Методические рекомендации пенза 2008 57 страниц 2 министерство образования российской федерации пензенский государственный университет
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
гемоглобинопатий чаще встречается серповидно- клеточная анемия и талассемия. Серповидно-клеточная анемия – наследственное заболевание, которым страдают дети, унаследовавшие от родителей аномальный гемоглобин S. Эритроциты больных приобретают серповидную форму. Кроме анемии и желтухи в клинической картине выражены симптомы, связанные с тромбозами мелких сосудов серповидными эритроцитами. Талассемия. Болезнь обусловлена врожденным дефектом гемоглобина. Фетальный гемоглобин у здорового человека исчезает из крови через несколько месяцев после рождения, у больных талассемией он сохраняется всю жизнь. У детей-гетерозигот, получивших признак от одного из родителей, наблюдаются малая и минимальная формы талассемии, которые обычно протекают без выраженной желтухи. Большинство больных, гомозиготных по этой патологии, умирают в детстве. Диагностические признаки болезни: повышенная устойчивость эритроцитов к гипотоническому раствору хлористого натрия, высокое содержание железа в сыворотке крови, гипохромная анемия, характерная (мишеневидная) форма эритроцитов. Содержание в крови фетального гемоглобина у этих больных иногда достигает 20%. Содержание его у здорового человека не превышает 4%. Приобретенные гемолитические анемии могут быть острыми и хроническими и сопровождаются желтухой. Она возникает как в результате аутоиммунного гемолиза, так и при воздействии инфекций и гемолитических ядов. Острые гемолитические анемии обусловлены преимущественно внутрисосудистым гемолизом. Причины их разнообразны: • инфекции (сепсис, малярия и др.); • интоксикации гемолитическими ядами (фосфор, змеиный, грибной яды, отравление уксусной кислотой); • физические факторы (ожоги, охлаждение); • переливание несовместимой крови; • лекарственные средства: хинин, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. 15 Аутоиммунные гемолитические анемии встречаются наиболее часто среди приобретенных анемий. При этих формах анемий происходит выработка АТ против АГ собственных неизмененных эритроцитов. По этиологическому принципу аутоиммунные гемолитические анемии делят на идиопатические (причина не известна) и симптоматические, когда удается установить основную болезнь. Чаще всего ею оказываются гемобластозы, СКВ, ХАГ, малярия, сепсис. Болезнь начинается остро или подостро, среди полного благополучия появляются слабость, боль в пояснице, сердцебиение, лихорадка, желтуха, которую нередко принимают за ОВГ. У больных выявляется спленомегалия. Основным лабораторным тестом, который указывает на иммунный характер гемолиза, является положительная прямая проба Кумбса. Еще более чувствителен метод агрегат-гемаглютинации. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы- Микели) является приобретенной гемолитической анемией с постоянным внутрисосудистым гемолизом и выделением с мочой гемосидерина. Гемолитические кризы происходят в ночное время, сопровождаются болью в животе и тромбозом мелких вен. Патогномонична для данного заболевания повышенная склонность эритроцитов к гемолизу при подкислении сыворотки крови (проба Хайна). К приобретенным гемолитическим анемиям относят гемолитическую болезнь новорожденных, возникающую при резус-несовместимости крови матери и плода. Печеночная желтуха Печеночная желтуха обусловлена нарушением внутрипеченочного обмена билирубина (рис. 4, 5). 16 Рис. 4. Нарушение процессов превращения билирубина и мезобилиногена (уробилиногена) в печеночной клетке при печеночной желтухе. 17 Рис.5. Общая схема нарушения метаболизма билирубина в организме при печеночной желтухе. Известны следующие варианты нарушения различных этапов внутрипеченочного обмена билирубина: • Нарушение захвата билирубина гепатоцитами вследствие низкого уровня лигандина. Подобный вариант желтухи бывает при голодании, после введения рентгеноконтрастных веществ, ингибирующих лигандин. • Нарушение процесса конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой в результате снижения активности уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ). Нарушение процессов конъюгации может быть врожденным и приобретенным. Врожденное нарушение процессов конъюгации наблюдается при синдромах Жильбера и Криглера-Найяра. При нарушении процесса конъюгации повышается уровень свободного билирубина и уменьшается содержание билирубина в желчи. • Нарушение внутрипеченочного обмена билирубина вследствие повреждения гепатоцитов и их цитолиза. 18 • Нарушение транспорта желчи и в ее составе прямого билирубина в желчный капилляр – внутрипеченочный холестаз. При этом происходит поступление прямого билирубина из гепатоцита прямо в кровь. • Возможен еще один вариант внутрипеченочного холестаза, при котором нарушается транспортировка желчи по мельчайшим желчным протокам. Это происходит в результате сдавления желчных капилляров поврежденными отечными гепатоцитами, что нарушает эвакуацию из них желчи и создает условия для увеличения резорбции прямого билирубина в кровь. Не последнюю роль здесь играет и дефект транспортных ферментов. При внутрипеченочном холестазе выделение билирубина с желчью в кишечник резко снижается. Существует несколько классификаций печеночной желтухи в зависимости от уровня, на котором происходит нарушение метаболизма и транспорта билирубина. Согласно одной из них, печеночную желтуху подразделяют на гепатоцеллюлярную и постгепатоцеллюлярную, а гепатоцеллюлярную - дополнительно на премикросомальную, микросомальную и постмикросомальную. В основе премикросомальной желтухи лежат нарушение захвата билирубина гепатоцитом и нарушение соединения его с цитоплазматическими протеинами. В патогенезе микросомальной желтухи ведущую роль играет нарушение конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой, вследствие чего нарастает уровень неконъюгированного билирубина. Постмикросомальная гепатоцеллюлярная желтуха возникает наиболее часто. При этом варианте желтухи нарушается экскреция связанного билирубина в желчь и происходит поступление его из гепатоцита в кровь, вследствие этого в крови повышается содержание конъюгированного билирубина. При постгепатоцеллюлярной печеной желтухе происходит нарушение транспорта желчи на уровне внутрипеченочных протоков, в результате чего конъюгированный билирубин возвращается в кровь. В целях детализации механизмов, приводящих к развитию желтухи, А.И. Хазанов предлагает следующую классификацию печеночной желтухи: • паренхиматозно-микросомальная; • паренхиматозно-цитолитическая; 19 • паренхиматозно-экскреционная; • паренхиматозно-холестатическая; • каналикулярно-холестатическая. Представленные классификации печеночной желтухи близки между собой и дополняют одна другую. В классификации А.И. Хазанова не отражено нарушение премикросомального этапа метаболизма и транспорта билирубина, но в ней нашел отражение очень важный механизм развития печеночной желтухи – цитолиз гепатоцитов (паренхиматозно-цитолитическая желтуха). Кроме того, А.И. Хазанов выделяет паренхиматозно-экскреционную желтуху (синдром Дабина-Джонсона и синдром Ротора), подчеркивая ее отличие от паренхиматозно-холестатической желтухи. Паренхиматозно-холестатическая желтуха соответствуют постмикросомальной гепатоцеллюлярной желтухе, а каналикулярно-холестатическая – постгепатоцеллюлярной. При дальнейшем изложении материала буду использованы обе классификации. Следует иметь в виду, что у одного и того же пациента может быть нарушено несколько фаз внутрипеченочного обмена билирубина, при этом нарушение одной из фаз преобладает. ПАРЕНХИМАТОЗНО-МИКРОСОМАЛЬНАЯ ЖЕЛТУХА обусловлена недостаточностью ферментов, ответственных за конъюгацию билирубина с глюкуроновой кислотой и характеризуется накоплением в крови неконъюгированного билирубина Накопление в крови неконъюгированного билирубина наблюдается при наследственных негемолитических желтухах, среди которых в настоящее время различают синдром Жильбера и Криглера-Найяра. СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА во всех случаях носит наследственный характер и передается по аутосомно-доминантному типу. Более чем в половине случаев клинически впервые проявляется в связи с острыми заболеваниями (чаще всего в исходе оcтрого гепатита). Тогда условно говорят о «постгепатитной» форме синдрома Жильбера, подразумевая при этом, что вирусный гепатит играет роль фактора, выявляющего наследственный дефект. Этиология и патогенез. При синдроме Жильбера имеется генетически обусловленная недостаточность в гепатоцитах фермента УДФ- глюкуронилтрансферазы, с помощью которого осуществляется конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой. Кроме того, происходит нарушение транспортной функции белков, доставляющих неконъюгированный билирубин на эндоплазматическую сеть гепатоцита. 20 Синдром Жильбера, как правило, наблюдается в молодом возрасте. В 90% случаев заболевание манифестирует в 20-30-летнем возрасте. Намного чаще встречается у мужчин (10:1) по сравнению с женщинами. В целом синдром Жильбера встречается у 1-5 % населения. Клиника. В клинической картине заболевания ведущим симптомом является хроническая или интермитирующая желтуха. Степень ее колеблется в широких пределах: от субиктеричности склер до выраженной желтушности кожи. Цвет мочи не изменен, возможно посветление кала. Нередко желтуха единственный симптом и выявляется при обследовании больных по поводу других заболеваний. Желтушность склер и кожи впервые обнаруживается в детском возрасте и обычно носит перемежающийся характер. Обострения могут провоцироваться умственным или физическим перенапряжением, приемом алкоголя, погрешностями в диете, приемом лекарств, инфекцией в желчных путях. Больных беспокоит боль или чувство тяжести в правом подреберье, диспепсические расстройства. Возможны жалобы астенического характера. Гепатомегалия наблюдается у 25-60% больных, хотя и выражена незначительно. У большинства больных печень на 1-2 см выступает из-под реберной дуги по срединно-ключичной линии, консистенция ее мягкая, пальпация безболезненная. Для синдрома Жильбера характерен изолированный характер непрямой гипербилирубинемии, которая лишь у отдельных больных превышает 50-70 мкмоль/л. Все остальные функциональные печеночные пробы, а также серологические показатели нормальные. При синдроме Жильбера билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче, как правило, не изменено. Преходящее умеренное повышение активности АлАТ, АсАТ, ЛДГ-5, умеренная диспротеинемия не противоречат диагнозу синдрома Жильбера. Показатели функциональных проб печени тем чаще бывают изменены, чем длительнее срок заболевания. Течение синдрома Жильбера в подавляющем большинстве случаев волнообразное, с периодическими обострениями. Одной из наиболее убедительных диагностических проб при синдроме Жильбера является проба с введением индукторов транспортных белков и глюкуронилтрансферазы – фенобарбитала или зиксорина. Через 10 дней после начала приема фенобарбитала по 0,05 г 2-3 раза в день или через 5-7 дней приема зиксорина по 200 мг 3 раза в день у больных отмечается значительное снижение или нормализация уровня билирубина. 21 Лечение. В связи с благоприятным во всех отношениях прогнозом лица с синдромом Жильбера нуждаются только в постановке точного диагноза, лечении фенобарбиталом или зиксорином в указанных дозах в течение 2-4 недель, интенсивной психотерапии, которая, как правило, приводит к облегчению самочувствия больного. СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАЙЯРА имеет наследственную природу, передается по аутосомно-рецессивному типу. Этиология и патогенез. Патогенетическая основа синдрома – отсутствие в гепатоцитах глюкуронилтрансферазы и в связи с этим полная неспособность печени конъюгировать билирубин. Длительность жизни эритроцитов, то есть продукция билирубина, не нарушена, а основной путь выведения пигмента из организма заблокирован. В связи с этим в крови устанавливается постоянно высокий уровень неконъюгированного билирубина, который оказывает токсическое действие на ЦНС, вызывая развитие так называемой ядерной желтухи. Клиника. Клинические проявления заболевания складываются из резко выраженной желтухи и тяжелых неврологических нарушений. Желтуха появляется сразу же после рождения и сохраняется в течение всей жизни. Болеют одинаково часто и мальчики, и девочки. Стул ахоличен, в желчи обнаруживают лишь следы билирубина. Печень у некоторых больных увеличена в размерах. Симптомы поражения ЦНС появляются в грудном возрасте и выражаются в судорогах, опистотонусе, нистагме. Больные дети отстают в умственном и физическом развитии. Показатели свободного билирубина в сыворотке крови достигают 324- 528 мкмоль/л, т.е. выше нормы в 15 –20 раз. Энцефалопатия занимает в клинической картине доминирующее место. Больные погибают в раннем детском возрасте ПАРЕНХИМАТОЗНО-ЦИТОЛИТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА. Ведущее значение в патогенезе имеет нарушение проницаемости и целостности мембраны гепатоцитов с выходом прямого билирубина в кровяное русло. Этот вид желтухи имеет место при острых и хронических повреждениях печени (гепатиты и циррозы) и проявляется в виде характерных изменений пигментного обмена. В крови повышен уровень как прямого, так и непрямого билирубина, выявляется билирубинурия. Частично билирубин поступает в желчь, поэтому в кале есть стеркобилин. Уровень уробилина в моче повышен из-за того, что он не захватывается поврежденными гепатоцитами. 22 При паренхиматозно-цитолитической желтухе имеются клинические и лабораторные признаки поражения печени. Отражением синдрома цитолиза является повышение в сыворотке крови активности аминотрансфераз: АлАТ и АсАТ. В последнее время используют параллельное определение активности АлАТ в цельной и разведенной сыворотке крови. Это связано с тем, что аминотрансферазы, попав из цитолиза в сыворотку крови, образуют полимерные комплексы, в которых активные центры оказываются закрытыми, а при разведении сыворотки они открываются. У больных ОВГ активность АлАТ в разведенной сыворотке значительно выше, чем в цельной, для ХВГ это не характерно. В дифференциальной диагностике имеет значение оценка соотношения ферментов. Так, соотношение АсАТ/АлАТ = 2 характерно для алкогольного поражения печени, а АсАТ/АлАТ = 1 – для гепатита, внутрипеченочного холестаза. При циррозах печени, метастазах в печень активность АсАТ выше, чем АлАТ. При поражении митохондрий гепатоцитов отмечается повышение в крови активности ЛДГ. Это особенно типично для алкогольного повреждения печени, так как алкоголь метаболизируется в митохондриях. Умеренное повышение ЛДГ при значительном увеличении активности АсАТ и АлАТ является типичным для печеночной (паренхиматозной) желтухи. Значительное (в 8-10 раз) увеличение активности ЛДГ при умеренной активности АсАТ и АлАТ характерно для подпеченочной желтухи. Таким образом, отношение АсАТ/АлАТ дает возможность дифференцировать вирусное и алкогольное поражение печени, а отношение ЛДГ/АлАТ – представление о внутри- и внепеченочном холестазе. Повышение общей активности ЛДГ может наблюдаться при многих заболеваниях печени и других органов. В дифференциальной диагностике существенное значение имеет соотношение изоферментов ЛДГ. Для поражения гепатоцитов характерно повышение активности ЛДГ-5. Длительное увеличение активности ЛДГ-4 и ЛДГ-5 дает основание заподозрить метастазы в печени. При паренхиматозно-цитолитической желтухе, как правило, имеются проявления синдрома печеночно-клеточной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение уровня протромбина, факторов V,VII, IX, X, фибриногена, что может способствовать развитию геморрагического синдрома. Нарушается межуточный обмен белков, жиров и углеводов и ослабляется защитная функция печени. Клиника. Желтушная окраска кожи, внепеченочные знаки, увеличение печени, часто увеличение селезенки, признаки печеночно-клеточной недостаточности, возможны симптомы портальной гипертензии. 23 ПАРЕНХИМАТОЗНО-ХОЛЕСТАТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА (внутриклеточный холестаз) наиболее часто наблюдается при острых лекарственных гепатитах (при приеме аминазина, анаболических стероидов, андрогенов, сульфаниламидов) и холестатической форме вирусного гепатита. В основе паренхиматозно-холестатической желтухи лежит нарушение механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцита и экскреции ее из гепатоцита в желчные протоки (внутриклеточный холестаз). Данный вид желтухи характеризуется повышением содержания в сыворотке крови общего билирубина с преобладанием конъюгированного (прямого). Выделение уробилина с мочой и стеркобилина с калом понижено или отсутствует. Выявляется характерный клинико-биохимический симптомокомплекс: зуд кожи, повышение активности ферментов холестаза, желчных кислот, холестерина. КАНАЛИКУЛЯРНО-ХОЛЕСТАТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА возникает в результате нарушения оттока желчи по внутрипеченочным желчным путям и характеризуется прямой гипербилирубинемией. Наблюдается при первичном билиарном циррозе, склерозирующем холангите, холестатических гепатитах. ПАРЕНХИМАТОЗНО-ЭКСКРЕЦИОННАЯ ЖЕЛТУХА. К ней относятся синдромыДабина-Джонсона и Ротора. Одни авторы включают эти заболевания в группу печеночных холестатических желтух, другие с подобной трактовкой этих заболеваний не соглашаются, поскольку при них только частично нарушается экскреторная функция гепатоцитов. СИНДРОМ ДАБИНА-ДЖОНСОНА. Заболевание имеет наследственную природу, передается по аутосомно-доминантному типу. Патогенез. Нарушается выделение из гепатоцита билирубина, холецистографических средств, бромсульфалеина, бенгальского розового, но нарушение экскреции не распространяется на желчные кислоты. Следствием этого является отклонение от нормы показателей билирубина, бромсульфалеиновой пробы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии. Обычно содержание общего билирубина достигает 68 –138 мкмоль/л. Определяется только прямой билирубин или преобладает его фракция. Вследствие нарушения экскреторной функции гепатоцита в нем накапливается пигмент (природа его не известна), придающий печени необычный цвет – от зеленовато-серого до коричнево-черного. |