драже. Н. М. Талыкова, В. Ф. Турецкова, Н. В. Сухотерина Твердые лекарственные формы
 Скачать 4.98 Mb.
|
|
Рис. 1. Гистограмма распределения фракции по размерам в таблетируемой массе фтивазида (И.А. Муравьев, 1980) Механическая прочность Механическая прочность таблеток является также равнодействующей многих факторов. В случае веществ, таблетируемых непосредственно, механическая прочность таблеток будет зависеть от природных (физико-химических) и технологических свойств таблетируемых веществ, а также от примененного давления. Для образования таблеток необходимым условием является взаимосцепляемость частиц. В начале стадии прессования вещество уплотняется. При этом частично разрушаются кристаллы, беспорядочно ориентированные друг к другу. В дальнейшем происходит более тесное сближение частиц с увеличением контакта между ними и проявлением силы сцепления достаточной величины, необходимой для взаимоподдержания частиц. При этом имеют значение: форма кристаллов; наличие кристаллизационной воды; химическая структура прессуемых веществ, т. е. расположение отдельных атомов, а также вытекающие из этого физические свойства. При прессовании подавляющего большинства препаратов требуется высокое давление, которое может отрицательно влиять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Необходимости применения высокого давления можно избежать прибавлением веществ, обладающих большим дипольным моментом и обеспечивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давлениях. В этом отношении вода, обладающая достаточным дипольным моментом, может часто обеспечивать сцепляемость частиц, являясь как бы мостиком между ними. Связыванию частиц труднорастворимых и нерастворимых лекарственных препаратов ввиду недостаточной смачиваемости контактируемой поверхности вода может даже препятствовать (для нерастворимых препаратов). В таких случаях требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.). Очевидно, в одинаковых условиях между степенью смачиваемости препаратов и связывающей эффективностью добавляемых веществ имеется определенная зависимость. Частицы лекарственных препаратов в результате увлажнения связывающими веществами соединяются друг с другом. По мере улетучивания влаги эта связь усиливается, способствуя сближению частиц. В большинстве случаев связывающие вещества способны к гелеобразованию. Лекарственные вещества, включаемые в состав таблеток, обладают различной, индивидуальной степенью прессуемости. Например, натрия бензоат и натрия кофеин-бензоат обладают свойствами, обеспечивающими высокую степень их прессуемости. Малую степень прессуемости имеет натрия гидрокарбонат. Это в основном и определяет величину давления для получения доброкачественных таблеток. Увеличение давления прессования повышает механическую прочность таблеток. Однако большая прочность таблетки влияет на ее распадаемость: время распадаемости возрастает, что отрицательно сказывается на качестве таблетки. Для каждой таблеточной массы давление прессования должно быть оптимальным, т. е. при достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки. На пластичность материала прямое влияние оказывает его влажность. Более влажные материалы, как правило, более пластичны. Сухие материалы обладают большими упругими деформациями. Зависимость прочности таблеток от влажности гранулята может быть выражена в виде кривой. Как видно на рис. 2, количество влаги в грануляте должно быть строго определенным. Уменьшение или чрезмерное увеличение влажности гранулята влечет за собой понижение прочности таблетки. При содержании влаги в грануляте выше оптимальной наблюдается прилипание таблетируемой массы к пуансонам, а при содержании ниже оптимальной – отслаивание поверхности таблеток. Для каждого вида материала имеется своя оптимальная степень влажности. Наиболее прочные таблетки кальция глюконата получаются при влажности гранул от 2 до 5%.  Рис. 2. Влияние влажности гранул на прочность таблеток глюконата кальция при различных давлениях прессования 1 – Р = 40 МН/м2; 2 – Р = 90 МН/м2 (И.А. Муравьев, 1980) Для прочности таблеток весьма существенно, как будет развиваться давление при прессовании. Давление называют жестким, если оно возникает внезапно. Такое давление типично для ударных таблеточных машин. Поверхность таблетки под ударом пуансонов сильно разогревается (механическая энергия переходит в тепловую), вследствие чего вещества сплавляются и образуют сплошной цементированный слой. Давление называют прогрессивным, если оно нарастает постепенно. Такое давление свойственно ротационным таблеточным машинам. Давление называют ступенчатым, если применяется несколько жестких последовательных сдавлений: слабое, более сильное и максимальное. Таким образом, ступенчатое давление является сочетанием первых двух и встречается у машин промежуточного типа. Прогрессивное давление во всех случаях дает лучшие результаты, поскольку обеспечивает более длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем полнее из массы будет удален воздух, который потом, после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать разрушающее влияние на таблетки. При этом значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает побочное, вредное его влияние на вещества, входящие в состав таблетки. Жесткое давление совершенно непригодно при объемистых и пылевидных порошках, а также при весьма упругих растительных материалах, поскольку сравнительно громоздкие частицы их не успевают уложиться как можно плотнее друг к другу. Давление может быть односторонним и двусторонним. В первом случае прессующим является только верхний пуансон, во втором – прессуют одновременно оба пуансона. Одностороннее давление, которое обычно бывает жестким (эксцентриковые машины), пригодно только для легкопрессующихся масс. Из труднотаблетируемых масс при одностороннем давлении получаются неоднородные расслаивающиеся таблетки. Таблетка будет прочна, если давление достаточно велико, но не переходит известного предела, после которого начинает сказываться упругость материала. Этот предел давления называется критическим давлением. При увеличении давления выше критического прочность таблетки уменьшается, так как будут разрушаться зерна гранулята. Величина критического давления для каждого материала имеет определенное значение; она зависит от насыпной массы материала и его влажности. В случае если природные свойства лекарственного вещества не могут обеспечить необходимой прочности таблеток при непосредственном таблетировании, данный показатель достигается гранулированием. При гранулировании в таблетируемую массу вводят связывающие вещества, с помощью которых повышается пластичность лекарственного вещества. Сила сцепления одинаковых молекул, определяющая прочность таблетки, – когезия при этом оказывается недостаточной. С введением связывающих веществ появляется сила взаимодействия разнородных веществ, т. е. свойство адгезии, обусловливающее прилипание частиц друг к другу. Очень важно, чтобы количество связывающих веществ было оптимальным: превышение их приводит к излишней твердости таблеток, которая ухудшает их распадаемость, а при недостатке этих веществ не достигается необходимая пластичность гранулята. На прочность таблеток оказывают влияние скользящие вещества. При неумеренном их добавлении к таблетируемой массе уменьшается пластичность материала и прочность таблеток. Распадаемость и «растворение» таблеток Распадаемость это свойство таблеток при соприкосновении с водой или пищеварительными соками превращаться в частицы лекарственных и вспомогательных веществ. Тест «растворение» оценивает способность лекарственных веществ, входящих в состав лекарственного препарата, переходить в окружающую среду с определенной полнотой и скоростью. Распадаемость и «растворение» таблеток зависит от многих причин: количества связывающих веществ (таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности); степени прессования (чрезмерное давление ухудшает распадаемость таблетки); количества разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток; свойств веществ, входящих в таблетку, от их способности растворяться в воде, смачиваться ею, набухать; таблетки с легкорастворимыми веществами будут распадаться быстрее, и потребуется меньшее количество разрыхляющих веществ. Особенно важен подбор связывающих и разрыхляющих веществ для нерастворимых в воде лекарственных веществ. По физической структуре таблетки представляют собой пористое тело; при погружении их в жидкость в силу капиллярных явлений жидкость проникает во все капилляры, пронизывающие толщу таблетки. Если в таблетке будут иметься хорошо растворимые или высоко гидрофильные добавки, то они будут способствовать быстрой ее распадаемости. Например, добавляемый к таблетируемой массе крахмал увеличивает пористость, уменьшает прочность и, являясь капиллярообразующим средством и высокогидрофильным веществом (теплота смачивания 23 кал/г), улучшает водопроницаемость таблеток и тем самым способствует их быстрой распадаемости. По графикам зависимости физико–механических свойств таблеток от содержания крахмала (рис. 3) можно определить необходимое количество крахмала, отвечающее наилучшим условиям пористости, водопроницаемости и прочности таблеток.  Рис. 3. Физико-механические свойства таблеток бромизовалав зависимости от содержания крахмала (И.А. Муравьев, 1980) Однако крахмал не может служить универсальным разрыхлителем. При прессовании гидрофобных веществ лучше прибегать к добавкам поверхностно-активных (например, твин – 80), или других высокогидрофильных веществ (Н-карбоксиметилцеллюлоза, альгиновая кислота и ее соли индивидуально или в сочетании с крахмалом и др.). Таким образом, для изготовления точно дозированных, легко распадающихся и растворяющихся, а также достаточно прочных таблеток необходимы следующие условия: таблетируемая масса наряду с основными веществами должна содержать вспомогательные (связывающие, скользящие, разрыхляющие) в оптимальных количествах; гранулят по способности скольжения, равномерности и абсолютной величине зерен должен обеспечивать максимальную точность дозирования; давление прессования должно быть подобрано так, чтобы скорость распада таблеток оставалась нормальной при достаточной прочности таблеток. В зависимости от индивидуальных свойств лекарственных средств необходимость применения вспомогательных веществ может отпасть или могут потребоваться только некоторые из них. Точно так же гранулирование в ряде случаев может оказаться излишним. |