Быков лекции по неврологии. Неврология
 Скачать 1.22 Mb.
|
|
Нейрофармакология Нейрохимия мозга Фармакология – это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. Фармакология изучает лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики заболеваний и патологических состояний. Среди задач фармакологии можно назвать следующие: Изучение влияния веществ на организм человека; Поиск и создание новых эффективных лекарственных средств. Они создаются путем химического синтеза, используются природные соединения из растений, тканей животных, минералов. Некоторые вещества являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. История фармакологии так же продолжительна как история человечества. В течение тысячелетий люди использовали в качестве лекарственных средств растения и ткани животного происхождения. Действие их устанавливалось в результате практического опыта, или, другими словами, эмпирически. Первая попытка систематизации используемых препаратов была сделана в IX веке в арабских государствах. Для этого были созданы специальные книги (прообраз фармакопеи), в которых были записаны все используемые препараты. В Европе первая фармакопея была создана в XV веке в Италии, в XVII – в Англии, в XVIII – в России, в XIX – в США. Девятнадцатый век является прорывным в развитии фармакологии. В Тарту была организована первая фармакологическая лаборатория, выделены и очищены такие алкалоиды, как морфин, хинин, синтезировано органическое вещество – мочевина. Внедрены в медицинскую практику средства для наркоза – эфир, хлороформ, закись азота, местные обезболивающие вещества. В XX веке был синтезирован первый противосифилитический препарат сальварсан, выделен первый витамин – В 1, получен инсулин для лечения сахарного диабета. Огромное значение для борьбы с инфекционными заболеваниями имело получение пенициллина. В 50-е годы были созданы первые психотропные средства. Начинает стремительно развиваться психофармакология. В последующие годы были синтезированы новые сильнодействующие антибиотики – цефалоспорины, противоаллергические средства, противовоспалительные. Последние два десятилетия ознаменовались созданием новых высокоэффективных средств для лечения артериальной гипертензии, препаратов для лечения инсультов, СПИДа. Нейрофармакология является разделом фармакологии. Она изучает воздействие лекарственных веществ на центральную и периферическую нервную систему. Точкой приложения данных веществ являются нервные клетки, межклеточные контакты, или синапсы, и особые места на клетках, где происходит взаимодействие лекарственного вещества с клеткой – так называемые рецепторы. Для того чтобы лучше понимать взаимодействие лекарственных веществ и нервной системы, необходимо знать некоторые биохимические основы деятельности мозга. Взаимодействие между клетками происходит в синапсах – межклеточных контактах. Синапсы бывают электрические (нервный импульс напрямую переходит с одной клетки на другую) и медиаторные (передача импульса происходит путем выделения медиатора). Нейромедиаторы вырабатывается в нейронах, накапливаются в них и выделяются при проведении нервного импульса. Медиатор выделяется в синаптическую щель и связывается с рецептором, расположенным на пре- или постсинаптической мембранах. В зависимости от типа медиатора выделяют следующие нейромедиаторные системы. Одной из важнейших биохимических систем мозга является холинергическая система, медатором в которой является ацетилхолин. Ацетилхолин обеспечивает передачу импульса с нерва на мышцу в так называемом мионевральном синапсе. При его недостаточности в данном месте возникает заболевание миастения. Ацетилхолин является медиатором в центральных отделах симпатической и парасимпатической нервной системы и в периферическом отделе парасимпатической нервной системы. Недостаток ацетилхолина в головном мозге вызывает развитие слабоумия или деменции. В частности отмечается недостаточность ацетилхолина при болезни Альцгеймера. Рецепторы к ацетилхолину могут связываться не только с ацетилхолином, но и с другими веществами, например, никотином и мускарином. В зависимости от этого рецепторы делятся на мускриновые и никотиновые. Существует три типа мускриновых рецепторов (в центральной нервной системе, сердце, гладких мышцах) и несколько типов никотиновых рецепторов (в нервной системе, мышцах, легких, железах внутренней секреции). Следующая группа медиаторных систем – катехоламиновая. Она включает дофаминовую, адреналиновую, норадреналиновую. Дофаминовая система имеет большое значение в деятельности мозга. Она обеспечивает точное и плавное выполнение движений, эмоциональный фон, настроение, память. В настоящий момент известно 7 видов дофаминовых рецепторов, расположенных в различных отделах головного мозга. Недостаточность дофамина в организме приводит к развитию паркинсонизма, или дрожательного паралича. При данном заболевании необходимо увеличить содержание дофамина в мозге, для этого используются лекарственные препараты различных групп. При увеличении содержания дофамина в мозге или при возбуждении дофаминовых рецепторов может возникать такое психическое заболевание, как шизофрения. Адренергическая система – одна из самых больших и чрезвычайно сложных в организме человека. Адренорецепторы расположены во многих тканях и органах. Все адренорецепторы делятся на альфа- и бета-рецепторы. Они располагаются в кровеносных сосудах, матке у женщин, в зрачке, кишечнике. Раздражение Альфа-рецепторов вызывает сужение сосудов, расширение зрачков, сокращение матки, замедление перистальтики кишечника. Раздражение бета-рецепторов вызывает расширение кровеносных сосудов, расслабление матки, усиление работы сердечной мышцы, расширение бронхов. Существует много лекарственных препаратов, воздействующих на адренорецепторы. При различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы проводят дифференцированное назначение лекарственных средств. Одними из таких представителей являются бета-блокаторы для снижения артериального давления. Адренорецепторы, расположенные вне нервной системы, возбуждаются преимущественно адреналином, адренорецепторы в пределах нервной системы раздражаются норадреналином. Несколько упрощенная схема деятельности адренергической системы может быть продемонстрирована на следующем примере. При охоте волка на зайца у обоих активируется адренергическая система. Но у волка состояние ярости сопровождается выделением преимущественно адреналина. А у зайца чувство страха обусловлено дополнительным выделением норадареналина. Одной из важнейших нейромедиаторных систем мозга является серотониновая система. Серотонин и его рецепторы содержатся в желудочно-кишечном тракте, в клетках крови – тромбоцитах, в коже, в легких, почках и головном мозге. Серотонин оказывает разнообразные эффекты в организме. Снижение содержания серотонина приводит к снижению полового влечения, нарушению сна, депрессии, повышению вероятности возникновения эпилептических припадков и шизофрении. При увеличении содержания серотонина происходит усиление полового влечения, нормализации сна, нормализации настроения. Интересным является тот факт, что у алкоголиков происходит повышение уровня серотонина. Следующая система – это система пептидов или белковых субстанций в мозге, которые выступают в качестве медиаторов. Пептиды делятся на опиоидные пептиды или эндорфины. Эти вещества можно назвать веществами удовольствия, они выделяются после отдыха, приема пищи, в процессе полового акта и оргазма. К другим пептидам относятся гипоталамические факторы, регулирующие обмен в эндокринной системе. Кроме того имеются пептиды чувствительных клеток, например субстанция Р, которая обеспечивает проведение и ощущение болевых импульсов. Кроме того, большое количество пептидов выделяется в желудочно-кишечном тракте. Особую нейрохимическую систему образуют медиаторные аминокислоты. К ним относятся ГАМК – гамма-аминомасляная кислота, глицин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и другие. ГАМК является основным тормозным медиатором центральной нервной системы. Количество ГАМК-ергических рецепторов в мозге достаточно велико. Их раздражение приводит к возникновению седативного или успокаивающего эффекта, противотревожному эффекту, противосудорожному эффекту и мышечному расслаблению. ГАМК необходим для осуществления полноценного процесса запоминания и обучения. К средствам, усиливающим активность ГАМК, относятся транквилизаторы, противоэпилептические, средства для расслабления мышечных спазмов. При недостаточном содержании ГАМК в головном мозге могут возникать такие заболевания, как хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, эпилепсия. Глицин также является тормозным медиатором. Локализуются глицинергические нейроны, в основном, в спинном мозге. Оказывает противосудорожное и успокаивающее действие. Возбуждающими аминокислотами являются глютаминовая и аспарагиновая кислота. Глютаминовая кислота является предшественником ГАМК. Избыточное накопление глютаминовой кислоты наблюдается при эпилепсии. В данном случае необходимо ускорить ее превращение в ГАМК. Таким свойством обладают некоторые противосудорожные препараты. Аспарагиновая кислота является возбуждающим медиатором. Она содержится в тех отделах нервной системы, которые участвуют в процессах запоминания и обучения. Для того чтобы лучше понимать процессы в мозге, необходимо знать некоторые следующие основы нейрохимии. Рецепторное взаимодействие. Регуляция функций организма обеспечивается нервной системой, гормонами желез внутренней секреции и другими биологически активными веществами. Носителями информации являются лиганды. Мишенью для лигандов служат специализированные рецепторы органов и тканей. При взаимодействии лиганда с рецептором в клетке запускается цепь биохимических процессов, которые стимулируют или тормозят ее функциональную активность. Определенные лиганды связываются лишь с определенными рецепторами (специфичность и селективность связи). Активность этого взаимодействия зависит от степени сродства лиганда и рецептора, а объем связывания – от насыщаемости рецепторов. Фармакологическое действие лекарственных средств оказывается возможным только потому, что активные центры их молекул обладают свойствами, подобными лигандам природных регуляторов. Поэтому закономерности лигандрецепторного взаимодействия можно распространить и на лекарственно-рецепторное взаимодействие. Это взаимодействие ограничивается насыщаемостью рецепторов, что находит свое выражение в известном соотношении «доза-эффект». Вещества, вызывающие или усиливающие физиологический ответ органа или функциональной системы, именуют агонистами, вещества, тормозящие или блокирующие физиологический ответ – антагонистами. Антагонисты уравновешивают действие агонистов в процессах поддержания гомеостаза. Лекарственные антагонисты (блокаторы) препятствуют действию эндогенных агонистов, особенно когда активность последних выходит за пределы динамического равновесия в регуляции деятельности органов и функциональных систем. Результатом взаимодействия внутренних регуляторов и лекарственных средств со специфическими рецепторами является кратковременный или продолжительный ответ эффекторных клеток органа. В основе кратковременных ответов лежит изменение транспорта Мg, Na, Са и С1 через клеточные мембраны. Кратковременное регулирование характеризуется быстрой сменой процессов включения и выключения. Процесс медленного регулирования начинается с изменения концентрации Са2 после чего возникают интенсивный двусторонний (интра- и экстрацеллюлярно) поток Са2. Закономерности передачи импульсов в межнейронных синапсах. Основой функционирования нервной системы являются возникновение электрического заряда в нейроне, проведение импульса по нервному волокну и его передача в синапсе. Когда импульс достигает нервного окончания, поступление Са2 служит толчком к высвобождению небольшого количества (кванта) медиатора. Медиаторы, осуществляющие передачу импульсов в межнейронных синапсах (нейротрансмиттеры), синтезируются в нейронах из своих предшественников, скапливаются в нервной терминали, где хранятся в синаптических пузырьках – везикулах. Часть выделившегося в синаптическую щель медиатора «насыщает» рецепторы постсинаптической мембраны и вызывает специфический эффект, обеспечивающий дальнейшее проведение импульса. Часть медиатора в неизменном виде, а часть после разрушения ферментами поступает из синаптической щели в межтканевую жидкость и далее в ток крови, а оставшаяся часть подвергается обратному захвату. Этот процесс опосредуется пресинаптическими рецепторами, которые опознают медиатор, «оценивают» его количество в синаптической щели и «разрешают» обратный захват. Пресинаптические рецепторы нервной терминали нейрона-«хозяина», взаимодействующие с нейротрансмиттером, выделенным этим нейроном в синаптическую щель, иногда называют ауторецепторами. Если в синаптической щели имеется избыток медиатора, то пресинаптические рецепторы тормозят синтез и высвобождение медиатора из терминали – обратная отрицательная связь. При недостатке медиатора в синаптической щели следует команда к увеличению синтеза и высвобождению медиатора – положительная обратная связь. Полагают, что в системе двух нейронов, связанных межнейронным синапсом, имеется обратная транссинаптическая связь, благодаря которой постсинаптический нейрон способен влиять на функциональную активность пресинаптического нейрона. Субстратами, обеспечивающими такое взаимодействие, являются, по-видимому, пре- и постсинаптические рецепторы, нейротрансмиттеры и нейромодуляторы. Лекарственные вещества тоже взаимодействуют с пресинаптичес-кими и постсинаптическими рецепторами. При этом агонисты пресинаптических рецепторов тормозят синтез и высвобождение медиатора, а антагонисты усиливают эти процессы. Агонисты постсинаптических рецепторов усиливают, а антагонисты тормозят проведение импульса. Нейротрансмиссия в специфических нейронных системах. Специфичность нейронных систем определяется соответствием типа медиатора и рецептора. К классическим нейромедиаторам относятся вещества, которые обладают определенной совокупностью свойств: 1) могут синтезироваться в нейроне; 2) храниться в терминальных везикулах; 3) высвобождаться в синаптическую щель при стимуляции пресинаптического нейрона; 4) вызывать при взаимодействии с постсинаптическими рецепторами строго определенный и всегда преходящий физиологический эффект, идентичный эффекту электрической стимуляции пресинаптического нейрона. Полное соответствие перечисленным требованиям наблюдается только у ацетилхолина. Пять других медиаторов тесно связаны с метаболизмом аминокислот. Дофамин, норадреналин и серотонин являются ароматическими аминами, образующимися из аминокислот. ГАМК образуется из глутаминовой кислоты, а глицин представляет собой собственно аминокислоту. Нарушения в этих нейромедиаторных системах составляют нейрохимическую основу ряда заболеваний и в этих случаях являются объектом фармакологического воздействия. Кроме классических нейромедиаторов, выделяют и так называемые кандидаты в нейротрансмиттеры. К их числу относят возбуждающие (глутаминовая и аспарагиновая) и ингибирующие или тормозящие (глицин, таурин) аминокислоты. Гетероспецифические межнейрональные связи и нейротрансмиссия. Деятельность функциональных систем мозга обеспечивается многозвеньевыми цепями нейронов разной медиаторной принадлежности. Это означает, что на соме, дендритах и внесинаптической части аксона имеются рецепторы, взаимодействующие с нейротрансмиттерами, отличающимися от вырабатываемых данным нейроном. Эти так называемые пресинаптические гетерорецепторы осуществляют связь с нейронами иной медиаторной принадлежности. Благодаря таким связям проведение импульсов в одной нейрональной системе может регулироваться нейронами других медиаторных систем – гетероспецифическая регуляция. Так, высвобождение норадреналина может тормозиться стимуляцией дофамин-, серотонин-, гистамин-, ГАМК-, м-холинергических, опиатных и простагландиновых гетерорецепторов. Таким образом, эффект фармакологических средств может проявляться благодаря воздействию на рецепторы как гомо-, так и гетероспецифической регуляции. Сомедиаторы (котрансмиттеры) в роли нейромодуляторов. Передачу импульса в синапсе нейротрансмиттером регулируют вспомогательные биологически активные вещества, так называемые сомедиаторы, или котрансмиттеры. Облегчая или затормаживая выделение нейротрансмиттера, повышая или понижая чувствительность синаптических рецепторов, котрансмиттеры играют роль нейромодуляторов синаптической передачи. Они синтезируются в нейроне, деятельность которого они модулируют. Нейроны определенной медиаторной принадлежности синтезируют и определенные модуляторные нейропептиды. Взаимодействие нейротрансмиттера и нейропептида может быть синергическим и антагонистическим. Закономерности нейротрансмиссии в межнейронном синапсе можно распространить и на передачу импульса с нервной терминали на клетки иннервируемого органа. Общие же закономерности лигандрецепторного взаимодействия лежат в основе фармакологического эффекта, наступающего при контакте активных участков молекулы лекарственного вещества с рецепторами органов и тканей. Лекция 21 Сон и его нарушения Сон является одной из важнейших функций живого организма и оказывает влияние на состояние здоровья человека не меньшее, чем период бодрствования. Качество сна является одной из важнейших составляющих понятия «качество жизни». Наступление сна или погружение в сон сопровождается угасанием реакций на внешние раздражители и проходит несколько фаз или стадий. Данные фазы сна находят отражение на электроэнцефалограмме и сопровождаются изменением движений глазных яблок. Нормальный сон характеризуется цикличностью течения. Один цикл продолжается около 90 минут. За весь период сна наблюдается 4-6 таких циклов. Начальная фаза 0 – это бодрствование. На ЭЭГ альфа-ритм. Составляет 1-2 %. Фаза 1. Погружение в сон, дремота. На ЭЭГ альфа-, бета-, тета-волны. 3-6%. Фаза 2. Несомненный сон. На ЭЭГ тета-волны. Сон поверхностный, спящий легко пробуждается. 50%. При бессоннице происходит удлинение фаз 0 и 1, иногда до такой степени, что предотвращается развитие всех последующих фаз сна. Фаза 3. Переход к глубокому сну. Тета- и дельта-волны. 6%. Фаза 4. Глубокий сон – церебральный сон. На ЭЭГ дельта-волны. Сон глубокий, разбудить спящего очень трудно. В эту стадию сна могут появиться кошмары, сновидения. 10-15%. При бессоннице фазы 3 и 4 не нарушены. Фаза быстрого сна или REM-сон. Название носит вследствие наличия быстрых движений глазных яблок. Сон по своему состоянию близок к дремоте. Сновидения яркие, причудливые. В эту фазу сна возникает энурез, у мужчин – эрекция. 25-30%. Общая длительность фазы быстрого составляет 1,5-2 часа за ночь. Фаза быстрого сна переходит в фазу 2, и цикл повторяется. Нарушения сна обозначаются термином диссомния, полное отсутствие сна – инсомния. При диссомнии происходит нарушение количества, качества или времени сна. Это в свою очередь ведет к сонливости в дневное время, трудностям концентрации внимания, нарушениям памяти, тревожной напряженности. Расстройства сна принадлежат к одним из наиболее распространенных симптомов у здоровых людей, а также у лиц, страдающих психическими заболеваниями и заболеваниями внутренних органов. При невротических расстройствах частота диссомнии достигает 80%. В настоящее время принято выделять несколько форм бессонницы: 1. Транзиторная (преходящая) бессонница. Проявляется у пациентов, которые обычно спят хорошо, но в данной конкретной ситуации не могут уснуть из-за внешних факторов (шум, непривычная обстановка). Она может возникать при ситуациях с эмоциональным подъемом – влюбленность, радость. Может развиваться при неправильном режиме дня и отдыха, систематическом позднем засыпании, длительной работе на компьютере, просмотре телепередач. Данный тип бессонницы развивается при нарушении адаптации при десинхронозе. Такое явление возникает при дальних авиаперелетах. Хуже переносится десинхроноз при перелете с запада на восток, чем с севера на юг. Транзиторная бессонница может развиваться у людей, работающих вахтовым методом. 2. Кратковременная бессонница обусловлена стрессом, эмоциональными потрясениями (при этом возникает так называемая реакция горя, которая проявляется нарушением сна). Кратковременную бессонницу могут вызывать заболевания, сопровождаемые сильным болевым синдромом (артрит, радикулит). Это может быть бессонница при одышке при бронхиальной астме, бессонница при сильном кашле, при учащенных позывах на мочеиспускание. К этому виду бессонницы относится нарушение сна, вызванное приемом психостимуляторов (кофеин). Данный тип бессонницы возникает при наличии заболеваний, сопровождающихся сильным зудом. После прекращения зуда бессонница исчезает. 3. Хроническая бессонница чаще всего бывает симптомом психических заболеваний, возникает при тревоге, депрессии, при алкогольной и наркотической зависимости. Около 50% людей, страдающих хронической бессонницей, имеют психическое заболевание. Данный тип бессонницы может наблюдаться у пожилых людей, т.к. с возрастом длительность сокращается в норме, а психологическая потребность в привычном по времени сне сохраняется. У таких больных повышается количество ночных пробуждений на 20%. Последствия хронической бессонницы чрезвычайно серьезны. Это усталость в течение дня, трудность концентрации внимания, пониженная работоспособность, чрезмерное и неадекватное употребление различных препаратов. К препаратам, вызывающим бессонницу относятся психостимуляторы – кофеин, сиднокарб, амфетамин; антидепрессанты – имипрамин; нейролептики в малых дозах; ноотропы – ноотропил, энцефабол; кроме того нарушения сна вызывают антималярийные препараты, гормональные препараты, некоторые антибиотики. 4. Бессонница вследствие апноэ (apnoe – отсутствие дыхания). Бессонница возникает в результате просыпания больного, у которого на время во сне прекращается дыхание (на период не менее 10 секунд). Из-за нарушения дыхания больной просыпается. Апноэ бывает либо при поражении центральной нервной системы, либо при патологии дыхательных путей. Длительность диссомнии бывает следующей: Эпизодическая (транзиторная) диссомния бывает длительностью до одной недели; Кратковременная бессонница длится 1-3 недели; Хроническая диссомния длится более трех недель. Лечение бессонницы Лечение бессонницы зависит от причины, ее вызвавшей, и вида бессонницы. На первых этапах лечения эффективными могут оказаться немедикаментозные способы терапии. Используются методики, основанные на технике релаксации. Для этого может использоваться прием теплого молока на ночь, прием горячей ванны перед сном, отказ от дневного сна, отказ от приема алкоголя, методы аутогенной тренировки. При неэффективности таких мероприятий назначаются снотворные или гипногенные препараты. Идеальное снотворное средство должно обладать следующими качествами и характеристиками: Способствовать быстрому засыпанию в минимальной дозе; Не иметь преимуществ при увеличении дозы, чтобы больной самостоятельно не мог увеличить ее; Снижать число ночных пробуждений; Повышать эффективность сна и минимально влиять на стадии сна и его структуру; Не ухудшать состояния больного после прекращения лечения больного; Не влиять на уровень бодрствования при пробуждении; Не влиять на память; Не влиять на реакции и познавательные функции. В настоящее время используются следующие фармакологические препараты, обладающие снотворным действием. Флуразепам, лоразепам, нитразепам, темазапам способствуют сокращению продолжительности 0 фазы и переходу в стадию дремоты. Диазепам и оксазепам удлиняют фазу дремоты. Все бензодиазепины удлиняют фазу 2 или несомненный сон. В то же время все бензодиазепины способствуют укорочению фазы короткого сна, что неблагоприятно сказывается на качестве сна. Остается утренняя вялость, дневная сонливость, разбитость, недомогание. Значительно страдает память. Наблюдается накопление побочных эффектов препаратов по мере их приема. Кроме того по мере приема препаратов наблюдается привыкание к ним сначала психологическое, а затем физическое. Некоторые больные предъявляют жалобы на полное отсутствие сна в течение многих месяцев и даже лет. В данном случае речь идет не об истинном нарушении сна, а об отсутствии осознания своего сна. Это носит название агипногнозия. Такие больные нередко самостоятельно начинают прием препаратов в неконтролируемых дозах, длительными сроками. Одним из самых современных препаратов, лишенных большинства названных побочных эффектов является ивадал. Препарат действует быстро, сон наступает в течение 15-20 минут. Период полураспада составляет 4-5 часов, таким образом, ко времени утреннего пробуждения большая часть препарата уже находится в неактивном виде и выводится из организма. Отсутствует характерная утренняя разбитость, пациент может управлять автомобилем, т.к. не происходит изменение скорости реакции человека. Среди других видов снотворных средств можно назвать мелаксен или меланотоксин. Данный препарат представляет собой биологически натуральное вещество. Это гормон, выделяемый гипофизом человека в момент засыпания. Данное вещество синтезировано в настоящее время искусственным путем. Однако стоимость препарата является чрезвычайно высокой. В нашей стране оно, к сожалению, до сих пор недоступно. Особого внимания заслуживают вопросы терапии больных с апноэ. В данном случае назначение снотворных противопоказано, т.к. они могут способствовать учащению апноэ во сне. В этих случаях прибегают либо к хирургическому лечению для улучшения проходимости дыхательных путей, либо проводят лечение заболеваний внутренних органов. Лекция 22 |