нейропротекторы растительного происхождения и механизм их действия. НЕЙРОПРОТЕКТОРЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВ. Нейропротекторы растительного происхождения и механизм их действия
 Скачать 1.51 Mb.
|
|
НЕЙРОПРОТЕКТОРЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ И МЕХАНИЗМ ИХ ДЕЙСТВИЯ 30 страниц СОДЕРЖАНИЕ Введение 4 1ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 7 1.1 Разработка нейропротекторов растительного происхождения 7 1.2 Классификация и виды нейропротекторов растительного происхождения 7 1.3 Механизм действия нейропротекторов растительного происхождения.. 8 1.4 Болезнь Паркинсона как один из объектов нейропротекторной терапии. 12 2 ОБЗОР РАСТЕНИЙ КАК ПЕРСПЕКТИВНОГО СЫРЬЯ ДЛЯ СИНТЕЗА НЕЙРООПРОТЕКТОРОВ 15 2.1 Гинго билоба 17 2.2 Сабельник болотный 20 2.3Лабазник Вязолистный 23 2.4Горец речной 27 2.5 Шлемник байкальский 30 Заключение 36 Список использованных источников 37 ВВЕДЕНИЕ Изучением механизмов нормальной регуляции метаболизма мозга занимаются в лаборатории регуляции функций нейронов мозга Института физиологии имени И. П. Павлова. Развитие информационно-научной базы о молекулярных процессах и их особенностях позволяет предложить новые эффективные способы лечения таких заболеваний, как постинсультная патология, болезнь Альцгеймера и последствия черепно-мозговой травмы. Нейропротекторы – это лекарственные вещества, которые уменьшают патофизиологические и биохимические молекулярные нарушения в деятельности клеток, тем самым предотвращая гибель клеток мозга и улучшая их работу. Первичный механизм молекулярного метаболизма нейропротекторов состоит из блокады кальциевых каналов (реакций глутамат-кальциевого каскада). Блокада кальциевых каналав является составной частью процесса некротической смерти клеток. К таким нейропротекторам относятся винкамин, 6-метилапигенин, таксифолин, патулетин, аксилларин, резвератрол (активатор сиртуинов, белка SIRT1, ответственного за целостность хромосом); ГАМК. Вторичный механизм молекулярного метаболизма нейропротекторов представлен блокировкой окислительного стресса, нарушения баланса цитокинов (медиаторы нейровоспалительных процессов),накопления АФК в митохондриях, апоптоза, нарушения нейротрофической функции, локального воспаления, и т.д. Данные процессы ведут к отсроченной смерти клеток. К ним относятся катехины, олигомерные проантоцианидины, флавоны, флавонолы, изофлавоны, бифлавоноиды, сесквитерпеноиды и другие. Улучшение работы клеток мозга выражается в восстановлении нейронных связей, в повышении качества синаптического сигнала. Изменения, вызванные терапией нейропротекторов, на молекулярном уровне приводят к улучшению или нормализации умственной активности, отсутствию головной боли, и благоприятному психоэмоциональному фону. При исследовании различных патологий мозга было выявлено, что в развитии болезней играет большую роль окислительный стресс, как патологический механизм регуляции энергетического метаболизма мозга. Инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сахарный диабет, гипертоническая болезнь- это примеры тяжелых последствий изменения метаболизма, вызванное тяжелыми формами окислительного стресса [10]. Многие широко распространенные на территории России растения, содержат в своем составе вещества, такие как алколоиды, флавоноиды, которые могут играть роль нейропротекторов в метаболических механизмах регуляции мозговой деятельности. Особенностью терапии нейропротекторами является баланс между гибелью и предотвращением апоптоза клеток, так как в живом организме может запуститься процесс бесконтрольного деления клеток — онкология. Для организма оба пути закончатся гибелью, поэтому надо учитывать потенциальный онкогенный эффект исследуемых веществ. Так источником нейропротекторных метаболитов, нацеленных на окислительный стресс в центральной нервной системе (ЦНС), являются виды растений, богатых полифенольными соединениями (в частности, конденсированными танинами). Например, Rubus chamaemorus L. — морошка обыкновенная (листья), Epilobium hirsutum L., — иван-чай обыкновенный (побеги), Filipendula ulmaria (L.) Maxim. — лабазник вязолистный (побеги), Geum rivale L. — гравилат речной (побеги), Comarum palustre L. — сабельник болотный (побеги, корневища и корни), Alhagi pseudalhagi Gagneb. — верблюжья колючка (побеги), Polygonum bistorta L. — горец змеиный (подземные побеги) и Sanguisorba officinalis L. — кровохлебка обыкновенная (подземные побеги и корни) и многие другие. Актуальность курсовой работы состоит в теоретическом анализе биохимических данных растительного сырья, методов очистки, особенностях терапии нейропротекторов растительного происхождени. Следует отметить, что имеется мало информации о том, как сохранить мозг здоровым, и существует большая потребность в новых подходах к снижению риска. Следовательно, новые стратегии по предотвращению и / или преодолению нейродегенерации, которые увеличат долговременное здоровье мозга или уменьшат риск нейродегенерации, будут иметь большое влияние не только в социальном, но и в экономическом плане. ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Разработка нейропротекторов растительного происхождения Разработка нейропротекторов растительного происхождения включает в себя несколько стадий: —изучение методов очистки растительного сырья, разделение на конкретные компоненты, характеризовать количественный и структурный состав. − изучение методов оценки токсичности на клеточных моделях — животных клетках. На них оцениваются определенные дозозависимые эффекты препарата: клеточная смерть, наличие патологических процессов, например, чрезмерно активная генерация форм кислорода, онкогенный эффект. −определение диапазона оптимальных значений, то есть безвредное количество вещества. То есть на следующем этапе на этих клетках моделируются разного рода патологические состояния и исследуются молекулярные механизмы терапии нейропротекторами. 1.2 Классификация и виды нейропротекторов растительного происхождения Нейропротекторы растительного происхождения относятся к различным группам химических соединений: алкалоиды, флавоноиды (катехины, проантоцианидины, флавоны, флавонолы, бифлавоноиды), танины, фенольные кислоты и их производные, терпеноиды (монотерпеноиды алифатические, моноциклические, бициклические, хиноны), дитерпеноиды (хиноны, лактоны, кислоты, спирты), тритерпеноиды, полиацетиленовые спирты, нейротрансмиттерные аминокислоты, L-теанин, производные ксантина, витамины (токоферолы, аскорбиновая кислота). Разнообразие соединений обусловлено тем, что нейропротекторы относятся к ноотропным соединениям с широким спектром эффектов. Похожими свойствами обладают антиоксиданты, которые также имеют растительное происхождение и обладают нейропротекторным эффектом. Антиоксиданты защищают от свободных радикалов, активных форм кислорода. Последние в случае чрезмерного формирования действительно несут угрозу организму, повреждая оболочки клеток, нарушая работу белков и структуру генома. Гидроксильный радикал является самым реакционным и токсичным из всех активных форм кислорода, образующихся в организме человека [11]. Благодаря своей экстремально высокой реакционной способности и малому размеру, гидроксильный радикал способен передвигаться в среде с достаточно высокой скоростью и атаковать практически любую молекулу в любой части ее углеродного скелета [10]. Атакуя молекулы липидов, гидроксильные радикалы инициируют ПОЛ, вызывая массированное повреждение биологических мембран [10] и окислительную модификацию ЛПНП, являющуюся одним из основных факторов развития склеротических процессов в сосудах [12]. Свободные радикалы играют важную роль в метаболизме, так как это также сигнальные молекулы, благодаря которой организм корректирует свою работу. Если мы будем использовать антиоксиданты беспорядочно, то метаболитический баланс организма нарушатся. При избытке активных форм кислорода, образующиеся в ходе различных реакций, выполняют не только вредные, но и множество полезных для клеток функций. К примеру, образование таких форм, как супероксид-аниона и гипохлорита, используется клетками иммунной системы при защите от инфекций и других чужеродных факторов. Антиоксиданты, как нейропротекторы, применяются только при экстренной терапии, например, в раннем постинсультном периоде, когда образование свободных радикалов чрезмерно интенсивно и неконтролируемо, а вот включать их в рацион питания на постоянной основе — значит вредить организму. Молекулярный механизм регуляции метаболизма в нервной системе нейропротекторов растительного происхождения, более тонок, так как их действие направлено на определенные мишени. Они применяются не системно на весь организм, а на конкретные молекулы, которые надо активировать в конкретной ситуации — после инсульта, например. 1.3 Механизм действия нейропротекторов растительного происхождения. Различные действия нейропротекторов показано на рис.1  Рисунок 1−виды механизмов действия нейропротекторов растительного происхождения. Инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сахарный диабет, гипертоническая болезнь- это примеры тяжелых последствий изменения метаболизма, вызванное тяжелыми формами окислительного стресса [10]. Нейродегенеративные заболевания, ряд воспалительных заболеваний, атерослероз, катаракта, сердечно-сосудистые заболевания, рак, процессы старения все чаще ассоциируют с последствиями патофизиологическими факторами свободнорадикального окисления. В основе нейродегенеративных заболеваний лежит потеря нейронов и их частичная несостоятельность. Считается, что данные патофизиологические процессы запускаются задолго до проявления симптомов нейродегенерации. Поэтому одна из главных проблем терапии нейродегенеративных заболеваний, заключается в том, что лечение часто начинается спустя много времени после того, как запустился нейродегенеративный процесс на молекулярном уровне, когда большое количество нейронов уже потеряно. Многие нейродегенеративные состояния имеют общие механизмы, такие как нейровоспаление и окислительный стресс. Одним из путей коррекции данных состояний является возможная защита антиоксидантами, приводящая к сниженной экспрессии или дисбалансу регуляторных генов окислительного стресса в старении и нейродегенерации. Фенольные кислоты, флавоноиды, стильбены, являющиеся естественными полифенольными соединениями, могут модулировать некоторые функции клеток, процессы, которые выходят далеко за рамки их впервые описанных природных антиоксидантных способностей. Было показано, что куркумин из куркумы обладает не только сильной антиоксидантной активностью, но и противовоспалительными свойствами, с уменьшением выработки астроцитами фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6 (и активных форм кислорода) на животной модели болезни Паркинсона. Куркумин модулирует как первичный ответ на ген миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) -зависимый, так и TIR-доменсодержащий адаптор-индуцирующий интерферон-β (TRIF) -зависимые пути в передаче сигналов toll-like рецептора 4 (TLR4) (Yu et al., 2016). Кроме того, была описана антиамилоидная способность эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG), которая может действовать как «разрушитель бета-листа», и, таким образом, демонстрирует нейропротекторные характеристики, которые выходят далеко за рамки его антиоксидантных свойств, доступ к системе (ЦНС) остается полностью установленным. Недавно было также продемонстрировано, что значительные уровни EGCG могут пересекать модель гематоэнцефалического барьера человека и защищать культивируемые нейроны коры от вызванной окислительным стрессом гибели клеток. Другие молекулярные механизмы активности EGCG включают ингибирование Bax, транслокацию цитохрома с и аутофагические пути посредством увеличения конъюгата LC3-фосфатидилэтаноламина (LC3-II), а также модуляции митохондриальных функций, отвечающие за формирование активных форм кислорода. Тем не менее, недавние исследования также подняли некоторые опасения по поводу возможных проблем токсичности высоких концентраций в мозге некоторых антиоксидантов, таких как кверцетин, который, как и его полезные свойства по отношению к нейронам, показал токсичность по отношению к различным культивируемым клеткам. Следовательно, проблема возможной токсичности также должна быть рассмотрена в клинических испытаниях, разработанных для использования полифенолов при деменции. Однако полифенолы могут подвергаться нескольким химическим превращениям после перорального употребления (то есть дегликозилирования, дегидроксилирования, деметилирования, окисления), и их биодоступность зависит не только от самой молекулы, но также от каждого индивидуума. Кроме куркумина, другие пищевые полифенолы, и в частности ресвератрол, также привлекли внимание, о чем свидетельствует возможная связь между потреблением красного вина во Франции и низкой частотой возникновения ишемической болезни сердца. Эта связь может быть объяснена антиоксидантными свойствами пищевых полифенолов, в данном случае резвератрола, которые также продемонстрировали нейропротекторную активность. 1.4 Болезнь Паркинсона как один из объектов нейропротекторной терапии Болезнь Паркинсона (БП) характеризуется потерей дофаминовых нейронов в серойсубстанции головного мозга. Поскольку варианты лечения БП ограничены, нейропротекторные средства в настоящее время испытываются в качестве средства для замедления прогрессирования заболевания. Агенты, нацеленные на окислительный стресс, митохондриальную дисфункцию и воспаление, являются основными кандидатами для нейропротекции. Rasagiline, Minocycline и креатин рассматриваются как наиболее перспективные нейропротекторные средства для лечения БП, и все они в настоящее время находятся на стадии испытаний. Другие агенты, обладающие защитными свойствами в отношении задержки ПД, включают стимуляторы, витамины, добавки и другие лекарства. Кроме того, комбинированная терапия также показывает преимущества в замедлении прогрессирования БП. Идентификация нейропротекторных агентов для ПД предоставляет нам терапевтические возможности для изменения течения прогрессирования заболевания и, возможно, снижения риска возникновения, когда становятся доступны доклинические биомаркеры. Болезнь Паркинсона (БП) - это нейродегенеративное заболевание, которое возникает в результате гибели нейрональных клеток, содержащих дофамин (DA), в среднем мозге. Обычно во время клинического диагноза пациент уже потерял 60% или более нейронов в субстанции nigra pars compacta (SNpc). БП поражает приблизительно 3% населения в возрасте старше 65 лет. Большинство случаев БП являются идиопатическими, и современные данные свидетельствуют о том, что факторы окружающей среды наряду с генетической восприимчивостью являются основными причинами (Lang and Lozano, 1998). Генетические формы БП существуют, но они составляют менее 5% случаев (Langston, 1998). Окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и воспаление играют ключевую роль в развитии БП (Michel et al., 2002; Jenner, 2003). Поскольку большая часть бэби-бумеров достигает типичного возраста начала развития БП, были предприняты более активные усилия по поиску нейропротекторных агентов, которые предотвратят необратимую потерю нейронов. В этом обзоре мы суммируем современные данные о том, что нейропротекторные агенты могут быть полезны для предотвращения или замедления развития БП. Идти к: Кофеин и никотин являются перспективными нейропротекторными стимуляторами при болезни Паркинсона. Большинство эпидемиологических исследований подтверждают защитную пользу употребления напитков с кофеином (Ross et al., 2000; Ascherio et al., 2001; Saaksjarvi et al., 2008), хотя одно исследование не показало никакой пользы (Xu et al., 2006). Исследования на животных в целом также показывают, что кофеин является нейрозащитным средством. Хроническое введение кофеина мышам обеспечивало защиту от токсичности дофаминергических нейронов от воздействия комбинации параквата и манеба (van den Pol, 1986; Kachroo et al., 2010). Кроме того, острое и хроническое лечение мышей кофеином уменьшало эффект острого 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (MPTP) (Chen et al., 2001) и 6-гидроксидопамина (6 -OHDA) лечение стриатальной потери DA (Joghataie et al., 2004). Моторные дисфункции были ослаблены, и уровни DA увеличивались после обработки кофеином у животных, получавших MPTP и 6-OHDA (Joghataie et al., 2004; Aguiar et al., 2006). Кроме того, лечение кофеином частично восстанавливало норадреналин, DA, 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту, гомованиловую кислоту и их метаболиты у крыс с 6-OHDA-повреждениями (Aguiar et al., 2006). Хотя уровни серотонина снизились, уровни его метаболита, 5-гидроксииндолуксусной кислоты, не изменились. При лечении сроки полезного действия кофеина увеличиваются за счет его метаболитов теофиллина и параксантина, которые также оказывают защитное действие (Xu et al., 2010). Дополнительным преимуществом кофеина является то, что толерантность не развивается при длительном воздействии (Xu et al., 2002). Влияние эстрогена на нейропротективные свойства кофеина является значительным. Результаты эпидемиологических исследований показали улучшение только у пациентов мужского пола с болезнью Паркинсона (Ascherio et al., 2001; Costa et al., 2010). Интересно, что у женщин в постменопаузе потребление кофеина также связано с уменьшением риска БП, но только среди тех, кто не принимал заместительную гормональную терапию (Ascherio et al., 2003). В последующем контролируемом случае исследовании взаимосвязь между полом, потреблением кофеина, эстрогеном и риском развития БП была изучена путем изучения однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в генах, метаболизирующих кофеин [ген цитохрома P450 (CYP) CYP1A2 и N- ацетилтрансфераза 2 (NAT2)] и рецепторы эстрогена (ESR1 и ESR2). У женщин с полиморфизмом CYP1A2 наблюдался значительный повышенный риск БП, тогда как NAT2, ESR1 и ESR2 оказывали незначительное влияние на риск БП (Palacios et al., 2010). В другом исследовании эстроген и кофеин вводили как самцам, так и самкам мышей, получавших МРТР, что предотвращало нейропротекцию у всех животных (Xu et al., 2006). Таким образом, полезные эффекты кофеина могут быть ограничены мужчинами и женщинами в постменопаузе, которые не получают заместительную гормональную терапию. |