр. И доп. – М.: РУДН, 2007. – с. 296-319. 5. Генетика. Учебник для ВУЗов/ Под ред. Акад. РАМН В.И.Иванова. – М.:ИКЦ «Академкнига», 2006. - с.411-429, 592-601. |