Методичка по генетике в неврологии. Нервномышечные заболевания 15 Классификация нервномышечных заболеваний

• Название: Нервномышечные заболевания 15 Классификация нервномышечных заболеваний
• Анкор: Методичка по генетике в неврологии
• Дата: 11.06.2020
• Размер: 245.5 Kb.
• Имя файла: Genetika-1.doc
• Тип: Документы; #129484
• страница: 4 из 5

19.2. Болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона встречается с частотой 4-6 на 100 000 насе­ления и наследуется по аутосомно-доминатному типу. Одной из осо­бенностей данного заболевания является феномен антиципации, т. е. нарастание тяжести болезни и появление ее в молодом возрасте в последующих поколениях.

Патолого-анатомическая картина заболевания характери­зуется диффузными изменениями в коре головного мозга, которые преобладают в передней центральной и в затылочных извилинах. При этом п. lenticularisрезко сморщено, исчезают клетки вputamen. В бледном шаре находят вторичное перерождение.

При исследовании нейротрансмиттерных систем мозга в ба-зальных ганглиях выявлено снижение содержания ацетилхолина, се-ротонина, ГАМК и нитропептидов (метэнкефалина, В-эндорфина, субстанции Р, ангиотензина).

Предполагается, что ген-болезнь Гентингтона оказывает свое дей­ствие путем повреждения глутаматергического кортикостриарного пути. В свою очередь, это ведет к сверхстимуляции нейронов поло­сатого тела и их повреждению избытком перекисных радикалов.

Среди наследственных причин возникновения хореического гипер­кинеза основное значение придается функциональному преобладанию дофаминергической активности в подкорковых ядрах и умень­шению тормозного влияния ГАМК на дофаминергические нейроны черной субстанции. Вследствие тяжелого поражения дофаминовых рецепторов полосатого тела в поздней стадии болезни (как и при ювенильном акинетико-ригидном варианте) развивается недостаточ­ность дофаминергических процессов в базальных ганглиях. При этом в клинической картине заболевания начинают преобладать симпто­мы паркинсонизма.

Клинически выделяют гиперкинетическую, акинетико-ригидную и психическую формы болезни Гентингтона.

Классическая гиперкинетическая форма начинается после 30-40 лет. Начало болезни постепенное, основные ее проявления сво­дятся к хореическим непроизвольным движениям мускулатуры и по­степенно нарастающему снижению интеллекта. Хореические движе­ния резко усиливаются при волнении, они не сопровождаются слабо­стью, идут на фоне пониженного или нормального тонуса мышц и исчезают только во сне. При ходьбе больные разбрасывают руки, при­танцовывают, раскачивают туловище, однако сохраняют равновесие. Характерным является гримасничание, лишние звуки при разговоре, невозможность удерживать в покое высунутый язык. Со временем гиперкинезы нарастают, больные теряют способность передвигаться и обслуживать себя.

В небольшом проценте случаев в клинической картине болезни Гентингтона преобладают психические нарушения. Нарушение пси­хики нарастает постепенно (апатия, ухудшение памяти, снижение критики). По мере прогрессирования болезни развивается деменция. Иногда наблюдаются галлюцинации слуховые, зрительные, а также состояние возбуждения и бредовые идеи.

В 5-10% всех случаев болезни Гентингтона наблюдается акине-тико-ригиднып вариант болезни с появлением симптомов на 1-2-м десятилетии жизни и быстрым прогрессированием (вариант Вестфа-ля). Клиническая картина характеризуется мышечной ригидностью, контрактурами, нарушением умственного развития. Хореический ги­перкинез может отсутствовать. Часто бывают эпилептические при­ступы, миоклонии, атетоз, дистонии, атаксии, пирамидные симпто­мы и глазодвигательные нарушения.

Умирают больные от присоединившихся заболеваний, иногда от­мечаются случаи самоубийства.

При КТ головного мозга у больных выявляется различная степень наружной и внутренней гидроцефалии. При МРТ хорошо видны расширения боковых желудочков мозга, атрофия головки хвостатого ядра. При позитронно-эмиссионной томографии выявляется сниже­ние метаболизма глюкозы в подкорковых образованиях мозга. На ЭЭГ находят депрессию и даже полное отсутствие α-ритма.

Ген болезни Гентингтона картирован в 1983 г. на коротком плече 4-й хромосомы (4р16.3). В 1993 г. был идентифицирован ген заболе­вания IT-15, который содержит в 5-й области нестабильную после­довательность тринуклеотидных повторов цитозин-аденин-гуанин (CAG). В норме число этих триплетов не более 25-30, тогда как в мутантных хромосомах их число было более 37. И чем больше на­блюдалось CAG-повторов, тем раньше возникала болезнь и при этом она имела более быстрый темп прогрессирования. Злокачественный ювенильный тип болезни (акинетико-ригидный) характеризуется наи­большим числом копий CAG-повторов. Мутантные аллели генетичес­ки нестабильны и это ведет к нарастанию степени экспансии CAG-по­второв в последующих поколениях. Нестабильность выше при пере­даче болезни по отцовской линии. Все это объясняет и эффект анти­ципации, и эффект отцовской передачи.

Установление природы мутации при хорее Гентингтона позво­лило разработать методы прямой ДНК-диагностики заболевания, основанные на определении степени экспансии тринуклеотидных CAG-повторов.

Эффективного лечения хореи Гентингтона не существует. При­меняют антидофаминергические средства из групп нейролептиков (галоперидол, стелазин, этаперазии, тиаприд и др). Галоперидол применяют в дозе 1,5-3 мг/сут. При акинетико-ригидной форме ис­пользуют препараты, повышающие активность дофаминергической системы (L-дофа, паком, синемет, мадопар). Применяют также средства неспецифичекого метаболического действия: витамины группы В, ноотропы, церебролизин.

Первостепенное значение в настоящее время имеет проведение медико-генетического консультирования и выявления носителей гена хореи Гентингтона (с учетом этической проблемы).
19.3. Гепатоцеребральная дистрофия

Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова) относится к наследственным заболеваниям с преимущественным поражением экстрапирамидной системы, наследуется по аутосомному типу. Частота встречаемости составляет 2-3 случая на 100 000 на­селения. Частота гетерозиготного носительства - 1:100. Гепатоцеребральная дистрофия является моногенным заболеванием с лока­лизацией патологического гена на длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3). В 1993 году был клонирован ген болезни. Выявлены раз­ные (свыше 20) мутации данного гена.

Гепатоцеребральная дистрофия характеризуется большим фенотипическим полиморфизмом, который связан с различной экспрес­сией гена (зависящей от гормональной регуляции) и с формировани­ем разноаллельных гомозигот.

В основе патогенеза данного заболевания лежит нарушение выве­дения из печени фракции меди с желчью (регуляторной меди) и сниже­ние скорости включения меди в церуллоплазмин. Нарушение синтеза церуллоплазмина играет вторичную роль. Первичным биохимическим дефектом, ответственным за появление болезни, является АТФ-аза Р-типа, осуществляющая функцию транспорта меди. В связи с этим медь депонируется в гепатоцитах, вызывая гепатит с последующим пе­реходом в цирроз. В дальнейшем медь входит в кровь, вызывая гемо­литическую анемию (токсическое действие меди на мембраны эритро­цитов). Кроме того, медь откладывается в других органах, в первую очередь в мозге и роговице, что ведет к патологическим изменениям в подкорковых узлах и появлению роговичного кольца Кайзера-Флей-шера (отложение зеленовато-бурого пигмента в роговице).

Патоморфологически при гепатоцеребральной дистрофии, кро­ме цирроза печени, часто можно найти спленомегалию и расширение вен пищевода, что может приводить к тромбоцитопении и внутрен­ним кровотечениям. Почти у всех больных нарушается система свер­тывания крови (нарушен синтез прокоагулянтов), повышается прони­цаемость капилляров, что ведет к кровоточивости десен, носовым кро­вотечениям, кровоподтекам на теле. Нарушение дезинтоксицирующей функции печени приводит к расстройству метаболизма эстрогенов и других гормонов, поэтому нередко отмечаются гормональные расстрой­ства (дисменорея, спонтанные аборты, гинекомастия у мальчиков, за­держка полового развития). Поражение почек, нарушение канальцс-вой реабсорбции ведет к развитию гиперкальциемии, гиперкальцикрии, гипофосфатемии, гиперфосфатурии, остеопорозам и как следствие этого - переломам костей, разрушениям зубов, артрозам.

Среди структур головного мозга, прежде всего, страдают чечевицеобразные ядра (особенно скорлупа), хвостатые и зубчатые ядра, кора мозжечка и больших полушарий. Кроме того, вследствие ангиотоксического воздействия развивается атония мелких сосудов и ка­пилляров мозга с возникновением мелких кровоизлияний и периваскулярного отека.

Н.В. Коновалов выделяет следующие формы болезни:

1) брюшная форма начинается в возрасте 5-17 лет и характери­зуется разными вариантами поражения печени, иногда проте­кает очень остро.

2) аритмо-гиперкинетическая (ранняя) форма начинается в воз­расте 7-15 лет и характризуется аритмическими гиперкинезами, чаще торсионно-дистонического характера. Гиперкинезы захватывают не только туловище и конечности, но и мышцы ответственные за глотание и артикуляцию, что часто ведет к дизартрии и дисфагии. Быстро нарастает мышечная ригидность, развиваются анкилозы суставов. Характерно снижение интел­лекта, психические нарушения. Без лечения больные умирают через 2-3 года.

3) дрожателъно-ригидная форма начинается в 15-25 лет и про­текает более доброкачественно. Одновременно развивается ригидность и дрожание, часто отмечаются дисфагия и дизарт­рия. В клинической картине могут преобладать дрожание или ригидность. Выраженность висцеральных нарушений и психи­ческих расстройств варьирует.

4) дрожательная форма начинается в возрасте 20-25 лет, реже позже (в 40-50 лет), течет доброкачественно. Основной симп­том болезни - крупноразмашистое дрожание, которое при дви­жениях нарастает. Интеллект длительно сохраняется, висце­ральные нарушения незначительные.

5) эктрапирамидно-корковая форма не является самостоятельной и может развиться со временем из любой основной формы. Ха­рактеризуется присоединением к имеющимся типичным нару­шениям пирамидных парезов и эпилептических припадков с быстрым прогрессированием психических нарушений.

Диагностика

Важным диагностическим тестом является выявление кольца Кайзера-Флейшера, которое можно обнаружить визуально или при по­мощи щелевой лампы. Патогномоничным для гепатоцеребральной ди­строфии признаком является снижение церуллоплазмина в сыворотке крови ниже 1,3 ммоль/л. Уровень свободной меди в сыворотке крови повышен. Экскреция меди с мочой также повышена (более 80 мг/сут или 1,25 ммоль/сут). В биоптатах печени также обнаруживается повы­шенное количество меди уже на ранних стадиях заболевания.

Наиболее точным диагностическим критерием в настоящее вре­мя является молекулярно-генетическое тестирование. КТ и МРТ позволяют выявить атрофические изменения в области больших по­лушарий, мозжечка, подкорковых структур и расширение желудоч­ковой системы.

Лечение

1. Основным препаратом, который позволяет осуществлять па­тогенетическую терапию данного заболевания, является Д-пе ницилламин - тиоловое соединение, образующее комплексы с тяжелыми металлами, в том числе с медью. Д-пеницилламин (купренил, артамин, металлкаптоза) на значают по 0,25 г ежедневно (в течение 1-2 недель) с дальней шим постепенным увеличением дозы на 1 таблетку (0,25) в не делю до достижения терапевтической дозы (1-1,5 г/сут). Сле­дует отметить, что в течение первых 3-6 месяцев лечения куп ренилом может быть временное нарастание неврологического дефекта, что связано со сдвигом баланса меди и резкой экскре цией ее с мочой.

2. Препараты цинка (сульфат и ацетат цинка) назначают по 50 мг 3 раза в день (за 30 мин до еды). Связываясь с белком (металлотионином) кишечника, они способствуют экскреции меди с желчью и выведению ее с калом.

3. Используют также триентин (по 400-800 мг 3 раза в день) или тетратиомолибдат.

Необходима диета с низким содержанием меди (менее 1,5 г/сут). Много меди в таких продуктах, как печень, грибы, шоколад, орехи, бобовые.

Систематически проводят лечение витаминами группы В, an тиоксидантами (витамин Е, эссенциале, аскорбиновая кисли та). Иногда прибегают к трансплантации печени.
19.4. Оливопонтоцеребеллярная дегенерация

Оливопонтоцеребеллярная дегенерация (атрофия) - это гетерогенная группа атаксий, в основе которых лежит поражение нейронов ствола мозга в области моста и нижних олив, атрофия коры мозжечка. Частота этих атаксий составляет 3-5 на 100 000 населения. На­следование в основном идет по аутосомно-доминантному типу, хотя описаны и аутосомно-рецессивные случаи болезни.

Ген одной из форм данной атаксии картирован на коротком плече 6-й хромосомы в локусе 6 р22-р23. Данная форма получила назва­ние аутосомно-доминантной спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа (СЦА-1). В 1993 г. установили, что ген СЦА-1 содержит свыше 40 ко­пий CAG-триплетов (в норме не больше 36). Чем больше количество CAG-повторов, тем выше темп прогрессирования болезни. Выясни­ли также, что мейотическая нестабильность тринуклеотидных повто­ров выше при переводе гена от больного отца, что объясняет эффект антиципации в данных генах.

Еще один ген, вызывающий развитие доминантной оливопонтоцеребеллярной дегенерации картирован в 1993 г. на 12-й хромосоме в локусе 12 q 23-24.1. Данная форма обозначена как спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (СЦА-2). Так как в ряде семей не было выявлено сцепления локуса болезни с маркерами спиноцеребеллярных атак­сий 1-го и 2-го типов, предполагают существование и других мута­ций (СЦА 3-го и 4-го типов), приводящих к развитию оливопонтоцеребеллярных атаксий.

Патологоанатомическая картина оливоцеребеллярной атрофии включает дегенерацию нижних олив, ядер и поперечных волокон мос­та, атрофию ножек мозжечка и дегенерацию его коры, а также под­корковых ганглиев, коры больших полушарий мозга, ядер черепных нервов, проводящих путей спинного мозга и клеток передних рогов.

Клиническая картина данной группы заболеваний отличается зна­чительным полиморфизмом. Болезнь обычно начинается на 3-4-м де­сятилетии жизни с мозжечковых симптомов. Появляется атаксия по­ходки, интенционный тремор, нарушение почерка, расстройства речи, гримасничание. Характерны гиперкинезы: хореические, дистонические, атетоидные миоклонии. Реже встречается синдром паркинсо­низма. Весьма типичны также глазодвигательные расстройства, нис­тагм, нарушение глотания и фонации, пирамидные симптомы (амиотрофии, фасцикулляции, арефлексия), нарушение глубокой чувстви­тельности и деменция. Встречается атрофия зрительных нервов. Дли­тельность течения болезни составляет 10-15 лет.

При КТ и МРТ головного мозга обычно удается обнаружить рас­ширение субарахноидального пространства полушарий и червя моз­жечка, 4-го желудочка, боковых желудочков, атрофию варолиева мо­ста и продолговатого мозга. При ДНК-диагностике выявляется экспансия тринуклеотидных CAG-повторов свыше 40 копий в локусе 12q22-23 при спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа или в локусе 12q23-24 при спиноцеребеллярной атаксии 2-го типа.

Лечение симптоматическое. Возможно пренатальное тестирова­ние в отягощенных семьях методом прямой ДНК-диагностики.
19.5. Торсионная дистония

Торсионная дистония (деформирующая мышечная дистония) -наследственное заболевание, характеризующееся «вращательными» гиперкинезами, изменениями мышечного тонуса и формированием патологических поз. Болезнь была впервые описана Швальбе и Циеном в 1908 г. и затем Оппенгеймом в 1911 г. Одновременно выделя­ется симптоматическая торсионная дистония, имеющая топическое значение и встречающаяся при энцефалитах, опухолях, сосудистых поражениях мозга.

Распространенность торсионной дистонии в популяции составля­ет 1:160 000 человек. Наследуется заболевание в основном по аутосомно-доминантному типу с ограниченной пенетрантностью, хотя не отрицается и аутосомно-рецессивный тип наследования.

В настоящее время доказано, что гены разных фенотипических форм торсионной дистонии (гиперкинетической, дофа-зависимой и ригидной) локализованы на разных хромосомах: при дофа-независимой (ригидной) форме - на 9-й хромосоме в локусе 9 q32-34, а ген дофа-зависимой формы - на 14-й хромосоме.

Патогенез болезни до сих пор недостаточно ясен. Основную роль отводят дисбалансу центральных нейротрансмиттеров, особенно до­фамина, ацетилхолина, серотонина и ГАМК в пределах стрионигральных систем. При ригидных формах было выявлено снижение дофа-минергической и повышение холинергической активности, а при гиперкинстической - обратные показатели.

Патологическая анатомия торсионного спазма изучена недо­статочно. В большинстве случаев находят атрофию клеток и воло­кон в стриопаллидарной системе, причем особенно резко атрофи­руются стриопаллидарные, таламопаллидарные и интрапаллидарные волокна.

Клинические проявления. Начало болезни постепенное в воз­расте от 5 до 20 лет (чаще 10-13 лет). Основной симптом - своеобразная дистония произвольной мускулатуры, появление вращатель­ных судорог в мышцах конечностей, туловища, шеи, что приводит к развитию чрезвычайно причудливых и меняющихся судорожных установок.

В зависимости от локализации дистонических явлений различают генерализованные и локальные формы торсионной дистонии. Ло­кальные формы: фокальные, сегментарные (вовлечение смежных об­ластей), мультифокальные (при вовлечении несмежных областей) и гемидистонии. Фокальные формы при поражении мышц лица, горта­ни или шеи проявляются в виде блефароспазма, лицевого гемиспазма, тризма, оромандибулярной дистонии, спастической кривошеи, писчего спазма, дистонической ноги. Иногда локальные спазмы яв­ляются лишь стадией генерализованных форм.

Кроме классических форм торсионной дистонии, описаны более редкие формы. К ним относятся пароксизмальные дистонии (интенционная судорога Рюльфа). Появляется кратковременный гиперки­нез и изменение позы тела (чаще по гемитипу) при ясном сознании. К редким формам относят миоклоническую дистонию Давиденкова и своеобразный синдром «беспокойных ног».

Течение торсионной дистонии прогрессирующее, и чем раньше начинается болезнь, тем быстрее она прогрессирует.

Выделяют ригидную и дистонически-гиперкинетическую формы болезни. При ригидной форме имеют место высокий мышечный тонус и развиваются фиксированные патологические позы. Со вре­менем может появляться небольшой тремор и замедленность дви­жений. При дистонически-гиперкинетической форме болезни на­блюдаются дистонические гиперкинезы (локальные или генерали­зованные).

В части семей отмечаются явления антиципации. При КТ и МРТ патологические изменения обычно не выявляются.

Лечение ригидных форм торсионной дистонии проводится дофа-содержащими препаратами (наком, синемет, мадопар). Иногда леводопу комбинируют с бромкриптином (агонист допамина) и юмек-сом. Дозы подбирают индивидуально.

При гиперкинетических формах торсионной дистонии перпараты лсводопы не помогают. Таким больным показаны антидофаминерги-ческие средства: галоперидол, тиаприд, клоназепам, финлепсин. При оромандибулярных дистониях показаны пимозид, эглонил, эта-перазин, тремблекс. Из ГАМК-эргических препаратов применяют баклофен, сирдалуд. При фокальных формах болезни применяют ботулинический токсин (ботокс), оказывающий денервационное дей­ствие и дающий эффект на 2-4 месяца. Стереотаксические операции на вентролатеральных ядрах таламуса и субталамической области оказывают эффект в 65-80% случаев.