Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
Белковый обмен оценивается по концентрации общего белка и его фракций в сыворотке крови, по показателям коагулограммы, по уровню мочевины в крови и моче, по активности ферментов АСТ и АЛТ, ЛДГ-4,5, щелочной фосфатазы, глутаматде- гидрогеназы. Пигментный обмен оценивается по концентрации общего и прямого билирубина в сыворотке крови. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии ОБЕЗВРЕЖИВАЮЩАЯ ФУНКЦИЯ Детоксикация (биотрансформация) естественных метаболитов и чужеродных соединений (ксенобиотиков) протекает в гепатоцитах. Ксенобиотики – вещества, которые не используются как источник энергии, не встраиваются в структуры организма и не используются для пластических целей. Например биотрансформации подвергаются следующие вещества стероидные и тиреоидные гормоны, инсулин, адреналин, продукты распада гемопротеинов (билирубин) и триптофана (индол, продукты жизнедеятельности микрофлоры, всасывающихся из толстого кишечника – кадаверин (производное лизина, путресцин (производное аргинина, крезол и фенол производное фенилаланина и тирозина) и других токсинов, o ксенобиотики (токсины, лекарственные вещества и их метаболиты. В целом все реакции биотрансформации делят на две группы или фазы реакции I фазы – реакции превращения исходного вещества в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы (ОН, -NH 2 , -SH). Эти метаболиты часто неактивны, хотя в некоторых случаях активность не исчезает, а только изменяется. Если эти метаболиты достаточно полярны, они могут легко экс- кретироваться, реакции II фазы – отличительным признаком этой фазы являются реакции конъюгации с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, с глутатионом или аминокислотами. Оба типа реакций совершенно самостоятельны и могут идти независимо друг от друга ив любом порядке. Для некоторых веществ после реакций I и II фазы вновь могут наступить реакции фазы I. Биохимия печени РЕАКЦИИ МИКРОСОМАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ Реакции микросомального окисления относятся к реакциям фазы I и предназначены для придания гидрофобной молекуле полярных свойств и/или повышения ее гидрофильности, усиления реакционной способности молекул для участия в реакциях II фазы. В реакциях окисления происходит образование или высвобождение гидроксильных, карбоксильных, тиоловых и аминогрупп, которые являются гидрофильными. Ферменты микросомального окисления располагаются в гладком эндоплазматическом ретикулуме и являются оксидазами со смешанной функцией (монооксигеназами). Основным белком этого процесса является гемопротеин – цитохром Р. В природе существует до 150 изоформ этого белка, окисляющих около 3000 различных субстратов. У млекопитающих идентифицировано 13 подсемейств цитохрома Р. Считается, что ферменты одних семейств участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, других – метаболизи- руют эндогенные соединения (стероидные гормоны, простагландины, жирные кислоты и др. Работа цитохрома Р обеспечивается двумя ферментами 1. НАДН-цитохром b5-оксидоредуктаза, содержит ФАД, 2. НАДФН-цитохром Р 450 -оксидоредуктаза, содержит ФМН и ФАД. Оба фермента получают электроны от соответствующих восстановленных эквивалентов и передают их на цитохром Р. Этот белок, предварительно присоединив молекулу восстановленного субстрата, связывается с молекулой кислорода. Получив еще один электрон, он осуществляет окисление субстрата и восстановление одного атома кислорода доводы. Второй атом кислорода включается в состав гидрофобного субстрата. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Существенной особенностью микросомального окисления является способность к индукции, те. увеличению мощности процесса. Индукторами являются вещества, активирующие синтез цитохрома Р и транскрипцию соответствующих мРНК. Классическим индуктором считаются производные барбитуровой кислоты – барбитураты. Поскольку существует много изоформ цитохрома, то имеется избирательность среди индукторов. Ингибиторы микросомального окисления связываются с белковой частью цитохрома или с железом гема – спиронолактон, эритромицин. Оценку микросомального окисления можно проводить следующими способами определение активности микросомальных ферментов после биопсии, по фармакокинетике препаратов, с помощью метаболических маркеров (антипирин. Антипириновая проба Обследуемый принимает утром натощак амидопирин из расчета 6 мг/кг веса. Собирается порции мочи в интервале соответственно от 1 до 6 часов, 6-12, 12-24 и 45-48 часов. Объем мочи измеряется. Не позже, чем через 24 часа моча центрифугируется или фильтрует Биохимия печени 366 ся. Далее исследуется концентрация 4-аминоантипирина и его метаболита ацетил- аминоантипирина в моче. РЕАКЦИИ КОНЪЮГАЦИИ Продукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся впервой фазе биотранс- формации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй фазы. Образующиеся при этом соединения менее полярны, благодаря этому легко удаляются из клеток. Соединения, обладающие активными группами, в гепатоцитах связываются с глутатионом, глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, с глицином, глутамином, также могут ме- тилироваться. Конечная цель этих взаимодействий – маскировка токсичных групп в составе молекулы и придание ей большей гидрофильности. Наиболее активны в печени реакции конъюгации, катализируемые глутатион- трансферазой, сульфотрансферазой и УДФ-глюкуронилтрансферазой. Конъюгаты веществ с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой. Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации. Глутатион представляет собой трипептид. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Б ИО ТРАНСФОРМАЦИЯ СОБР АЗОВ АН И ЕМ ТОКСИЧНЫХ ПРОДУКТОВ Реакции биотрансформации обеспечивают превращение молекул в полярные, гидрофильные вещества, которые лучше удаляются с мочой. Но иногда такие соединения не де- токсицируются, а наоборот, становятся более реакционно способными и являются более токсичными, чем их предшественники. В обычных условиях подобные ситуации встречаются редко и не выражены, т.к. мощности систем конъюгации и окисления достаточно. Однако при субстратной перегрузке этих систем, их истощении или при заболеваниях печени доля подобных реакций возрастает и может иметь клиническое значение, что выражается в орга- нотоксичности и химическом канцерогенезе. Органотоксичность В качестве примера рассмотрим метаболизм парацетамола. Обычно парацетамол (аце- таминофен) большей частью конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами и небольшая его доля окисляется цитохромом Р и далее связывается с глутатионом. При неблагоприятных ситуациях доля окисленного парацетамола возрастает, ион начинает взаимодействовать с клеточными белками, ингибируя их и вызывая гибель клеток. Биохимия печени Химический канцерогенез В настоящее время насчитывают до 150 соединений, могущих вызвать онкологические заболевания, им приписывают от 5% до 20% случаев всех опухолей. Все канцерогены подразделяют на природные например, вулканический дыми пепел, металлы (мышьяк, ртуть, антропогенные, например, тиомочевина, бензол. В промышленности широко используется около 20 канцерогенных веществ это амины рак мочевого пузыря, соединения кадмия (рак простаты, хрома (рак легких, никеля (рак носовой полости и легких. Канцерогены могут быть полные, которые вызывают опухоль вместе нанесения, и проканцерогены , когда безвредное соединение, подвергаясь превращениям, становится токсичным. По одной из теорий канцерогенеза, развитие раковых заболеваний стимулируют ароматические соединения, подвергающиеся микросомальному окислению. К примеру, находящийся в каменноугольной смоле бензантрацен после окисления цитохромом Р 450 превращается в канцерогенные эпоксид и бензантрацендиол. |