драже. Н. М. Талыкова, В. Ф. Турецкова, Н. В. Сухотерина Твердые лекарственные формы
 Скачать 4.98 Mb.
|
|
3. Физико-химические свойства порошкообразных лекарственных средств Форма и размер частиц. Порошкообразные лекарственные препараты являются грубодисперсными системами и состоят из частиц различных форм и размеров. Большинство их является кристаллическими системами; аморфное состояние встречается редко. Отдельные частицы кристаллических порошков представляют собой кристаллы или конгломераты кристаллов. У большинства препаратов частицы анизодиаметрические (несимметричные, разноосные). Они могут быть удлиненной формы, когда длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т. п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т. п.). Меньшая часть порошковидных препаратов имеет частицы изодиаметрические (симметричные, равноосные); это шаровидные образования, глыбки, многогранники и т. п. Форма и размер частиц порошков зависят: у кристаллических веществ (химико-фармацевтические препараты) – от структуры кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе кристаллизации, у измельченных растительных материалов – от анатомоморфологических особенностей измельчаемых органов растений и типа измельчающей машины. Размеры частиц могут варьировать в широких пределах: например, кристаллы норсульфазола по длине от 39 до 5 мкм и по ширине от 46 до 3 мкм, кристаллы амидопирина по длине от 196 до 31 мкм и по ширине от 143 до 25 мкм. Плотность порошка. Численно равна массе, заключенной в единице объема, т. е. представляет собой отношение массы к объему в килограммах на метр кубический. Знание плотности (массовой) порошкообразных лекарственных веществ крайне важно, поскольку от нее зависят объемные (технологические) характеристики этих препаратов. Удельная поверхность порошков. Выражается в суммарной поверхности всех частиц (в квадратных метрах), отнесенной к единице массы (в килограммах). Определяется методом воздухопроницаемости на приборе, называемом поверхностномером. Удельная поверхность находится в прямой зависимости от степени дисперсности порошков и может варьировать в широких пределах. Удельная поверхность помогает в процессе гранулирования определить расчетным путем количество увлажнителя – связывающего вещества. Плотность (истинная). Под истинной плотностью порошков понимается отношение массы препарата к его объему при нулевой пористости порошка. При определении истинной плотности из порошка на гидропрессе при удельном давлении 680 МН/м2 прессуют таблетки массой в пределах 0,3-0,5 г. При этом достигается практически нулевая их пористость. Далее производят следующие расчеты по формуле: ρ = g/υ, κг/м3, где g – масса таблетки; υ – объем таблетки. Внутреннее (контактное) трение. По коэффициенту трения косвенно судят об абразивности таблетируемых масс (порошки, препараты, гранулированный материал). Чем больше величина коэффициента трения (f), тем более стойким к износу должен быть пресс–инструмент таблеточных машин. Наибольшей абразивностью (f = 0,2 – 0,4) обладают неорганические соли, крупно-кристаллические органические вещества, растительные порошки. Наименьший коэффициент трения (f<0,2) у веществ с низкой температурой плавления, с длинной углеродной цепью, у гранулированных масс со смазывающими веществами. Смачиваемость. Под смачиваемостью порошкообразных лекарственных препаратов понимается их способность взаимодействовать с различными жидкостями (лиофильность) и прежде всего с водой (гидрофильность). На поверхности твердых частиц лекарственных веществ содержится то или иное количество гидрофильных групп (—ОН, —СОН, —СООН и др.) или кислородных атомов, являющихся структурными элементами их кристаллической решетки, поэтому смачиваемость поверхности порошков имеет разную величину в зависимости от интенсивности взаимодействия межмолекулярных сил. Визуально склонность поверхности порошков к смачиванию водой проявляется: а) полным смачиванием – жидкость безгранично растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием – вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачиванием – капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической. Гидрофобные (не смачиваемые водой) препараты могут прекрасно смачиваться другими жидкостями (например, органическими растворителями). Лиофильность таблетируемых порошкообразных препаратов определяется коэффициентом фильности, который представляет собой отношение удельной теплоты смачивания полярной жидкостью (вода) к удельной теплоте смачивания неполярной жидкостью. Известно, что образование на поверхности твердой частицы мономолекулярного слоя смачивающей жидкости всегда сопровождается выделением так называемой теплоты смачивания – величины, вполне измеряемой. Практическое значение смачиваемости заключается в том, что в таблетку, полученную прессованием хорошо смачиваемых водой веществ, легко проникает вода, что ускоряет распадаемость таблетки. Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе больше, чем их упругость на поверхности твердых частиц, тогда порошкообразная масса, приготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары воды и воздуха и расплываться в поглощенной воде. Такие вещества требуют особых условий хранения и подготовки к таблетированию таких препаратов. Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические (прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказывают существенное влияние на поведение кристалла под давлением. Явление «цементации» также тесно связано с наличием кристаллизационной воды в таблетируемых препаратах. Электрические свойства. Факты явления электризации порошкообразных лекарственных препаратов при их обработке и прессовании дают основание сделать вывод, что при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо принимать во внимание также диэлектрические характеристики. При механическом воздействии будут склонны к поляризации все асимметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается. Технологические свойства порошкообразных лекарственных средств Технологические свойства порошкообразных лекарственных средств зависят от физико-химических свойств последних. Фракционный состав. Лекарственные препараты, как химико-фармацевтические, так и порошки растительного происхождения, имеют различную дисперсность. Знание их фракционного состава помогает подбору оптимальных условий таблетирования. Фракционный состав, или распределение частиц материала по крупности, оказывает определенное влияние на текучесть порошкообразных материалов, а, следовательно, на ритмическую работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозирования лекарственного вещества, а также на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распадаемость, прочность и др.). Значение фракционного состава помогает технологу подобрать оптимальные условия таблетирования. Гранулированные порошки обычно имеют комкообразный вид с относительно равноосной формой. Графическое распределение частиц по размерам является асимметричным со смещением в область более крупных частиц (2,5-1,0 мм), средний размер гранул составляет около 600-650 мкм. Гранулированные препараты, как правило, содержат и большой процент самых мелких частиц (менее 50 мкм). Объясняется это технологией гранулирования влажного материала, которая предусматривает повторное смешивание и опудривание. При смешивании и опудривании в смесь не только вносится большое количество мелких частиц, но она к тому же еще и измельчается. Негранулированные порошки характеризуются полифракционным составом и сложной формой. Распределение частиц по размерам подчиняется закону нормального распределения: количество больших и самых мелких частиц мало, а основная их масса имеет приблизительно одинаковые размеры. Средний размер частиц негранулированных порошков составляет около 30-120 мкм. Определение фракционного (гранулометрического) состава проводят путем просеивания 100 г вещества через стандартный набор, состоящий из 4 сит с отверстиями диаметром 0,7; 0,3; 0,2 и 0,1 мм. Набор герметично закрыт кожухом. Просеивание проводят на виброустановке с числом колебаний 340-360 в минуту в течение 5 мин. Результаты – средние из 3-5 определений. Лекарственные вещества различаются между собой не только по размерам кристаллов, но и их разнородностью. Обычно порошкообразная масса состоит из 2-3 фракций, но может быть и из 4 размерностей. Как абсолютный размер частиц, так и фракционный состав порошкообразной массы для одного и того же препарата непостоянен и варьирует даже в пределах одного и того же химико-фармацевтического производства. В связи с этим необходимо проверять каждую серию препарата. Пористость порошкообразной массы. В свободно насыпанной массе порошкообразных лекарственных препаратов частицы соприкасаются между собой только отдельными участками своей поверхности. Участки соприкосновения, называемые контактными, занимают малую долю их суммарной поверхности. Пустоты (поры) в порошке могут занимать 50-80% объема. Пористость порошкообразной массы зависит от размера частиц и их формы. Чем меньше плотность укладки, тем больше пористость массы и тем больше ее объем, требующий большего объема матрицы. Насыпная масса (плотность) – это масса единицы объема свободно насыпанного материала. Она зависит от гранулометрического состава, влажности, плотности укладки частиц в слое, их средней плотности и др. Определяют насыпную массу путем свободной засыпки порошка в определенный объем (например, мерный стакан) с последующим взвешиванием с точностью до 0,01 г. Лекарственные порошки, как правило, легкие и сыпучие, погрешность измерения их насыпной массы выше, чем у более тяжелых сыпучих материалов. Поэтому представляет интерес измерение не минимальной, а максимальной насыпной массы, которую определяют на приборе модели 545Р-АК-3, выпускаемом МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование» (рис. 4). Методика определения заключается в следующем: взвешивают 5 г исследуемого порошка с точностью до 1 мг и засыпают его в измерительный цилиндр (1) вместимостью 25 мл. Устанавливают амплитуду колебаний цилиндра посредством регулировочного винта (4) и после отметки на шкале (2) фиксируют положение контргайкой (5). Далее включают прибор тумблером (3) и следят за отметкой уровня порошка в цилиндре. После того как уровень порошка устанавливается постоянным (обычно через 5-10 мин), прибор выключают.  Рис. 4. Прибор для определения максимальной насыпной плотности порошков (Л.А. Иванова, 1991) Максимальную насыпную плотность рассчитывают по формуле:  ,где н – объемная плотность, кг/м3; V – объем порошка в цилиндре после утряски, м3; m – масса сыпучего материала, кг. Насыпная масса легко и точно определяется. Считают, что она влияет на текучесть и может ее характеризовать. Поскольку в таблеточных машинах дозирование происходит по объему, очень важно знать насыпную массу таблетируемых препаратов. Зная насыпную массу и плотность порошкообразного препарата, можно рассчитать его пористость (П) в процентах по формуле:  ,где Кн – насыпная масса в (кг/м3); d – плотность (в кг/м3). Относительная плотность. По показателям насыпной массы и плотности рассчитывается также относительная плотность () в процентах:  ,Относительная плотность характеризует долю пространства, занимаемого материалом порошка. Она выражается в процентах и представляет собой отношение фактической плотности порошка (насыпной массы) к плотности компактного материала (истинной плотности). Порошки с анизодиаметрическими частицами укладывают более рыхло (=12–40%), чем порошки с изодиаметрическими частицами (>40%). При рыхлой укладке увеличивается пористость системы. Пористость является величиной, обратной относительной плотности, и связана с ней простой арифметической зависимостью: П = 100 – . Коэффициент уплотнения (сжатия). Насыпная масса, пористость, относительная плотность – объемные характеристики порошковидного препарата, свидетельствующие о его способности к сжатию. Такой характеристикой является коэффициент уплотнения (сжатия), которым называется отношение высоты порошка в матрице (H1) к высоте таблетки (Н2).  Определение проводят в матрице, высота и диаметр которой известны. Поскольку таблетка в поперечном направлении ограничена стенками матрицы, при прессовании будет изменяться высота. Величина давления должна быть определенной. Например, при давлении 120 МН/м2 Ксж может быть: у глюкозы – 3, у рутина – 5,2. Это означает, что при расчетной высоте таблетки, предположим 4 мм, глубина матрицы должна быть в 3; 5,2 (соответственно) раза больше. На способность порошковидных препаратов к сжатию оказывают влияние форма частиц, способность последних к перемещению и деформации под влиянием давления. Коэффициент уплотнения является существенным технологическим фактором; в частности, чем он больше, тем больше времени тратится на прессование. При этом расходуется больше усилий и на выталкивание таблетки из глубины матричного канала. Текучесть (сыпучесть) является комплексным параметром, характеризующим способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести, образуя непрерывный устойчивый поток. На текучесть неуплотненных порошков влияют многочисленные факторы, характеризующие сыпучий материал: размер; форма; насыпная плотность частиц; коэффициент межчастичного трения; коэффициент внешнего трения; влажность. Перечисленные факторы связаны противоречивой зависимостью. Например, при увеличении размера частиц текучесть возрастает, но при одном и том же гранулометрическом составе она может быть неодинакова из-за разной величины удельной поверхности. Уменьшение насыпной плотности снижает текучесть, но при равной насыпной плотности вещества будут иметь разную текучесть, так как она зависит от формы частиц и коэффициентов межчастичного трения. Поэтому текучесть порошков лучше всего, определять прямым экспериментом, при котором определенное значение имеет метод оценки этого параметра, что подтверждается исследованиями ряда ученых. Чаще всего текучесть определяют по скорости высыпания определенного количества материала (100-30 г) из металлической или стеклянной воронки со строго заданными геометрическими параметрами и по углу естественного откоса. Для определения текучести используется коническая воронка с углом конуса 60 ° и укороченным стеблем. Конец стебля воронки срезается под прямым углом на расстоянии 3 мм от вершины конуса. Диаметр выпускного отверстия изменяется от 1 до 25 мм. Определение сравнительной текучести сыпучих материалов по скорости истечения из воронки требует определенного соотношения между диаметром стебля воронки и размерами частиц. Текучесть может быть точно определена при минимальном влиянии зависания порошка в тех случаях, когда отношение диаметра стебля воронки к максимальному размеру частиц достаточно велико (более 10-15). Текучесть характеризуют коэффициентом текучести К, который определяют по формуле:  где t – среднее время истечения порошка, с; r – радиус выпускного отверстия воронки, мм; m – масса навески сыпучего материала, г; n – показатель степени, равный 2,58. Текучесть выражают как среднюю скорость истечения сыпучего материала и рассчитывают по формулам, см/с:  или  ,где υ – объем навески, см3; t – время истечения всей навески, с; d – диаметр стебля воронки, см; m – масса навески, г; γ – насыпная масса, г/см3. Для сравнительных определений текучести в одной серии экспериментов обычно пользуются измерением времени истечения навески материала или определяют массу материала, прошедшего в единицу времени. Для определения текучести сыпучих материалов созданы стандартные приборы, например, прибор модели GDT фирмы «Эрвека» (Германия) или прибор модели ВП-12А (рис. 5) МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование». При высыпании сыпучего материала из воронки на горизонтальную плоскость он рассыпается по плоскости, принимая вид конусообразной горки. Угол между образующей и основанием этой горки и называется углом естественного откоса. Величина угла естественного откоса, выраженная в градусах, может быть определена при помощи углометра, вычислена по высоте горки и радиусу ее основания или измерена другими способами. Угол естественного откоса изменяется в широких пределах – от 25-35 ° для хорошо сыпучих, до 60-70 ° для менее сыпучих материалов. Отсюда чем меньше угол откоса, тем выше сыпучесть. Таким образом, угол естественного откоса является показателем, определяющим потенциальную текучесть сыпучего материала.  Рис. 5. Прибор модели ВП-12А. (Л.А. Иванова, 1991) а – измерение сыпучести; б – измерение угла естественного откоса; 1 – воронка; 2 – крышка; 3 – тумблер; 4 – заслонка; 5 – электромагнит; 6 – якорь; 7 – амортизатор; 8 – тяга; 9 – шарнир; 10 – приемный стакан; 11 – горка; 12 – кольцо; 13 – угломер Влагосодержание – содержание влаги в материале. Оно оказывает большое влияние на текучесть и прессуемость порошков и гранулятов. Повышенная влажность прессуемого материала снижает его текучесть за счет образования массивных адсорбционных слоев на частицах, повышает их адгезионные свойства как друг к другу, так и к соприкасающимся с ними поверхностям. Подсушивание материала в этом случае восстанавливает его текучесть. При недостаточном влагосодержании снижается сила сцепления между частицами прессуемого материала и уменьшается прочность таблеток. Поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную влажность. Для большинства материалов влажность составляет 2-5%, однако для некоторых материалов она колеблется в более широких пределах, например для натрия салицилата от 8 до 10%. Влагосодержание таблетируемого материала можно определить высушиванием исследуемого образца (точная навеска от 1,0 до 3,0 г) в сушильном шкафу (при температуре 100-105 °) до постоянной массы. Метод достаточно точен, однако в условиях заводского производства он неудобен вследствие своей длительности. Для определения остаточной влажности в порошках и гранулятах наиболее приемлем метод высушивания инфракрасными лучами. Ряд зарубежных фирм выпускают инфракрасные влагомеры, которые в течение нескольких минут с достаточной точностью позволяют определить влажность материала. Расчет влажности производят по формуле:  где Х – содержание влаги в материале, %; (а-b) – потеря в массе, г; с – навеска, г. Прессуемость порошков (гранулята) – это способность его частиц к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. От степени проявления этой способности зависит прочность и устойчивость таблетки после снятия давления. Лекарственные вещества, входящие в состав таблеток, обладают различной индивидуальной прессуемостью. Знание этой величины позволяет прогнозировать типоразмеры таблеток (подбор соответствующих пресс-форм) и правильно выбирать величину давления прессования для их получения. Прессуемость может быть оценена по прочности таблеток на сжатие и выражена в абсолютных величинах в мПа или через коэффициент прессуемости, который выражается отношением массы таблетки к ее высоте. Для определения коэффициента прессуемости навеску материала, которая составляет 0,3 или 0,5 г, прессуют в матрице 9 или 11 мм соответственно на гидравлическом прессе при давлении 120 мПа. Полученную таблетку взвешивают на торсионных весах, высоту измеряют микрометром и коэффициент прессуемости вычисляют по формуле:  где m – масса таблетки, г; h – высота таблетки, см. Сила выталкивания таблеток из матрицы. Для выталкивания запрессованной таблетки из матрицы требуется затратить силу, чтобы преодолеть трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом величины силы выталкивания прогнозируют добавки антифрикционных (скользящих или смазывающих) веществ. Таблетку прессуют при давлении 12 мПа (1200 кг/см2); боковая поверхность таблетки 1 см2. Выталкивающее усилие (нижним пуансоном) регистрируется на манометре. Количество порошка (Р), необходимое для получения таблетки с боковой поверхностью 1 см2, рассчитывают по формуле:  где r – радиус таблетки (см); S – боковая поверхность таблетки (1 см2); d –плотность вещества. Современное представление о природе связи в таблетках (теории таблетирования) Механическая теория таблетирования основана на том, что связь между частицами в таблетке является чисто механической, обусловленной площадью контактирующих поверхностей, а также взаимным переплетением и зацеплением поверхностных выступов и неровностей частиц. В результате приложенного давления частицы сдвигаются, скользят по отношению друг к другу и вступают в более тесный контакт. При этом изодиаметрические частицы скользят легче, чем шероховатые и анизодиаметрические, зато последние создают большое количество зацеплений и поэтому придают таблетке большую прочность. К механической теории структурообразования таблеток примыкает «теория спекания». Она приложима только к веществам с невысокой точкой плавления, в которых под влиянием давления при сближении частиц происходит не только их зацепление, но и спаивание (под влиянием разогревания таблетируемой массы) в отдельных точках соприкосновения. Однако механический контакт сцепления нельзя рассматривать в качестве универсального средства, так как на поведение частиц под давлением влияют также физико-химические свойства таблетируемых лекарственных веществ и те явления, которые возникают на поверхности их частиц при прессовании. Капиллярно-коллоидная теория. Сущность капиллярно-коллоидной теории состоит в том, что таблетируемая масса рассматривается как система, пронизанная многочисленными порами или капиллярами, заполненными водой (остаточная влажность). Количество и величина капилляров зависят от таблетируемого материала. При прессовании капилляры деформируются, и выжатая из них вода тонкой пленкой покрывает поверхность частиц или гранул, кристаллов, способствуя их взаимному скольжению и тесному соприкосновению (поверхностно-активная смазка). Под действием развивающихся при этом межмолекулярных (ван-дер-ваальсовых) сил частицы сцепляются между собой. Действие межмолекулярных сил зависит от толщины слоя жидкости: чем он тоньше, тем интенсивнее сцепление между частицами, при более толстом слое воды ван-дер-ваальсовы силы молекулярного притяжения ослаблены. При снятии давления капилляры таблетируемой массы по закону капиллярного всасывания стремятся поглотить выжатую воду, но это невозможно, так как в капиллярных системах с радиусом 10-6 (таковые имеют место в таблетках) под влиянием высокой всасывающей силы (по П.А. Ребиндеру, до 150 кг/см2) создается вакуум, приводящий к сжатию капилляров. В итоге вода остается на поверхности частиц адсорбированной в виде тонких пленок, что в свою очередь способствует возрастанию сил сцепления между частицами. Электростатическая теория таблетирования основана на том, что в процессе прессования одновременно с ориентацией частиц, трением поверхностей, сжатием в каком-либо направлении происходят их поляризация и возникновение поверхностных зарядов. На границе возникает контактная разность потенциалов с повышением которой увеличиваются силы сцепления (адгезии). По данным Е.Е. Борзунова, на некоторых таблетках поверхностный заряд достигает 20 В. В настоящее время, процесс таблетирования рассматривают с позиций всех перечисленных представлений. Иначе говоря, характер соединения частиц в таблетке основывается на комплексном взаимодействии молекулярных (ван-дер-ваальсовых), капиллярных и электрических сил между контактирующими поверхностями, а также на их механическом заклинивающем сцеплении под давлением в условиях оптимального влагосодержания. Вспомогательные вещества в производстве таблеток Вспомогательные вещества вводят в таблетируемую массу с целью придания необходимых технологических свойств, обеспечения точности дозирования, требуемой прочности, распадаемости и скорости высвобождения (растворимости). Ассортимент и основные нормы качества вспомогательных веществ определены ГФ XI, общей и частными статьями на «Таблетки». Количество некоторых вспомогательных веществ регламентируется определенными пределами. Так, кислота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны превышать 1%, тальк 3%, аэросил 10% от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях. Общее количество вспомогательных веществ от массы таблетки не нормируется. К вспомогательным веществам предъявляются следующие требования: химическая совместимость с лекарственными веществами; индифферентность по отношению к макроорганизму; отсутствие влияния на количественное определение лекарственных веществ; не должны быть дорогостоящими и сложными в получении; обеспечение необходимой скорости и полноты высвобождения лекарственных веществ. Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: 1. Наполнители (разбавители) – это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке (обычно 0,01-0,001 г). В качестве наполнителей применяют сахарозу, свекловичный сахар, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, кальция гидрофосфат, крахмал, магния карбонат основной, кальция сульфат, натрия гидрокарбонат, мочевину и некоторые другие вещества. Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность, поэтому их выбор в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. 2. Разрыхлители вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие группы: вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью; улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению; обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования. К веществам, обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, относятся кислота альгиновая (полисахарид из бурых морских водорослей) и ее натриевая соль, амилопектин, ультраамилопектин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na- КМЦ), микрокристаллическая целлюлоза, агар-агар (полисахарид из багряных морских водорослей), трагакант, поливинилпирролидон (ПВП). К разрыхляющим веществам второго типа относятся неионогенные поверхностно-активные вещества (твины), улучшающие смачиваемость таблетки и способствующие образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Чаще всего используют твин-80, который обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2 % от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению всасывания некоторых лекарственных веществ. К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которого обусловлено не столько набуханием зерен (в воде при температуре 37 °С, составляет всего 5-10%), сколько увеличением пористости таблеток и созданием условий для проникновения в них жидкости. Показано, что наилучшим разрыхляющим действием обладает крахмал рисовый. При получении «шипучих» таблеток используют газообразующие смеси: кислота лимонная (или винная) с натрия гидрокарбонатом; кислота лимонная с кальция карбонатом. При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением углерода диоксида. В результате таблетка подвергается механическому разрушению. За счет собственной хорошей растворимости улучшают распадаемость и растворимость таблетки сахар и глюкоза. 3. Связывающие вещества вводятся в состав таблеточных масс в сухом виде или в гранулирующем растворе для обеспечения прочности гранул и таблеток. При сухом гранулировании часто добавляют небольшое количество таких связывающих веществ, как целлюлоза или полиэтиленгликоль. При влажном гранулировании существует положение: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), которые частично растворяют таблетируемый материал; природные камеди (акации, трагаканта), желатин, сахар (в виде сиропов с концентрацией 50-67% по массе), крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты. Наиболее часто применяемые связывающие вещества представлены в табл. 1. Таблица 1 Связывающие вещества, их концентрация и применяемый растворитель (Л.А. Иванова, 1991)
Количество связывающих веществ зависит от величины удельной поверхности и гидрофильности порошкообразных материалов, поэтому их подбирают индивидуально для каждой прописи. Связывающие вещества распределены на три группы для получения модельных таблеток с механической прочностью (разрушающим усилием) 1-4 кг, 4-7 и более 7 кг. В ряде исследований отмечено, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного вещества. Поэтому для каждого таблетируемого материала целесообразно подбирать оптимальный количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы, получив наилучшие механические свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества. 4. Вещества, способствующие скольжению (скользящие). К данной группе относятся вещества при прессовании таблетируемых масс улучшающие текучесть, предотвращающие налипание на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечивающие выталкивание таблеток из нее. Вещества, способствующие скольжению, по активности делят на три условные группы: 1) обеспечивающие скольжение, способствуют равномерному истечению таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Непосредственным следствием хорошей текучести материала является бесперебойная работа таблеточной машины и высокое качество таблеток. 2) смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. препятствующие прилипанию вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом. Большинство скользящих веществ выполняют несколько функций. Характеристика свойств некоторых из них, наиболее часто применяемых, приведена в табл. 2. Таблица 2 Характеристика скользящих веществ (Л.А. Иванова, 1991)
Примечание: 0 – не оказывает активности; + – оказывает активность. Данные таблицы являются обобщенными, так как в зависимости от свойств таблетируемых масс активность скользящих веществ может проявляться по-разному. Например, минеральные масла, являясь прекрасными смазывающими веществами, не улучшают, а ухудшают текучесть. Поэтому иногда приходится сочетать несколько скользящих веществ. Кроме того, некоторые скользящие вещества (тальк, стеараты, аэросил) снимают электростатический заряд с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Скользящие вещества целесообразно вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Тальк и стеараты обычно добавляют в пределах до 1% массы таблетки. Измельчение частиц компонентов с небольшими концентрациями приводит к равномерности смешивания и повышению эффективности действия, которое проявляется на поверхности частиц. Чем больше степень измельчения, тем большую поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть. При выборе скользящих веществ обращают внимание на их совместимость с лекарственными веществами, так как в ряде случаев они могут вступать во взаимодействие с некоторыми лекарственными веществами (кислота стеариновая, например, реагирует с кислотой ацетилсалициловой, ПЭО-4000 образует комплексное соединение с фенобарбиталом и препятствует его всасыванию в организме); гидрофобные скользящие вещества (тальк, стеараты, углеводороды и др.) затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. 5. Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида и для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных, особо ядовитых (ртути дихлорид). В производстве таблеток используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин ОО, эозин (для окраски таблеток ртути дихлорида). Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент – титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофил, каратиноиды, окрашенные жиросахара (руберозум, флаворозум, церулезум), желтый водорастворимый краситель КФ 6001. В настоящее время в список запрещенных к применению при регистрации и производстве лекарственных средств отнесены амарант Е 123, эритрозин Е 127, цитратный красный Е 121. 6. Вещества для создания пролонгированного действия обеспечивают замедленное высвобождение лекарственных веществ из таблеток и, следовательно, более длительное действие препарата. С этой целью используют воск белый, этилцеллюлозу, кальция сульфат, аэросил, фталат целлюлозы, смесь фталата целлюлозы с триацетином, моно- и дистеарины, монопальметин, трилаурин, гидрогенизаты хлопкового и подсолнечного масла и т. д. 7. Стабилизаторы (кислота лимонная, кислота аскорбиновая, кислота виннокаменная) позволяют обеспечить стабильность лекарственного вещества в таблетках. Вещества для покрытий подробно будут рассмотрены в разделе 7.7. 7. Технологический процесс получения таблеток различными способами Таблетированные препараты могут быть получены с использованием различных видов гранулирования гранулирования (влажного, сухого) и прямым прессованием. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||