Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
стеркобилин и уробилин. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БИЛИРУБИНА Накопление билирубина в крови свыше 43 мкмоль/л ведет к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется в виде желтухи. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА Гемолитическая или надпеченочная желтуха – ускоренное образование билирубина в результате усиления внутрисосудистого гемолиза. К данному типу желтух относятся гемолитические анемии различного происхождения врожденный сфероцитоз, серповидноклеточная анемия, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, отравление сульфаниламидами, талассемии, сепсис, лучевая болезнь, несовместимость крови. В данном случае гиперби- лирубинемия развивается за счет фракции непрямого билирубина. Гепатоциты усиленно переводят непрямой билирубин в связанную форму, секретируют его в желчь, в результате в кале увеличивается содержание стеркобилина, интенсивно его окрашивая. В моче возрастает содержание уробилина, билирубин отсутствует. У новорожденных гемолитическая желтуха может развиться как симптом гемолитической болезни новорожденного. МЕХАНИЧЕСКАЯ ЖЕЛТУХА Механическая или подпеченочная желтуха развивается вследствие снижения оттока желчи при непроходимости желчного протока – желчные камни, новообразования поджелудочной железы, гельминтозы. В результате застоя желчи происходит растяжение желчных капилляров, увеличивается проницаемость их стенок. Не имеющий оттока в кишечник прямой билирубин поступает в кровь, в результате развивается гипербилирубинемия. В тяжелых случаях, вследствие переполнения гепатоцитов прямым билирубином, реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой может нарушаться. В результате в крови увеличивается концентрация непрямого билирубина. В моче резко увеличен уровень билирубина (цвет темного пива) и снижено количество уробилина, практически отсутствует стеркобилин кала (серовато-белое окрашивание. ПАРЕНХИМАТОЗНАЯ ЖЕЛТУХА Паренхиматозная (печеночно-клеточная) желтуха – причиной может быть нарушение на всех трех стадиях превращения билирубина в печени извлечение билирубина из крови печеночными клетками, его конъюгирование и секреция в желчь. Наблюдается при вирусных и других формах гепатитов, циррозе и опухолях печени, жировой дистрофии печени, при отравлении токсическими гепатотропными веществами, при врожденных патологиях. Так как нарушаются все процессы превращения билирубина в печени, гипербилируби- немия развивается за счет обеих фракций, преимущественно прямого билирубина. Концентрация его возрастает из-за нарушения секреции в желчь и увеличения проницаемости мем- www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии 319 бран клеток печени. Количество непрямого билирубина возрастает за счет функциональной недостаточности гепатоцитов и/или снижения их количества. В моче определяется билирубин (цвет крепкого черного чая, умеренно увеличена концентрация уробилина, уровень стеркобилина кала в норме или снижен. У детей вариантами паренхиматозной желтухи являются физиологическая желтуха новорожденных и недоношенных, желтуха, вызываемая молоком матери. Наследственными формами паренхиматозной желтухи являются синдромы Жильбера-Мейленграхта, Дубина- Джонсона, Криглера-Найяра. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БИЛИРУБИНА У ДЕТЕЙ Гемолитическая болезнь новорожденного Причины Несовместимость крови материи плода по группе или по резус-фактору. Накопление гидрофобной формы билирубина в подкожном жире обуславливает желтушность кожи. Однако реальную опасность представляет накопление билирубина в сером веществе нервной ткани и ядрах ствола с развитием "ядерной желтухи" (билирубиновая энцефалопатия. Клиническая диагностика Проявляется сонливостью, плохим сосанием, умственной отсталостью, ригидностью затылочных мышц, тоническими судорогами, тремором конечностей, изменением рефлексов с возможным развитием глухоты и параличей. Лабораторная диагностика В крови выявляются выраженная анемия, ретикулоцитоз, эритро- и нормобластоз. Ги- пербилирубинемия за счет непрямой фракции от 100 до 342 мкмоль/л, в дальнейшем присоединяется и прямая фракция. Уровень билирубина в крови быстро нарастает и к 3-5 дню жизни достигает максимума. Основы лечения Переливание крови, фенобарбитал, аскорбиновая кислота. Физиологическая (транзиторная) желтуха новорожденных Причины o относительное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы впервые дни жизни, связанное с повышенным распадом фетального гемоглобина, абсолютное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы впервые дни жизни, дефицит лигандина, слабая активность желчевыводящих путей. Клиническая диагностика o окрашивание кожи надень после рождения, гемолиза и анемии нет. Исчезает спустя 1-2 недели после рождения. Лабораторная диагностика Увеличение концентрации свободного билирубина в сыворотке до 140-240 мкмоль/л. Основы лечения o фенобарбитал, который стимулирует в гепатоцитах увеличение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы и цитохрома Р, аскорбиновая кислота, глюкоза, желчегонные средства. Гемопротеины Желтуха недоношенных Причины o относительное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы впервые дни жизни, связанное с повышенным распадом фетального гемоглобина, абсолютное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы впервые дни жизни, дефицит лигандина, слабая активность желчевыводящих путей. Клиническая диагностика o окрашивание кожи, гемолиза и анемии нет. Исчезает спустя 3-4 недели после рождения. Лабораторная диагностика Увеличение концентрации свободного билирубина в сыворотке до максимума на 5-6 дни после рождения, более выражено по сравнению с физиологической желтухой. Основы лечения o фенобарбитал, который стимулирует в гепатоцитах увеличение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы и цитохрома Р, аскорбиновая кислота, глюкоза, желчегонные средства, фототерапия – под влиянием света происходит образование "люмирубина" – изомерной формы билирубина, легко выводимой с мочой и желчью. Негемолитическая гипербилирубинемия новорожденных, вызываемая молоком матери Причины Подавление активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, предположительно, эстрогенами материнского молока. Встречается у 1% вскармливаемых грудью новорожденных. Клиническая диагностика Проявляется желтухой, иногда с явлениями поражения ЦНС. Лабораторная диагностика Увеличение концентрации свободного билирубина в сыворотке. Синдром Жильбера-Мейленграхта Причины К причинам заболевания относятся аутосомно-доминантное нарушение элиминации билирубина из плазмы крови, понижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Клиническая диагностика Выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, обычно всю жизнь. Наблюдается у 2-5% населения, мужчины страдают чаще женщин (соотношение 10:1). o иктеричность склер (от лат. icterus – желтый, желтушное окрашивание кожи (только у отдельных больных, особенно лица, иногда наблюдается частичное окрашивание ладоней, стоп, подмышечных областей, носо- губного треугольника. диспепсические жалобы отмечаются в 50% случаев, выражаются в тошноте, отсутствии аппетита, отрыжке, нарушении стула (запор или понос, метеоризме. Лабораторная диагностика Периодическое повышение содержание свободного билирубина плазмы, вызванное с провоцирующими факторами. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Синдром Дубина-Джонсона Причины Аутосомно-доминантная недостаточность выведения конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные протоки. Клиническая диагностика Болезнь протекает длительно, с периодическими обострениями. Встречается чаще у мужчин, выявляется в молодом возрасте, реже после рождения. Характерны повышенная утомляемость, плохой аппетит, боли в правом подреберье, поносы, желтуха, сопровождающаяся кожным зудом. Иногда встречается увеличенная печень и селезенка. Лабораторная диагностика Увеличение содержания свободного и конъюгированного билирубина в плазме. Характерны билирубинурия, понижение содержания уробилина в кале и моче. Основы лечения Не разработано. Синдром Криглера-Найяра Тип I Причины Полное отсутствие активности УДФ-глюкуронилтрансферазы вследствие аутосомно- рецессивного генетического дефекта. Клиническая диагностика Симптомы поражения нервной системы повышение мышечного тонуса, нистагм, опи- стотонус, атетоз, тонические и клонические судороги. Дети отстают в психическом и физическом развитии. Развитие ядерной желтухи и гибель ребенка. Лабораторная диагностика Гипербилирубинемия появляется впервые дни (часы) после рождения. Характерна интенсивная желтуха, в большинстве случаев сопровождающаяся ядерной желтухой. Непрерывное возрастание содержания свободного билирубина в плазме до 200-800 мкмоль/л (враз выше нормы. Отсутствие конъюгированного билирубина в желчи. Основы лечения Ограничение физических и нервных нагрузок. Применяют фототерапию с использованием лампы дневного света, прямого солнечного света, внутривенно вливают растворы альбумина, производят заменные переливания крови. Тип II Причины При синдроме Криглера-Найяра II типа отмечается аутосомно-рецессивный тип наследования. Генетически обусловленное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Клиническая диагностика Желтуха менее интенсивна. Лабораторная диагностика Содержание непрямого билирубина в крови враз выше нормы. В желчи есть би- лирубинглюкуронид. Основы лечения Ограничение физических и нервных нагрузок. Использование препаратов, индуцирующих глюкуронилтрансферазы – фенобарбитал, зиксорин. КИСЛОТНО-ОСНОВНОЕ СОСТОЯНИЕ Кислотно-основное равновесие представляет собой активность физиологических и фи- зико-химических процессов, составляющих функционально единую систему стабилизации концентрации ионов Н. Нормальные величины концентрации ионов Н около 40 нмоль/л, что враз меньше, чем концентрация многих других веществ (глюкоза, липиды, минеральные вещества. Совместимые с жизнью колебания концентрации ионов Н располагаются в пределах 16-160 нмоль/л. Так как реакции обмена веществ часто связаны с окислением и восстановлением молекул, тов этих реакциях обязательно принимают участие соединения, выступающие в качестве акцептора или донора ионов водорода. Роль других соединений – обеспечить неизменность концентрации ионов водорода при жизнедеятельности. РОЛЬ ВНЕКЛЕТОЧНЫХ ИОНОВ ВОДОРОДА Стабильность внеклеточной концентрации ионов Н обеспечивает оптимальную функциональную активность белков плазмы крови и межклеточного пространства (ферменты, транспортные белки, растворимость неорганических и органических молекул, o неспецифическую защиту кожного эпителия, отрицательный заряд наружной поверхности мембраны эритроцитов. РОЛЬ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ ИОНОВ ВОДОРОДА Стабильность внутриклеточной концентрации Н необходима для оптимальной активности ферментов мембран, цитоплазмы и внутриклеточных органелл, формирования электрохимического градиента мембраны митохондрий на должном уровне и достаточную наработку АТФ в клетке, ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КОС Исследования кислотно-основного состояния крови проводятся на газовых анализаторах, которые с учетом температуры крови и давления напрямую определяют только концентрацию ионов Н (величину рН) и показатель pCO 2 (количество СО. Остальные параметры рассчитываются, исходя из уравнения Гендерсона-Гассельбаха: × - 3 2 [HCO ] pH= pK'+lg 0,031 где рК' – константа диссоциации угольной кислоты (рК'=6,1) www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ВОДОРОДНЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ Водородный показатель (рН) — отрицательный десятичный логарифм активности, или концентрации, водородных ионов в растворе (-lg [H]). Он является основной количественной характеристикой кислотности водных растворов рН = -lg[H + ] В случае равенства концентраций ионов H + и ОН величина рН среды соответствует 7,0, те. среда нейтральная. В растворах кислот и щелочей концентрация ионов H + неравна концентрации ионов ОН и рН соответственно меньше или больше 7. Повышение концентрации ионов Н вызывает соответствующее уменьшение концентрации ионов ОН, и наоборот. В норме концентрация ионов Н колеблется от 36 до 45 нмоль/л, в среднем она составляет нмоль/л, что соответствует рН 7,4. Совместимый с жизнью диапазон концентраций ионов Н – 16-160 нмоль/л, что соответствует рН 6,8-7,8. Снижение величины рН или накопление ионов Н называется ацидоз, увеличение рН или дефицит ионов Н – алкалоз. Нормальные величины Цельная кровь новорожденные 7,21-7,38 взрослые артериальная кровь венозная кровь Клинико-диагностическое значение Водородный показатель является главными его значение определяет диагноз ацидоза или алкалоза. Изменение показателя происходит при накоплении кислотных или щелочных эквивалентов. ПАРЦИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ УГЛЕКИСЛОГО ГАЗА bbПарциальное давление или напряжение углекислого газа (рСО 2 ) – давление СО в газовой смеси, находящейся в равновесии с плазмой артериальной крови при температуре С. Показатель является критерием концентрации углекислоты в крови. Нормальные величины Цельная кровь новорожденные 27-40 мм рт.ст. дети 27-41 мм рт.ст. мужчины 35-48 мм рт.ст. (4,66-6,38 кПа) женщины 32-45 мм рт.ст. (4,26-6,00 кПа) Клинико-диагностическое значение Изменение показателя pCO 2 играет ведущую роль при респираторных нарушениях. увеличивается при респираторном ацидозе из-за нарушения вентиляции легких, что и вызывает накопление угольной кислоты, снижается при респираторном алкалозе. В этом случае уменьшение рСО 2 происходит в результате гипервентиляции легких, которая приводит к повышенному выведению из организма углекислоты и защелачиванию крови. При нереспираторных (метаболических) проблемах показатель не изменяется. Если налицо метаболические сдвиги рН и показатель pCO 2 не в норме, то имеются вторичные или компенсаторные) изменения. При клинической оценке сдвига показателя рСО 2 важно установить, являются ли изменения причинными или компенсаторными. Кислотно-основное состояние Таким образом, повышение показателя pCO 2 происходит при респираторных ацидозах и компенсированном метаболическом алкалозе, а снижение – при респираторных алкалозах и компенсации метаболического ацидоза. Колебания величины рСО 2 при патологических состояниях находятся в диапазоне от 10 до 130 мм рт.ст. При респираторных нарушениях направление сдвига величины рН крови противоположно сдвигу рСО 2 , при метаболических нарушениях – сдвиги однонаправлены. КОНЦЕНТРАЦИЯ БИКАРБОНАТ ИОНОВ bbКонцентрация бикарбонатов (ионов HCO 3 – ) в плазме крови является третьим основным показателем кислотно-основного состояния. На практике различают показатели актуальных (истинных) бикарбонатов и стандартных бикарбонатов. Актуальные бикарбонаты (AB, АБ) – это концентрация ионов HCO 3 – в исследуемой крови при Си реальных (данных) значениях pH и Стандартные бикарбонаты (SB, СБ) – это концентрация ионов HCO 3 – в исследуемой крови при приведении ее в стандартные условия полное насыщение кислородом крови, уравновешивание при С с газовой смесью, в которой pCO 2 равно 40 мм рт.ст. У здоровых людей концентрация актуальных и стандартных бикарбонатов практически одинакова. Нормальные величины Цельная кровь новорожденные 17-24 ммоль/л впоследствии 19-24 ммоль/л взрослые артериальная кровь ммоль/л венозная кровь ммоль/л Клинико-диагностическое значение Диагностическое значение концентрации бикарбонатов в крови состоит, прежде всего, в определении характера (метаболического или респираторного) нарушений КОС. Показатель в первую очередь изменяется при метаболических нарушениях примета- болическом ацидозе показатель HCO 3 – снижается, при метаболическом алкалозе – повы- шается Т.к. угольная кислота очень плохо диссоциирует и ее накопление в крови практически не отражается на концентрации HCO 3 – , то при первичных респираторных нарушениях изменение бикарбонатов невелико. При респираторной компенсации метаболического алкалоза бикарбонаты накапливаются вследствие урежения дыхания, при компенсации метаболического ацидоза – в результате усиления их почечной реабсорбции. КОНЦЕНТРАЦИЯ БУФЕРНЫХ ОСНОВАНИЙ bЕще одним показателем, характеризующим состояние КОС, является концентрация буферных оснований (buffer bases, ВВ), отражающая сумму всех анионов цельной крови, в основном анионов бикарбоната и хлора, к другим анионам относятся ионы белков, сульфаты, фосфаты, лактат, кетоновые тела и т.п. Этот параметр почти не зависит от изменения парциального давления углекислого газа в крови, но отражает продукцию кислот тканями и частично функцию почек. По величине буферных оснований можно судить о сдвигах КОС, связанных с увеличением или уменьшением содержания нелетучих кислот в крови (те. всех, кроме угольной кислоты. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Нормальные величины Цельная кровь взрослые 44-48 ммоль/л Практически используемым параметром концентрации буферных оснований является параметр "остаточные анионы" или "неопределяемые анионы" или "анионное несоответствие" или "анионная разница. В основе использования показателя анионной разницы лежит постулат об электронейтральности, те. количество отрицательных (анионов) и положительных (катионов) в плазме крови должно быть одинаковым. Если же экспериментально определить количество наиболее представленных в плазме крови ионов Na + , K + , Cl – , HCO 3 – , то разность между катионами и анионами составляет примерно 12 ммоль/л. Анионная разница, ммоль/л = ([Na + ] + [K + ]) – ([Cl – ] + [HCO 3 – ]) = 12 Изменение величины анионной разницы сигнализирует о накоплении неизмеряемых анионов (лактат, кетоновые тела) или катионов, что уточняется по клинической картине или по анамнезу. Клинико-диагностическое значение Показатели общих буферных оснований и анионной разницы особенно информативны при метаболических сдвигах КОС, тогда как при респираторных нарушениях его колебания незначительны. ИЗБЫТОК БУФЕРНЫХ ОСНОВАНИЙ bbИзбыток оснований (base excess, BE, ИО) – разница между фактической и должной величинами буферных оснований. По значению показатель может быть положительным (избыток оснований) или отрицательным (дефицит оснований, избыток кислот. Показатель по диагностической ценности выше, чем показатели концентрации актуальных и стандартных бикарбонатов. Избыток оснований отражает сдвиги количества оснований буферных систем крови, а актуальные бикарбонаты – только концентрацию. Нормальные величины Цельная кровь новорожденные от -10 до -2 ммоль/л дети до 2 лет от -7 до +1 ммоль/л дети старше 2 лет от -4 до -2 ммоль/л взрослые от -2 до +3 ммоль/л |