Методические рекомендации пенза 2008 57 страниц 2 министерство образования российской федерации пензенский государственный университет
 Скачать 0.69 Mb.
|
|
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ЖЕЛТУХИ Учебно-методические рекомендации ПЕНЗА 2008 57 страниц 2 МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ЖЕЛТУХИ Учебно-методические рекомендации ПЕНЗА 2008 3 Представлены современные данные об этиологии, патогенезе различных типов желтух. Большое внимание уделено клиническим и лабораторным проявлениям наиболее часто встречающихся заболеваний, протекающих с надпеченочной, печеночной и подпеченочной желтухой. Очерчен необходимый объем исследований, позволяющий провести дифференциальную диагностику при синдроме «желтуха». Содержатся вопросы по тестовому контролю, клинические задачи. Методические рекомендации подготовлены на кафедре «Внутренние болезни» и предназначены для студентов 4-6 курсов медицинских вузов, интернов и терапевтов. Одобрено и рекомендовано к изданию методической и редакционно- издательской комиссиями медицинского института Пензенского государственного университета. Составители: Л.Е. Рудакова, Ф.К. Рахматуллов, Л.А. Бондаренко Рецензент Б.Г. Искендеров, доктор медицинских наук, профессор кафедры ПИУВ МЗ РФ 4 ОГЛАВЛЕНИЕ Понятие «желтуха»……………………………………………………………5 Обмен билирубина…………………………………………………….............6 Классификация желтух………………………………………………………..9 Надпеченочная желтуха……………………………………………………..10 Печеночная желтуха…………………………………………………………15 Внутрипеченочный холестаз………………………………………………..25 Подпеченочная желтуха…………………………………………………….26 Приложение …………………………………………………………………39 Вопросы тестового контроля……………………………………………….42 Клинические задачи…………………………………………………............52 Вопросы по теме «Желтухи»……………………………………………….54 Ответы на тестовые вопросы……………………………………………….56 Список литературы………………………………………………………….57 5 Понятие « желтуха » Желтуха – это чрезвычайно серьезная проблема в практической работе врача. Желтухой называют окрашивание в желтый цвет кожи, склер, слизистых оболочек, вызванное отложением билирубина вследствие избыточного накопления его в крови. Желтушность кожи и видимых слизистых оболочек становится заметной тогда, когда уровень сывороточного билирубина достигает 34 - 50 мкмоль/л, а отчетливой при 120 мкмоль/л. Обычно вначале появляется желтое окрашивание склер, затем – слизистых оболочек, а позднее – кожи. Последними желтеют ладони и подошвы. Для выявления желтухи осмотр больного следует производить при дневном освещении или при использовании лампы дневного света. Выделяют различные оттенки желтушного окрашивания: лимонно- желтый (характерен для гемолитических процессов), оранжево-красный (свойственен печеночно-клеточным поражениям), зеленоватый (встречается при затяжной подпеченочной обтурации), а также темно-оливковый, почти черный (наблюдается при очень длительных холестазах). Дифференциально- диагностическое значение указанных оттенков относительно, наличие того или иного оттенка свидетельствует, прежде всего, о длительности желтухи. Не всякое желтое окрашивание кожи можно назвать желтухой. Существуют другие варианты желтого окрашивания кожи, которые не являются «желтухой» в медицинском значении этого слова. Это так называемые ложные желтухи. Они тоже проявляются желтым окрашиванием кожи или склер, но не обусловлены повышенным содержанием билирубина в сыворотке крови. Из ложных желтух выделяют следующие: 1. Отложение жира на конъюнктиве в углу глаза, дающее легкое желтоватое окрашивание склеры, которое никогда не сочетается с прокрашиванием кожи, всегда бывает на ограниченном участке. Склера при этом никогда вся не желтеет, уровень билирубина в крови в пределах нормы. 2. Ксантомы, возникающие в углу глаза. Одновременно эти желтоватые образования обнаруживаются на тыльной поверхности рук, часто на разгибательной поверхности в области локтевого сустава. Образование ксантом наблюдается при нарушении липидного обмена. 3. Желтушное окрашивание склеры и даже кожи возможно при употреблении внутрь некоторых лекарственных препаратов, например акрихина . 4. При почечной недостаточности избыток урохрома в крови может дать желтое окрашивание кожи. 6 5. Своеобразный желтый цвет кожи может возникнуть в результате избытка каротина при употреблении большого количества моркови или тыквы. Истинная желтуха является распространенным синдромом при заболеваниях печени, желчных путей, а также поражениях системы эритропоэза. Прежде чем перейти к вопросам дифференциальной диагностики желтух, вспомним, как происходит обмен билирубина. Обмен билирубина Возникновение желтухи всегда обусловлено нарушением обмена билирубина, образующегося в результате распада гемоглобина. Известно, что гемоглобин состоит из двух основных частей — гема и глобина. При гемолизе глобин распадается на аминокислоты, а из гема в клетках РЭС - в костном мозге, в селезенке и в купферовских клетках образуется билирубин. В общей сложности за сутки образуется от 100 до 300 мг билирубина. Основная часть (около 80%) билирубина образуется за счет распадающихся эритроцитов (рис. 1). 7 Рис. 1. Общая схема метаболизма билирубина в организме. За сутки распадается приблизительно 1% циркулирующих в крови эритроцитов. Одновременно образуется так называемый шунтовый билирубин (он составляет от 5 до 20%) из гемоглобина распадающихся в костном мозге эритробластов, ретикулоцитов, а также из некоторых протеинов, содержащих гем (миоглобин, цитохромы, каталаза и др.). Образующийся из гема билирубин циркулирует с кровью, не растворим в воде и транспортируется альбумином. Его называют «непрямым», так как он дает положительную реакцию Ван ден Берга на билирубин только при добавлении алкоголя или других реактивов. При значительном увеличении концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови (до 171-256 ммоль/л) часть пигмента не связывается с альбумином. Непрямой билирубин, не связанный с альбумином, является токсичным для головного мозга. 8 С током крови непрямой (свободный) билирубин попадает в печень (рис. 2). Рис. 2. Процессы превращения свободного (непрямого) билирубина и мезобилиногена (уробилиногена) в печеночной клетке. Бн - свободный (непрямой) билирубин; Б-Г - билирубин-глюкуронид (связанный, или прямой билирубин); М БГ - мезобилиноген (уробилиноген). Римскими цифрами обозначены этапы превращения. 1. I этап — захват билирубина (Б) печеночной клеткой после отщепления альбумина; 2. II этап — образование водорастворимого комплекса билирубин- диглюкуронида (Б-Г); 3. III этап — выделение образовавшегося связанного (прямого) билирубина (Б-Г) из печеночной клетки в желчные канальцы (проточки). На сосудистом полюсе гепатоцита билирубин отделяется от носителя, т.е. от альбумина, и дальше движется через мембрану гепатоцита с помощью специального транспортного фермента, носящего название «лигандин», в микросомы, где связывается с глюкуроновой кислотой. Эта реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтрасферазой. Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде. Образуется конъюгированный (прямой или связанный) билирубин, который состоит из моно- и диглюкуронидов, последний составляет 75-80% выделяемого желчью пигмента. Прямой билирубин может проникать через почечный фильтр, он малотоксичен для головного мозга. 9 Связанный билирубин транспортируется к билиарному полюсу гепатоцита и выделяется в кишечник вследствие активного процесса под влиянием АТФ. У человека существует большой резерв для экскреции билирубина, так как здоровая печень может выделить во много раз больше билирубина, чем его образуется в норме. В то же время экскреция билирубина из гепатоцита – наиболее уязвимое звено внутрипеченочного обмена билирубина. Во внепеченочных желчных ходах и в кишечнике из билирубина образуется уробилиноген, часть которого всасывается через кишечную стенку, попадает в v. Portae и током крови переносится в печень (это так называемая кишечно-печеночная циркуляция уробилиногена). Почти весь этот уробилиноген захватывается гепатоцитами и полностью разрушается. Только 1% уробилиногена не захватывается гепатоцитами, а поступает прямо в общий кровоток и выделяется в мочу, где под влиянием воздуха и света превращается в уробилин. Основное количество образовавшегося в желчных протоках и кишечнике уробилиногена, претерпевая дальнейшие превращения, выделяется с калом в виде стеркобилиногена. Стеркобилиноген в прямой кишке и на свету превращается в стеркобилин, придающий калу нормальную окраску. Небольшая часть стеркобилиногена, всасываясь в нижних отделах толстой кишки по геморроидальным венам, минуя печень, попадает в общий кровоток и выделяется почками. Нормальная моча всегда содержит следы стеркобилиногена, который под действием света переходит в стеркобилин. Таким образом, в моче здорового человека содержится как стеркобилин, так и уробилин в следовых количествах. Уробилин и стеркобилин – это разные химические вещества. Методы их разделения сложны, поэтому при исследовании их определяют вместе и обозначают как уробилиноиды. Содержание билирубина в сыворотке крови здорового человека составляет 6,8–20,5 мкмоль/л (по Иендрашику). В норме прямой билирубин составляет менее ¼ общего билирубина в сыворотке крови, непрямой билирубин – остальные ¾. Классификация желтух Несмотря на большое количество классификаций желтух, чаще пользуются делением их на надпеченочные, печеночные (внутрипеченочные) и подпеченочные. 10 Надпеченочная желтуха Надпеченочная желтуха не связанна с поражением печени, а обусловлена избытком непрямого (неконъюгированного) билирубина в результате повышенного разрушения эритроцитов (рис. 3). Рис. 3. Общая схема нарушения метаболизма билирубина в организме при надпеченочной желтухе. В этих случаях речь идет о первичных поражениях эритропоэтической системы, значительном распаде эритроцитов, что увеличивает продукцию желчного пигмента. Известно, что печень способна метаболизировать и выделять в желчь количество билирубина, в 3—4 раза превышающее нормальный физиологический уровень. Если в крови повышается уровень неконъюгированного билирубина, значит печень не справляется ни с транспортом непрямого билирубина в микросомы, ни с процессом конъюгации, что свидетельствует как минимум о 4-кратном повышении распада эритроцитов. Казалось бы, при этом варианте желтухи билирубин должен быть всегда непрямым, поскольку речь идет о накоплении непрямого, свободного 11 билирубина. Тем не менее, следует учитывать, что в печеночную клетку поступает избыточное количество билирубина, он конъюгируется, а транспортная система выведения билирубина из клетки может оказаться недостаточной, и тогда в крови наряду с непрямым билирубином, содержание которого будет увеличено в первую очередь, одновременно наблюдается повышение содержания и прямого билирубина. Мы остановились детально на патогенезе этой формы желтухи для того, чтобы не было излишне прямолинейного однозначного подхода к оценке прямого и непрямого билирубина. При надпеченочной желтухе содержание непрямого (неконъюгированного) билирубина должно преобладать, его должно быть много, но наряду с ним возможно увеличение и прямого (конъюгированного) билирубина. При надпеченочной форме желтухи возможен еще один патологический процесс, который представляется очень важным. В связи с избытком непрямого билирубина возможно образование и выделение в желчь прямого билирубина, содержащего более 25% моноглюкуронида. Последний нерастворим в воде и может быть причиной образования желчных камней. Кал у больных с надпеченочной желтухой имеет более темную окраску из-за наличия в нем повышенного количества стеркобилиногена и стеркобилина. В связи с увеличенным содержанием желчных пигментов, попадающих в кишки, в общий кровоток попадает большое количество уробилиногена, которое не успевает метаболизироваться в печени. В связи с этим в моче повышается уровень уробилиногена. Функциональные пробы печени при этой разновидности желтухи обычно существенно не изменяются. Надпеченочная (гемолитическая) желтуха сопровождается характерной клинической триадой: анемией, желтухой, спленомегалией. При обследовании больных гемолитической анемией в периферической крови определяется повышенное количество ретикулоцитов, а в костномозговом пунктате – гиперплазия эритроидного ростка. Важным лабораторным признаком гемолитической желтухи является укорочение продолжительности жизни эритроцитов. В диагностике используют также такие гематологические исследования, как проба Кумбса (на выявление АТ к АГ эритроцитов), электрофоретическое исследование типов гемоглобина и др. При гемолитической желтухе значительно повышается уровень сывороточного железа в сыворотке крови, выявляется гемоглобинемия и гемоглобинурия. Гемолиз эритроцитов может быть внутриклеточным и внутрисосудистым. При внутриклеточном гемолизе небольшое количество гемоглобина может 12 попадать в плазму, но здесь он сразу же связывается гаптоглобином (α- гликопротеином) и вновь используется для кроветворения. При внутрисосудистом гемолизе гемоглобинемия резко возрастает, гаптоглобин не может захватить весь Нb и он появляется в моче – возникает гемоглобинурия. Моча больных имеет при этом красный, бурый или почти черный цвет. Появление патологического гемолиза бывает связано с двумя основными причинами: изменением строения эритроцитов (наследственным или приобретенным) или воздействием на нормальные эритроциты каких-либо внешних факторов, которые вызывают гемолиз. Выделяют 2 группы гемолитических анемий – наследственные и приобретенные. Большая часть наследственных гемолитических анемий сопровождается клеточным гемолизом. В группе наследственных гемолитических анемий выделяют анемии, связанные: • с нарушением структуры мембраны эритроцитов – эритроцитопатии; • с нарушением активности ферментов – ферментопатии; • с наличием генетических аномалий гемоглобина – гемоглобинопатии. К эритроцитопатиям относится наследственная микросфероцитарная анемия – болезнь Минковского-Шоффара. Данное заболевание обусловлено наследственным дефектом в структуре белков мембраны эритроцитов, что приводит к повышенной проходимости ионов Na через клеточную мембрану. Ионы Na накапливаются внутри эритроцитов, которые приобретают форму сфероцитов, их объем увеличивается, а диаметр уменьшается, резко понижается осмотическая резистентность, и эритроциты быстро разрушаются в селезенке. Это наиболее распространенная в средней и северной полосе России гемолитическая анемия. Заболевание имеет обычно семейно-наследственный характер и передается по доминантному типу. В литературе описывают случай, когда у 9 членов одной и той же семьи была врожденная гемолитическая анемия с типичными клиническими признаками: лимонно-желтой окраской кожи и слизистых оболочек, спленомегалией, трофическими язвами голеней, гемолитическими кризами. Отец страдал желтухой более 17 лет и периодически, в связи с ухудшением состояния, поступал в стационар с диагнозом: «малярия». Однако малярийный плазмодий в крови ни разу не находили, и антималярийная терапия эффекта не давала. Два его сына 4 и 8 лет и дочь 18 лет погибли от желтухи. Еще одна дочь за 2 дня до смерти поступила 13 в больницу в тяжелом состоянии с резко выраженной анемией и погибла в состоянии анемической комы. Другие 2 сына и 2 дочери болеют желтухой на протяжении ряда лет с частыми кризами, которые сопровождаются повышением температуры, ознобами, усилением желтухи. При болезни Минковского-Шоффара продолжительность жизни эритроцитов значительно укорачивается (до 7-14 дней вместо 120 в норме). Клинические проявления начинаются в детском возрасте. Иногда только желтуха, в тяжелых случаях гемолитические кризы и симптомы анемии: слабость, головокружение, сердцебиение. Кожные покровы лимонно-желтой окраски, в крови непрямой билирубин, кал темно-коричневого цвета. Моча цвета крепкого чая, так как в ней много уробилиногена. Другим признаком болезни является увеличение селезенки, она достигает больших размеров (1-2 кг). Нередко у больных наблюдаются аномалии развития (башенный череп, седловидный нос, высокое стояние твердого неба) и трофические язвы голеней. При болезни Минковского-Шоффара содержание гемоглобина и количество эритроцитов снижены, цветовой показатель в пределах нормы. Основной морфологический признак болезни – микросфероцитоз, т.е. наличие в крови большого количества мелких круглых эритроцитов (диаметр уменьшен до 5-6 мкм). Кривая Прайс-Джонса сдвинута влево. Эритроциты изменены не только морфологически, они отличаются также пониженной осмотической резистентностью. Сфероцитоз характерен также и для аутоиммунной гемолитической анемии. При дифференциальной диагностике с приобретенной аутоиммунной гемолитической анемией следует помнить, что последняя, как правило, протекает тяжелее, чем анемия Минковского-Шоффара. Нет указаний на семейный характер заболевания, проба Кумбса положительная, отсутствуют аномалии развития, осмотическая стойкость эритроцитов понижена незначительно, нет микроцитоза. Из группы ферментопатий наиболее часто встречается гемолитическая анемия, связанная с дефицитом активности фермента глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы. При дефиците этого фермента нарушается аэробный окислительный путь превращения глюкозы. Некоторые больные жалуются на постоянную иктеричность склер с детских лет. Селезенка увеличена. У большинства больных заболевание клинически не проявляется без специальной провокации кризов. Гемолитические кризы возникают при приеме хинина, сульфаниламидов, нитрофуранов, 5-НОК, тубазида, фтивазида, ПАСК, викасола, аспирина и сопровождаются желтухой, лихорадкой, выделением мочи черного или бурого 14 цвета. Имеется указание на семейный характер заболевания. Диагноз заболевания связан с определением активности глюкозо-6 фосфатдегидрогеназы. В нашей стране из |