Быков лекции по неврологии. Неврология
 Скачать 1.22 Mb.
|
|
Часть побочных эффектов связана с тем, что превращение леводопы в дофамин происходит не в ЦНС, а в периферических тканях (кишечнике, печени, почках, стенке сосудов). Для того чтобы уменьшить этот путь метаболизма выпускают препараты, содержащие леводопу и карбидопу. Карбидопа тормозит превращение леводопы в дофамин, но при этом не проникает через ГЭБ. Таким образом, тормозящее действие карбидопы в ЦНС не наблюдается. Среди препаратов, содержащих леводопу и карбидопу можно назвать наком, синемет, мадопар. Для уменьшения периферических эффектов леводопы можно использовать ингибиторы КОМТ – катехол-О-метилтрансферазы (толкапон, энтакапон). Не рекомендуется сочетать леводопу с витамином В6, который уменьшает активность леводопы. Наибольший эффект леводопы отмечается на протяжении первых 2-5 лет. Затем постепенно развивается привыкание и появление побочных эффектов вследствие длительного приема. Противопоказаниями для приема препарата являются тяжелые заболевания сердца, печени, почек, тяжелые психозы. Постепенно со временем на фоне лечения могут возникать так называемые флюктуации или колебания состояния. Они могут встречаться в виде феноменов «включения-выключения», «застывания», «утомления действия». К стимуляторам дофаминовых рецепторов относятся такие средства как бромокриптин, или парлодел, мирапекс, проноран. Основное действие связано со стимуляцией дофаминовых рецепторов, расположенных на постсинаптической мембране. Прием препаратов приводит к уменьшению ригидности, увеличению подвижности больных и уменьшению тремора. Выводятся препараты с желчью в кишечник. На начальных этапах лечения возможно появление тошноты, рвоты, артериальной гипотонии. Очень часто проводят комбинацию препаратов леводопы и стимуляторов дофаминовых рецепторов. Это позволяет значительно уменьшить дозу леводопы и уменьшить выраженность побочных эффектов. Одним из самых часто используемых агонистов дофаминовых рецепторов до недавнего времени являлся бромокриптин или парлодел. Основным показанием для назначения является паркинсонизм, а также галакторея. Побочными эффектами бромокриптина является тошнота, рвота, снижение артериального давления, могут возникать запоры, поносы, повышенная чувствительность к холоду, бессонница, галлюцинации. Одним из самых современных препаратов данной группы является проноран. Подбор дозировки осуществляется в течение месяца. К другой группе противопаркинсонических средств относятся холинолитические препараты, такие как циклодол. Данные средства уменьшают активность холинергической системы мозга. При этом отмечается повышение активности дофаминовой системы мозга. Происходит уменьшение выраженности симптомов паркинсонизма. К холинолитикам относятся циклодол, пиперидин. По влиянию на паркинсоновскую триаду холинолитики в большей степени способствуют уменьшению тремора, чем ригидности и гипокинезии. Препараты данной группы целесообразно использовать у молодых пациентов, т.к. у пожилых их прием может способствовать появлению психических нарушений. Эффективна комбинация леводопы с холинолитиками. Среди других препаратов, используемых при паркинсонизме, можно назвать противовирусный препарат амантадин. Раньше этот препарат использовался при лечении гриппа. Затем было установлено его противопаркинсоническое действие. Предполагается, что амантадин способствует высвобождению дофамина из нейронов в синаптическую щель. В то же время он обладает холинолитическим действием. По своей эффективности препарат уступает леводопе и к нему достаточно быстро наступает привыкание. Наибольшая эффективность леводопы отмечается в отношении ригидности и гипокинезии и в меньшей степени в отношении тремора. Среди побочных эффектов можно назвать головную боль, бессонницу, головокружение. Среди ингибиторов моноаминоксидазы противопаркинсоническим эффектом обладает юмекс. Препарат препятствует разрушению дофамина. Таким образом продляется срок его действия. Препарат используется чаще всего в комбинации с леводопой. Лечение паркинсонизма носит так называемый симптоматический характер, т.к. вылечить данное заболевание на сегодня невозможно. Возможным является уменьшить, причем в значительной степени, проявления данного заболевания. Прием препаратов осуществляется постоянно. Чем раньше начато лечение, тем менее прогрессирует заболевание. В настоящее время тактика лечения состоит в наиболее позднем назначении леводопы. Сначала назначаются препараты всех других групп. А уже затем осуществляется присоединение леводопы. Это связано с тем, что побочные эффекты леводопы начинают проявляться уже через 4-5 лет. Проявления побочных эффектов являются не менее серьезными, чем проявления самого паркинсонизма. Правильно назначенное лечение при данном заболевании позволяет значительно повысить качество жизни таких пациентов и быть им полноправными членами социума. Тики – это стереотипные повторяющиеся движения непроизвольного характера. Тики могут быть в форме мигания глаз, наморщивания лба, пожимания плечами, высовывания языка, быстрого поворота головы в сторону или вскрикивания. Иногда тик носит вид произвольного движения, почесывания, поглаживания, пританцовывания. Особый вид тика составляет синдром Жилль де ля Туретта. При данном гиперкинезе насильственные движения в мышцах лица, шеи и плечевого пояса сочетаются с непроизвольными подергиваниями губ, языка, покашливанием и выкрикиванием бранных слов. Данный симптом называется копролалия. Встречается синдром Жилля де ля Туретта редко (5:1000 000), однако характерная клиническая картина позволяет в большинстве случаев правильно поставить диагноз. Лечение синдрома Жилля де ля Туретта является весьма сложным. Определенный эффект могут оказать антидофаминовые препараты, снижающие активность некоторых отделов мозга, в частности, экстрапирамидной системы. К таким препаратам относятся нейролептики, типа галоперидола и флуфеназина. Все эти средства оказывают лишь облегчающий эффект, полного излечения, как правило, не наступает. Со временем эффективность препаратов уменьшается. Одним из направлений в лечении этого синдрома является использование витамина В6 (пиридоксинфосфата). Данный витамин способствует более быстрому превращению леводопы в дофамин, который не способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Также он способствует ускоренному синтезу ГАМК в мозге. За счет этих фармакологических эффектов витамина В6 происходит уменьшение проявлений синдрома Жилль де ля Туретта. Болезнь Гентингтона также относится к заболеваниям, проявляющимся гиперкинезами. Это наследственное заболевание характеризуется хореическими движениями, развитием деменции и нарушением поведения. Болезнь развивается в возрасте 40-50 лет. Основным проявлением болезни является гиперкинез в виде подергивания мышц лица (гримасничание), языка, рук, ног. Если гиперкинез возникает в ногах, то возникает картина танцующей походки. Это называют пляской Витта. Гиперкинез при хорее Гентингтона носит вычурный, неожиданный характер. В основе данного заболевания лежит поражение нейронов головного и спинного мозга, атрофия коры головного мозга, приводящая к стойкому и глубокому слабоумию. Нейрохимический дисбаланс при данном заболевании заключается в повышении активности дофаминовой системы мозга и снижении ГАМК-системы, холинергической системы и энкефалинов. Лечение при хорее Гентингтона носит симптоматический характер. Одно из направлений лечения – уменьшить пресинаптический синтез, накопление и выделение дофамина. К числу таких средств относится резерпин, нейролептики типа галоперидола. Другое направление фармакотерапии – это повышение активности ГАМК. С этой целью используются клоназепам. Последние исследования в фармакологии свидетельствуют о парадоксальном эффекте агонистов дофаминовых рецепторов. Казалось бы, раздражение этих рецепторов должно привести к усилению симптоматики. Однако, эффект может быть объяснен связыванием с пресинаптическими рецепторами и уменьшением синтеза дофамина и последующего выделения в синаптическую щель. Одним и осложнений противогиперкинетической терапии при хорее Гентингтона является ее непостоянная эффективность и появление некоторых осложнений в ходе проводимого лечения. Тремор (дрожание) – один из наиболее частых признаков поражения нервной системы. Представляет собой ритмичные стереотипные сокращения мышц-антагонистов. Наиболее удобная классификация тремора подразделяет его на тремор покоя (или статический), интенционный и смешанный. Статический тремор возникает в покое и исчезает при движениях. Характерен для болезни Паркинсона. Имеет тип «катания пилюль» или «счета монет». Интенционный тремор, наоборот, усиливается в момент движения и к концу выполнения действия. Наблюдается чаще всего при поражении мозжечка. К числу интенционного тремора относится алкогольный. Дрожат пальцы вытянутых рук, мышцы лица, язык. Тремор усиливается при движениях. Смешанный тремор наблюдается и в покое, и в момент движения. Выделяют еще один вид тремора – постуральный. Он возникает при волнении, страхе, увеличении функции щитовидной железы (тиреотоксикозе). Лечение паркинсоновского тремора проводится путем назначения антипаркинсонических препаратов. Интенционный тремор лечится в процессе комплексной терапии заболевания мозжечка. Алкогольный тремор лечится путем прекращения приема алкогольных напитков. Постуральный тремор уменьшается при приеме адреноблокаторов типа пропранолола. Более сложным является лечение эссениального или идиопатического тремора. Данный вид тремора является наследственным. Он усиливается при волнении утомлении, проходит во время сна. Для его лечения используются транквилизаторы (диазепам) и некоторые противоэпилептические препараты. Среди других заболеваний нервной системы с поражением экстрапирамидной системы можно назвать миоклонии. При миоклониях происходят быстрые и кратковременные подергивания мышц или отдельных пучков. Гиперкинез возникает в покое, при движениях и исчезает во сне. Для лечения миоклоний используются противоэпилептические препараты (вальпроаты, клоназепам). Дистония – это группа гиперкинезов. Среди них выделяют атетоз – медленный червеобразный гиперкинез в пальцах рук, спастическая кривошея, гемибаллизм напоминает бросковые движения (при этом происходит сокращение половины мышц туловища), блефароспазм характеризуется насильственным зажмуриванием глаз, может быть гиперкинез в виде икоты. В терапии больных с дистонией используются препараты различных групп – транквилизаторы, противоэпилептические средства. Особое место в лечении дистоний имеет препарат ботулинотоксина типа А. Препарат вводится местно в мышцу. Происходит блокада нервно-мышечной передачи в мионевральном синапсе. И достигается по сути паралич мышцы. Производится строгий подбор дозы препарата. Наибольшая эффективность выявлена при кривошее, блефароспазме. Эффект сохраняется в течение нескольких месяцев и лет. Затем требуется повторная инъекция препарата. Лекция 26 Фармакотерапия_при_болезни_Паркинсона_Болезнь_Паркинсона'>Фармакотерапия при болезни Паркинсона Болезнь Паркинсона (БП) – это неуклонно прогрессирующее нейродегенетеративное заболевание, в основе которого лежит гибель нигростриарных нейронов. Основным биохимическим дефектом при данной патологии является нарушение баланса дофаминергической и холинергической систем. При этом развивается прогрессирующая недостаточность дофаминовых систем мозга и как следствие этого растормаживание и повышение активности холинергических систем. Существующий биохимический дисбаланс усиливается за счет повышения активности возбуждающего нейротрансмиттера глутамата. В настоящее время выделяют следующие направления лечения БП: Фармакотерапия; Медико-социальная реабилитация; Лечебная физкультура; Нейрохирургическое лечение. Фармакотерапия БП имеет два основных направления. Это приостановление нейродегенеративного процесса (нейропротекторная терапия) и нормализация биохимического дисбаланса (симптоматичесчкая терапия). К нейропротекторам можно отнести следующие средства: Средства с антиоксидантным эффектом (ингибиторы МАО типа В, токоферол, глутатион, тиоктовая кислота); Агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, мирапекс, проноран); Антагонисты возбуждающих аминокислот (амантадин, рилузол); Трофические факторы роста (глиальный нейротрофический фактор, мозговой фактор роста); Противовоспалительные средства; Блокаторы кальциевых каналов; Антиапоптозные агенты (десметилселегилин). В клинической практике нашли свое применение ингибиторы МАО типа В (юмекс), агонисты дофаминовых рецепторов и амантадин. Амантадин также является антагонистом глутаматных и аспартатных рецепторов. Второе звено в лечении – это симптоматическая терапия. Основная его цель – это нормализация биохимического дисбаланса. Данное направление в лечении требует постоянного приема лекарственных средств. Целями симптоматической терапии являются: 1. Повышение синтеза дофамина в мозге. 2. Стимуляция выброса дофамина через пресинаптическую щель. 3. Стимуляция рецепторов, чувствительных к дофамину. 4. Торможение обратного захвата дофамина пресинаптическими рецепторами. 5. Торможение разрушения дофамина. Первое направление в лечении БП достигается использование предшественника дофамина – леводопы. Это связано с тем, что сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и не может быть использован в лечении. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает терапевтическое действие. Препараты данной группы начали использоваться во всем мире с 60 годов. До использования леводопы смертность среди больных БП была в 3 раза выше, чем в популяции, а продолжительность жизни в среднем около 9 лет после начала заболевания. В настоящее время продолжительность жизни и смертность не отличаются от показателей в общей популяции. К дофа-содержащим препаратам относится дуэллин производства венгерской фармацевтической фирмы ЭГИС. Препарат является комбинированным. Он содержит непосредственно саму леводопу и карбидопу. Карбидопа – это ингибитор периферической декарбоксилазы. Необходимость подобной комбинации диктуется особенностями метаболизма леводопы. В чистом виде она на 90% метаболизируется в ЖКТ и эндотелии мозговых сосудов, и лишь оставшиеся 10% проникает в нигростриарные нейроны и оказывает терапевтическое воздействие. Комбинация двух данных агентов значительно повышает проникновение леводопы в стриарную систему мозга и усиливает терапевтический эффект. Показания к применению дуэллина: Болезнь Паркинсона и паркинсонизм. Противопоказания: Гиперчувствительность. Закрытоугольная глаукома. Тяжелый невроз. Психоз. Злокачественная меланома в анамнезе. Болезнь Гентингтона. Эссенциальный тремор. Детский возраст. Беременность. Грудное вскармливание. Побочные эффекты, возникающие при лечении дофа-содержащими препаратами, подразделяют на ранние и поздние: Ранние побочные эффекты могут проявляться со стороны ЦНС головной болью, нарушением зрения, либо психическими проявлениями – ажитацией, тревогой, галлюцинациями. Спутанностью сознания. Со стороны ЖКТ – икотой, тошнотой, рвотой, анорексией, горьким привкусом во рту, метеоризмом, запорами, Со стороны сердечно-сосудистой системы – ортостатической гипотензией, сердцебиением. При наличии ранних побочных эффектов необходимо некоторое снижение дозы препарата с последующим медленным увеличением дозы до необходимой терапевтической. Как правило, в данном случае не требуется назначения дополнительных лекарственных средств для устранения побочных эффектов. Для устранения психических нарушений используются психотропные средства: нейролептики, не влияющие на обмен дофамина (лепонекс, азалептин), транквилизаторы и антидепрессанты. Поздние побочные эффекты проявляются через 3-9 лет после начала терапии. Поздние побочные эффекты могут проявляться в виде флюктуации двигательного дефекта (так называемый эффект включения-выключения или «on-off»), или дискинезиями в виде хореических, дистонических, баллистических и миоклонических насильственных движений. Возможными причинами развития подобных феноменов являются дегенерация нигростриарных нейронов, изменение функции дофаминовых рецепторов, нарушение способности нейронов к захвату леводопы, нарушение хранения дофамина и высвобождения его в синаптическую щель. Это требует: либо коррекции однократной и суточной дозы, либо коррекции кратности приема препарата, либо комбинации препаратов, либо назначения пролонгированных и быстрорастворимых форм дофа-содержащих веществ. Взаимодействие дуэллина. При одновременном назначении усиливается активность симпатомиметиков. Нельзя совмещать с ингибиторами МАО (ниаламид, нуредал), кроме ингибиторов типа В, которые используются в лечении БП. Одновременное назначение с антигипертензивными препаратами может вызвать гипотонию. Одновременный прием нейролептиков типа галоперидола и аминазина снижают эффективность дуэллина. Формы выпуска дуэллина: по 100 мг леводопы + 10 мг карбидопы, по 100 мг леводопы + 25 мг карбидопы, 250 мг леводопы + 25 мг карбидопы. Дозирование препарата производится в индивидуальном режиме, (с минимальной дозы 100-125 мг 2-3 раза в сутки) но не более 800-1000 мг леводопы в сутки. Второе направление в лечении БП – это стимуляция высвобождения дофамина из пресинаптических терминалей. С этой целью используются амантадин и его аналоги (мидантан). Кроме этого амантадин обладает свойством усиливать синтез эндогенного дофамина, тормозить его обратный захват и обладает холинолитическими свойствами и антагонизмом к глутаматным и аспартатным (возбуждающим) рецепторам. Назначается амантадин в дозе 100-200 мг 2-3 раза в сутки. С использованием амантадина связывают возможность уменьшения лекарственных дискинезий при лечении дофа-содержащими препаратами. В большей степени амантадин уменьшает ригидность и тремор. Возможные побочные эффекты приема амантадина: сетчатое ливедо в дистальных отделах конечностей, отеки в области голеней и стоп, бессонница, беспокойство. Следует осторожно назначать препарат больным с заболеваниями почек. Третье направление в симптоматической терапии БП занимают агонисты или стимуляторы дофаминовых рецепторов. В настоящее время выделяют 7 типов рецепторов. При этом сходными свойствами обладают Д1, Д5 рецепторы и Д2, Д3, Д4 рецепторы. Рецепторы подтипа Д1 локализуются на стриарных нейронах, имеющих связь с ретикулярной частью черной субстанции. Подтип рецепторов Д2 имеется на холинергических и ГАМК-ергических нейронах стриатума и в черной субстанции. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией Д2 рецепторов. Агонисты дофаминовых рецепторов подразделяются на две группы – эрголиновые и неэрголиновые. К первой группе относятся бромокриптин, парлодел, лизурид. Ко второй группе мирапекс, проноран, реквип. Агонисты дофаминовых рецепторов уменьшают тремор, ригидность и акинезию у больных паркинсонизмом. Кроме того, у них выявлен антидепрессивный эффект. Подбор дозы агонистов дофаминовых рецепторов производится постепенно, начиная с ¼ таблетки 3 раза в сутки в течение недели, затем еженедельно доза увеличивается на ¼ таблетки до достижения эффекта. Побочными эффектами всех типов агонистов дофаминовых рецепторов являются: тошнота, рвота, выраженная постуральная гипотензия, могут быть центральные побочные эффекты в виде галлюцинаций и психозов. При приеме эрголиновых агонистов возможно развитие легочного и ретроперитонеального фиброза и синдрома Рейно. Четвертое направление в лечении БП направлено на блокирование обратного захвата дофамина через пресинаптическую мембрану. Раньше в этой группе использовались центральные холинолитики. В большей степени при их использовании уменьшается тремор, в меньшей – ригидность и акинезия. В настоящее время наметилась тенденция к уменьшению использования этих средств (циклодол, акинетон, норакин, бензтропин). Это связано с побочными эффектами центрального и периферического генеза. Среди периферических можно назвать сухость во рту, тошнота, запоры, задержка мочеиспускания, тахикардия. К центральным побочным эффектам относятся зрительные галлюцинации, дезориентация, сонливость и дисфория. Это связано с недостаточностью холинергических систем в лобных отдела коры мозга при паркинсонизме, которая усиливается при назначении данных средств. Особую осторожность следует соблюдать при назначении холинолитиков пожилым пациентам. При наличии мнестико-интеллектуальных расстройств они противопоказаны. Трициклические антидепрессанты (амитриптилин) также оказывают терапевтический эффект, т.к. неизбирательно блокируют обратный захват нескольких медиаторов, в том числе и дофамина. Пятое направление в лечении больных БП подразумевает торможение систем, разрушающих дофамин. В инактивации дофамина участвуют две системы – МАО (субъединица В) и КОМТ. Ингибиторы МАО – юмекс, селегилин, депренил оказывают противопаркинсоническое действие за счет повышения активности дофаминергических нейронов, увеличения уровня дофамина в стриатуме, торможения обратного захвата дофамина, антидепрессивного эффекта. Кроме этого они обладают нейропротективным действием: препятствуют окислительному стрессу, тормозят окисление липидов. Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы препятствуют метаболизму дофамина в метилдофамин. По этому пути осуществляется метаболизм 10% дофамина. К ингибиторам КОМТ относится энтакапон. Медико-социальная реабилитация подразумевает диспансерное наблюдение больных БП группой специалистов: невролога, методиста ЛФК, психотерапевта, социального работника. Особое значение имеет индивидуально подобранный в зависимости от степени тяжести болезни и выраженности постуральных нарушений комплекс ЛФК. Нейрохирургическое лечение проводится при снижении эффективности фармакотерапии, появлении моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Вмешательства проводятся стереотаксическим путем на ядрах таламуса, бледном шаре и субталамическом ядре. Производится внутримозговая имплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека. В настоящее время складывается следующая тактика лечения больных БП. В начале заболевания используется монотерапия, при снижении ее эффективности назначается комбинированная терапия. На ранних стадиях болезни при отсутствии снижения качества жизни назначается нейропротективная терапия – юмекс, ЛФК, психотерапия. При снижении качества жизни назначается симптоматическая терапия в зависимости от возраста. Если возраст больного не превышает 50 лет, и у него нет когнитивных расстройств, назначается холинолитик, либо амантадин, либо агонист дофаминовых рецепторов. В возрасте 50-60 лет терапию следует начинать с агонистов дофаминовых рецепторов или амантадина. В возрасте старше 70 лет терапию сразу начинают с дофаминовых препаратов. В случае неуспешности монотерапии вне зависимости от возраста прибегают к комбинированной терапии с дофаминовыми препаратами. Индивидуальную эффективную дозу дофаминовых препаратов подбирают в течение 1 месяца. Выбор противопаркинсонических средств в настоящее время расширяется. Безусловно ядром лечения являются дофаминсодержащие препараты. Искусство врача заключается в подборе минимальной эффективной дозы препарата, а в случае его недостаточной эффективности – в правильной комбинации с препаратами других групп. Лекция 27 |