Биохимия. Полный набор лекций. Нейромедиаторов
 Скачать 18.11 Mb.
|
|
Клинико-диагностическое значение Наибольшие изменения показателя отмечаютcя при метаболических нарушениях при ацидозе выявляется нехватка оснований крови (дефицит оснований, отрицательные значения, при алкалозе – избыток оснований (положительные значения. Предел дефицита, совместимый с жизнью, 30 ммоль/л. При респираторных сдвигах показатель меняется незначительно. КИСЛОРОД bb-bbС ВЯЗАННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ Оксигемоглобин (О) – процентное содержание в крови, является отношением фракции оксигемоглобина (О) к сумме всех фракций (общему гемоглобину. Цельная кровь взрослые 94-97 % Кислотно-основное состояние Насыщение гемоглобина кислородом Насыщение (сатурация) гемоглобина кислородом (HbO SAT , О, представляет собой отношение фракции оксигенированного гемоглобина к тому количеству гемоглобина в крови, который способен транспортировать О = × 2 2 HbO 100% HbO + Показатель используется при цианозе и эритроцитозе, он помогает различить пониженную оксигенацию крови (например, при заболеваниях легких) и смешивание крови с венозной кровью при артериовенозном шунте. Отличия между двумя показателями О и HbO SAT заключаются в том, что у пациентов возможно наличие в крови фракции такой формы гемоглобина, которая неспособна акцептировать О (Hb-CO, metHb, сульфоHb). Но так как большинство больных не имеют в крови повышенного содержания этих форм гемоглобина, значения О и О обычно очень близки. Цельная кровь новорожденные 40-90% взрослые 94-98% Общее содержание кислорода Общее содержание кислорода (TO 2 ) – сумма всего кислорода крови, те. растворенного в плазме крови и цитозоле эритроцитов, и кислорода, связанного с Hb. Парциальное давление кислорода Парциальное давление кислорода (pO 2 ) – давление О в газе, находящемся в равновесии с кислородом, растворенным в плазме артериальной крови при температуре С. Хотя растворенный кислород составляет менее 10% общего кислорода в крови, он находится в динамическом равновесии между кислородом эритроцитов и тканей. Цельная кровь взрослые 83-108 мм рт.ст. 11,04-14,36 кПа Данный показатель является основным при характеристике гипоксии. КОМПЕНСАЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ ВОДОРОДА В ПЛАЗМЕ КРОВИ При изменении концентрации ионов Н активируется компенсационная деятельность двух крупных систем организма 1. Система химической компенсации действие внеклеточных и внутриклеточных буферных систем, интенсивность внутриклеточного образования ионов Ни НСО 3 – 2. Система физиологической компенсации легочная вентиляция и удаление СО, почечная экскреция ионов Н (ацидогенез, аммониегенез), реабсорбция и синтез НСО 3 – Б У ФЕ Р Н Ы Е СИСТЕМЫ Буферные системы – это соединения, противодействующие резким изменениям концентрации ионов Н, включающие кислотно-основные пары слабое основание (анион, Аи слабая кислота (НА. Они вступают в действие моментально и через несколько минут их эффект достигает максимума возможного. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Существует несколько буферных систем жидкостей организма – бикарбонатная, фосфатная, белковая, гемоглобиновая. Б ИКАРБОНАТНАЯ БУФЕРНАЯ СИСТЕМА Эта система состоит из бикарбонат-иона (НСО 3 – ) и угольной кислоты (Н 2 СО 3 ), буферная мощность составляет 65% от общей буферной емкости крови. В норме отношение к H 2 CO 3 равно 20 : 1. Работа этой системы неразрывно и тесно связана с легкими. При поступлении в кровь более сильной кислоты, чем угольная, ионы бикарбоната натрия взаимодействуют с ней, происходит реакция обмена и образуется соответствующая соль и угольная кислота. В результате, благодаря связыванию введенной в систему кислоты, концентрация ионов водорода значительно понижается. NaНСО 3 + Н-Анион ↔ Н 2 СО 3 + Na + + Анион – При поступлении оснований они реагируют с угольной кислотой и образуют соли бикарбонатов+ Катион-ОН ↔ Катион + HCO 3 – + НО Возникающий при этом дефицит угольной кислоты компенсируется уменьшением выделения легкими. При накоплении угольной кислоты в крови не происходит параллельного значимого увеличения концентрации НСО 3 – , т.к. она очень плохо диссоциирует. Благодаря работе бикарбонатного буфера концентрация водородных ионов понижается по двум причинам угольная кислота является очень слабой кислотой и плохо диссоциирует, в крови легких благодаря присутствию в эритроцитах фермента карбоангидразы, угольная кислота быстро расщепляется с образованием CO 2 , удаляемого с выдыхаемым воздухом Н 2 СО 3 ↔ НО + СО Кроме эритроцитов, значительная активность карбоангидразы отмечена в эпителии почечных канальцев, клетках слизистой оболочки желудка, коре надпочечников и клетках печени, в незначительных количествах – в центральной нервной системе, поджелудочной железе и других органах. ФОСФАТНАЯ БУФЕРНАЯ СИСТЕМА Фосфатная буферная система составляет около 1-2% от всей буферной емкости крови и до 50% буферной емкости мочи. Она образована дигидрофосфатом (NaH 2 PO 4 ) и гидрофос- фатом (Na 2 HPO 4 ) натрия. Первое соединение слабо диссоциирует и ведет себя как слабая кислота, второе обладает щелочными свойствами. В норме отношение Р 2– к Р равно 4 : 1. При взаимодействии кислот (ионов водорода) с двузамещенным фосфатом натрия (Na 2 HPO 4 ) натрий вытесняется, образуется натриевая соль дигидрофосфата (H 2 PO 4 – ). В результате, благодаря связыванию введенной в систему кислоты, концентрация ионов водорода значительно понижается. HPO 4 2– + Н-Анион ↔ H 2 PO 4 – + Анион – При поступлении оснований избыток ОН групп нейтрализуется имеющимися в среде На расход ионов Н восполняется повышением диссоциации NaH 2 PO 4 Кислотно-основное состояние 328 H 2 PO 4 – + Катион-ОН ↔ Катион + HPO 4 2– + НО Основное значениефосфатный буфер имеет для регуляции pH интерстициальной жидкости и мочи. В моче роль его состоит в сбережении бикарбоната натрия за счет дополнительного иона водорода (по сравнению св составе выводимого NaH 2 PO 4 : Na 2 HPO 4 + Н 2 СО 3 ↔ NaH 2 PO 4 + NaНСО 3 Кислотно-основная реакция мочи зависит только от содержания дигидрофосфата, т.к. бикарбонат натрия в почечных канальцах реабсорбируется. БЕЛКОВАЯ БУФЕРНАЯ СИСТЕМА Буферная мощность этой системы составляет 5% от общей буферной емкости крови. Белки плазмы, в первую очередь альбумин, играют роль буфера благодаря своим амфотерным свойствам. В кислой среде подавляется диссоциация СООН-групп, а группы связывают избыток Н, при этом белок заряжается положительно. В щелочной среде усиливается диссоциация карбоксильных групп, образующиеся Н связывают избыток ОН – -ионов и pH сохраняется, белки выступают как кислоты и заряжаются отрицательно. Г ЕМОГЛОБИНОВАЯ БУФЕРНАЯ СИСТЕМА Наибольшей мощностью обладает гемоглобиновый буфер, который можно рассматривать как часть белкового. На него приходится до 30% всей буферной емкости крови. В буферной системе гемоглобина существенную роль играет гистидин, который содержится в белке в большом количестве (около 8%). Изоэлектрическая точка гистидина равна 7,6, что позволяет гемоглобину легко принимать и легко отдавать ионы водорода при малейших сдвигах физиологической рН крови (в норме 7,35-7,45). Данный буфер представлен несколькими подсистемами Гемоглобиновые подсистемы Основание Кислота KHb HHb 2 HHb HHbO 2 Пара ННb/ННbО 2 является основной в работе гемоглобинового буфера. Соединение ННbО 2 является более сильной кислотой по сравнению с угольной кислотой, HHb – более слабая кислота, чем угольная. Установлено, что ННbО 2 враз легче отдает ионы водорода, чем ННb. Работа гемоглобинового буфера неразрывно связана с дыхательной системой. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии В легких после удаления СО (угольной кислоты) происходит защелачивание крови. При этом присоединение О к дезоксигемоглобину H-Hb образует кислоту ННbО 2 более сильную, чем угольная. Она отдает свои ионы Н в среду, предотвращая повышение рН: Н + O 2 → [H-HbO 2 ] → Н + Н + В капиллярах тканей постоянное поступление кислот (в том числе и угольной) из клеток приводит к диссоциации оксигемоглобина Н (эффект Бора) и связыванию ионов Н в виде Н Н+ Н ] → Н + ДЫХАТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА Легочная вентиляция обеспечивает удаление угольной кислоты, образованной при функционировании бикарбонатной буферной системы. По скорости реакции на изменение рН – это вторая система после буферных систем. Дополнительная вентиляция легких приводит к удалению СО, а значит и Н 2 СО 3 и повышает рН крови, что компенсирует закисление межклеточной жидкости и плазмы крови продуктами метаболизма, в первую очередь, органическими кислотами. Сдвиги значений рО 2 не являются сильно значимыми для изменения легочной вентиляции. Только снижение рО 2 до 8 кПа в артериальной крови (норма 11,04-14,36 кПа или 83- 108 мм рт.ст.) приводит к увеличению активности дыхательного центра. Более существенным фактором для активации дыхательной системы является концентрация ионов Н. Накопление ионов Н в крови уже через 1-2 минуты вызывает максимальную (для данной их концентрации) стимуляцию дыхательного центра, повышая его активность до 4-5 раз, что приводит к снижению рСО 2 до 10-15 мм рт.ст. И, наоборот, снижение кислотности крови понижает активность дыхательного центра на 50-75%, рСО 2 при этом способен возрастать до 60 мм рт.ст и выше. КОСТНАЯ ТКАНЬ Это наиболее медленно реагирующая система. Механизм ее участия в повышении рН крови состоит в возможности обмениваться с плазмой крови ионами Са 2+ ив обмен на протоны Н. При снижении рН (закисление) происходит поступление протонов внутрь ос- теоцитов, а ионов кальция и калия – наружу. Параллельно происходит растворение гидро- ксиапатитных кальциевых солей костного матрикса и связывание ионов Нс НРО 4 2– , который уходит с мочой. П ЕЧЕНЬ Существенную, но пассивную роль в регуляции кислотно-основного состояния крови берет на себя печень, в которой происходит метаболизм низкомолекулярных органических кислот (молочная кислота и др. П ОЧКИ Развитие почечной реакции на смещение кислотно-основного состояния происходит в течение нескольких часов и даже дней. Кислотно-основное состояние Роль почек в регуляции сдвигов КОС заключается в изменении реабсорбции бикарбоната и секреции аммиака и титруемых кислот. Благодаря этим процессам рН мочи постепенно снижается до 4,5-5,2. Специфические нейрогуморальные механизмы регуляции секреции и реабсорбции ионов Н отсутствуют. Регуляция концентрации ионов H + осуществляется опосредованно, через потоки ионов Na + , движущихся по градиенту концентрации, и через перераспределение потоков ионов К и Н, которые выходят из клетки (секретируются) в обмен на ионы Также для обеспечения электронейтральности внутри- и внеклеточной жидкости при реабсорбции ионов Na + усиливается реабсорбция ионов Cl – , однако их не хватает, поэтому возникает необходимость в усилении реабсорбции и дополнительном синтезе ионов Все вышесказанное упрощенно можно проиллюстрировать выражением Реабсорбция (Na + ) ≈ Секреция КН+ Реабсорбция (Cl – + HCO 3 – ) В почках активно протекают три процесса, связанных с уборкой кислых эквивалентов 1. Реабсорбция бикарбонатных ионов HCO 3 – 2. Ацидогенез – удаление ионов Нс титруемыми кислотами (в основном в составе дигидрофосфатов. Аммониегенез – удаление ионов Н в составе ионов аммония Реабсорбция бикарбонат-ионов В проксимальных канальцах ионы Na + мигрируют в цитозоль эпителиальных клеток в силу концентрационного градиента, который создается на базолатеральной мембране при работе фермента Na + /К + -АТФазы . В обмен на ионы Na + эпителиоциты канальцев активно секретируют в канальцевую жидкость ионы водорода. Ионы HCO 3 – первичной мочи и секретируемые ионы Н образуют угольную кислоту Н 2 СО 3 . В гликокаликсе эпителиоцитов фермент карбоангидраза катализирует распад угольной кислоты на СО и воду. В результате возникает градиент концентрации углекислого газа между просветом канальцев и цитозолем и СО диффундирует в клетки. Внутриклеточная карбоангидраза использует пришедший СО и образует угольную кислоту, которая диссоциирует. Ионы НСО 3 – транспортируются в кровь, ионы Н – секретируются в мочу в обмен на ионы Na + . Таким образом, объем реабсорбции НСО 3 – полностью соответствует секреции ионов Н + В проксимальных канальцах происходит реабсорбция 90% профильтрованного НСО 3 – В петле Генле и дистальных канальцах реабсорбируется оставшееся количество карбонат www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии иона. Всего в почечных канальцах реабсорбируется более 99% от фильтруемых бикарбонатов. Ацидогенез В процессе ацидогенеза в сутки с мочой выделяется 10-30 ммоль кислот, называемых титруемыми кислотами. Фосфаты, являясь одной из этих кислот, играют роль буферной системы в моче. Роль ее состоит экскреции кислых эквивалентов без потерь бикарбонат- ионов за счет дополнительного иона водорода в составе выводимого NaH 2 PO 4 (по сравнению с NaHCO 3 ): Na 2 HPO 4 + Н 2 СО 3 ↔ NaH 2 PO 4 + NaНСО 3 После того как бикарбонат натрия в почечных канальцах реабсорбируется, кислотность мочи зависит только от связывания ионов Нс и содержания дигидрофосфата. Хотя в крови соотношение Р 2– : Р равно 4 : 1, в клубочковом фильтрате оно меняется на 1 : 9. Происходит это из-за того, что менее заряженный Р лучше фильтруется в клубочках. Связывание ионов Н ионами Р 2– на протяжении всего канальца приводит к увеличению количества Р. В дистальных канальцах соотношение может достигать. Аммониегенез Аммониегенез происходит на протяжении всего почечного канальца, но более активно идет в дистальных отделах – дистальных канальцах и собирательных трубочках коркового и мозгового слоев. В этих сегментах, в отличие от Na + /H + -антипорта проксимальных отделов, секреция ионов Н происходит с участием Н + -АТФазы, локализованной на апикальной мембране эпителиоцита. Кислотно-основное состояние Глутамин и глутаминовая кислота, попадая в клетки канальцев, быстро дезаминируют- ся ферментами глутаминаза и глутаматдегидрогеназа с образованием аммиака. Являясь гидрофобным соединением, аммиак диффундирует в просвет канальца и акцептирует ионы Нс образованием аммонийного иона. Далее аммонийный катион способен взаимодействовать с анионами Cl – , SO 4 2– , с органическими кислотами (лактат и другие) с образованием аммонийных солей. ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ ВОДОРОДА В результате деятельности клеток в них накапливаются кислые продукты – органические и неорганические кислоты (лактат, фосфаты) или, наоборот, снижается концентрация ионов водорода. Для компенсации этих изменений используются механизмы трансмембран- ного обмена ионов водорода с ионами натрия и калия. ВИДЫ НАРУШЕНИЙ КИСЛОТНО- ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ И ИХ КОМПЕНСАЦИЯ Суммируя и группируя все причины нарушений кислотно-основного состояния, можно выделить следующие причины 1. Повышенное поступление кислых продуктов или недостаточность их удаления. 2. Изменение количества иона НСО 3 – в сторону увеличения или снижения. 3. Изменение концентрации ионов Кв крови. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ АЦИДОЗ Причины 1. Повышение содержания кислот в крови Кетоацидоз развивается приуменьшении концентрации инсулина крови, существенном недостатке углеводов в пище при достаточном потреблении белков и жиров, при отравлении алкоголем. www.biokhimija.ru Тимин О.А. Лекции по биологической химии Механизм развития кетоацидоза состоит в избыточном количестве окисляемых жирных кислот, поступающих в печень из жировой ткани (активация липолиза) либо недостаточно эффективное сжигание "алкогольного" ацетил-SКоА. Количество β-оксибутирата всегда превышает концентрацию ацетоацетата и ацетона. При кетоацидозе его доля составляет 75%, при сопутствующем лактоацидозе или алкогольном отравлении – 90%. Лактоацидоз развивается при сепсисе, кровотечении, отеке легких, сердечной недостаточности, при этом соотношение лактат : пируват составляет 10 : 1. Причиной лактоацидоза может быть шок, вызывающий гипоксию тканей, повышение вязкости крови при остром панкреатите, сахарном диабете, лейкемии, хроническом алкоголизме. Также выделяют идиопатический лактоацидоз, причина которого не установлена. 2. Потеря бикарбонатов Потери бикарбонатов возможны вместе с кишечным, панкреатическими билиарным секретами при диареях и фистулах кишечника и желчного пузыря, дренировании поджелудочной железы. Из лекарственных средств наибольший эффект имеют ингибиторы карбоангидразы, препятствующие реабсорбции бикарбонатов. 3. Недостаточное выведение ионов Н почками В данном случае существуют органические причины – уменьшение числа функционирующих нефронов при хронической почечной недостаточности или поражение канальцев. Также причиной задержки ионов Н является уменьшение количества натрия впер- вичной моче, что ограничивает антиперенос ионов Na + и H + , и снижение фосфатов в крови, которые связывают и выводят ионы Н + Компенсация 1. Действие вне- и внутриклеточных буферов o внеклеточные буферы – карбонатный и гемоглобиновый. костная ткань обеспечивает нейтрализацию ионов водорода бикарбонатами – при экспериментальной нагрузке кислотами ее доля составляет до 40%. Процесс сопровождается выходом кальция в кровь, обмен ионов Ни К через плазматическую мембрану любых клеток. 2. Дыхательная система Дыхательная система работает в тесной взаимосвязи с бикарбонатной буферной системой согласно уравнению Н + HCO 3 – ↔ Н 2 СО 3 ↔ НО + СО Закисление среды стимулирует дыхательный центр и возникает компенсаторная гипервентиляция. Гипервентиляция выводит избыток СО и снижает рСО 2 , что нормализует отношение НСО 3 – : Н 2 СО 3 =20 : 1. |