иммунология. Новосибирская государственная медицинская академия кафедра патофизиологии
 Скачать 320.5 Kb.
|
|
Е. РЕАКЦИЯ АРТЮСА. Морис Артюс обнаружил, что внутрикожное введение растворимого антигена гипериммунизированным кроликам с высоким уровнем преципитирующих антител вызывает эритематозную реакцию и отек, достигающие максимума через 3-8 часов, а затем обычно спадающие. В месте повреждения обнаруживается инфильтрация полиморфноядерных лейкоцитов. Введенный антиген часто образует преципитат с антителами в просвете венул из-за того, что активация комплемента по классическому пути не успевает предотвратить их формирование, и связывание комплемента наступает позже. В процессе связывания комплемента образуются анафилатоксины, которые вызывают дегрануляцию тучных клеток. Располагающиеся в просвете сосудов комплексы способствуют агрегации тромбоцитов, сопровождающейся высвобождением вазоактивных аминов, что приводит к развитию эритемы и отека. Хемотаксические факторы индуцируют приток лейкоцитов. Реакцию Артюса можно заблокировать, истощив систему комплемента или полиморфноядерные лейкоциты. Ж. ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНЕЙ, ВЫЗВАННЫЕ РЕАКЦИЯМИ ТИПА IY. Инфекции. Развитие состояния клеточной гиперчувствительности к бактериальным продуктам, видимо, ответственно за те повреждения, которые возникают при бактериальной аллергии. Эти повреждения могут включать образование полостей в легких, казеозный некроз и общий токсикоз при туберкулезе у человека, или кожный грануломатоз при некоторых формах проказы. Если организму не удается справиться с инфекцией, то персистирующий антиген вызывает хроническую локальную реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Постоянная продукция лимфокинов сенсибилизированными Т-лимфоцитами приводит к накоплению большого количества макрофагов. Ограниченное скопление в ткани размножающихся лимфоцитов и фибробластов с явлениями фиброзного некроза называется ХРОНИЧЕСКОЙ ГРАНУЛЕМОЙ. Кожная сыпь при оспе и кори и лихорадка, вызванная вирусом простого герпеса, могут быть обусловлены аллергическими реакциями замедленного типа, причина развития которых - интенсивное уничтожение зараженных вирусами клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами. Контактный дерматит. Одна из форм ГЗТ - контактная чувствительность, наблюдается при нанесении на кожу высокореактивных химических соединений, таких, как, тринитрохлорбензол или динитрофторбензол. Подобные вещества ковалентно связываются с белками кожи и образуют неоантиген. Если через 4-7 дней контакт с антигеном повторяется, то через 24-48 часов после повторного контакта возникает воспалительная реакция. Осуществляющие ГЗТ иммунные лимфоциты захватывают антиген в непосредственной близости от места его введения. Специфическое узнавание антигена приводит к активации этих клеток, и они начинают синтезировать большое количество антиген-специфичеких факторов, неспецифических факторов и лимфокинов. Некоторые лимфокины привлекают и активируют клетки моноцитарно-макрофагального ряда и нейтрофилы, находящиеся вблизи от места введения антигена. Необходимо отметить, что при этом развивается очень слабый отек, поскольку при ГЗТ проницаемость сосудов обычно не меняется. Это приводит к уплотнению ткани, а не к эритематозной реакции. Во многих повреждениях ГЗТ вокруг мелких сосудов наблюдаются мононуклеарные инфильтраты. При достаточно сильной реакции могут повреждаться крупные кровеносные сосуды, в результате их содержимое может попасть в очаг воспаления.
Аутоиммунные (аутоаллергические) болезни представляют собой группу заболеваний, основным механизмом развития которых является реакция сенсибилизированных лимфоцитов и аутоантител с тканями организма. В основе аутоиммунных заболеваний лежит аутоиммунизация, характеризующаяся появлением в организме аутоантигенов и аутоантител. В роли аутоантигенов могут выступать: 1) естественные, первичные антигены (неизмененная ткань хрусталика глаза, щитовидной железы, яичка, нервная ткань); 2) приобретенные, вторичные (патологически измененные ткани) антигены как инфекционной, так и неинфекционной природы. Неинфекционные аутоантигены по происхождению своему могут быть ожоговыми, лучевыми, холодовыми и др., а инфекционные - комплексными и промежуточными. В последнее время под аутоиммунизацией стали понимать состояния, характеризующиеся избыточным реагированием иммунной системы лишь на нормальные антигены собственных тканей. Появление естественных аутоантигенов связывают с нарушением физиологической изоляции органов и тканей, по отношению к которым отсутствует иммунологическая толерантность. Известно, что в период созревания лимфоидной ткани возникает иммунологическая толерантность к антигенам всех органов и тканей, кроме тканей глаза, щитовидной железы, семенников, надпочечников, головного мозга, нервов. Считается, что антигены этих органов и тканей отграничены от лимфоидной ткани гистогематическим барьером. Механизмы появления приобретенных аутоантигенов неоднозначны. Прежде всего следует сказать о первичных нарушениях в системе иммуногенеза, которые приводят к продукции аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов к компонентам собственных тканей, по отношению к которым в норме имеется иммунологическая толерантность. Согласно концепции Бернета, в этих условиях образуются "запретные" клоны клеток, которые участвуют в иммунологических реакциях против различных компонентов тканей. Приобретенные неинфекционные аутоантигены могут появляться при воздействии на ткани физических и химических факторов, под влиянием лекарственных препаратов. В образовании аутоантигенов в этих условиях большое значение отводится гаптенному механизму, причем в роли гаптена могут выступать как продукты обмена организма, так и химические вещества, лекарственные средства. Появление инфекционного комплексного аутоантигена (комплексы ткань-микроб, ткань-токсин) ведет к тому, что возникающие в этих условиях аутоантитела реагируют не только с микробом, но и с тканью, что и определяет возможность развития аутоагрессивного процесса. Близкая ситуация возникает в том случае, когда появляются перекрестно реагирующие антигены, т.е. антигены микробов, имеющие общие детерминанты с антигенами ткани. Доказана, например, антигенная общность 5-го серотипа вета-гемолитического стрептококка А и ткани миокарда, 12-го серотипа того же стрептококка и ткани почечных клубочков, клебсиеллы и ткани легких, некоторых штаммов кишечной палочки и ткани слизистой оболочки толстой кишки и др. В этих условиях образуются антитела, которые взаимодействуют не только с антигеном микроба, но и с перекрестно реагирующим антигеном ткани, что ведет к ее повреждению. Инфекционные промежуточные антигены (вирусиндуцирующие), которые отличаются по своим антигенным свойствам как от клетки, так и от вируса, способны индуцировать продукцию антител и тем самым вызывать аутоиммунное повреждение клеток и тканей. Однако основной причиной аутоиммунизации считают нарушения в центральном органе иммуногенеза - тимусе, которые приводят к потери способности естественных иммунодепрессантов подавлять функцию Т-клеток, созревающих в тимусе и обладающими специфическими рецепторами по отношению к аутологичным антигенам тканей. КЛАССИФИКАЦИЯ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ. 1-я группа. Органоспецифические аутоиммунные болезни (болезнь Хашимото, энцефаломиелит, полиневрит, рассеянный склероз, идиопатическая аддисонова болезнь, асперматогения, симпатическая офтальмия). Их возникновение провоцирует инфекция, особенно вирусная, хроническое воспаление и др. Аутоиммунизация развивается в связи в повреждением физиологических барьеров иммунологически обособленных органов, что позволяет иммунной системе реагировать на их антигены выработкой аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов. При этом в органах развиваются, характерные преимущественно для реакций ГЗТ, ткань органов инфильтрируется лимфоцитами и макрофагами, паренхиматозные элементы погибают, в финале развивается склероз. 2-я группа. Органонеспецифические аутоиммунные болезни (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, дерматомиозит, вторичная гемолитическая анемия и тромбоцитопения). В этих случаях нарушения контроля иммунологического гомеостаза лимфоидной системы связаны с генетическими факторами, вирусной и бактериальной инфекцией, ионизирующим излучением. Аутоиммунизация развивается к антигена многих органов и тканей, не обладающих органной специфичностью. В органах и тканях при этих заболеваниях наблюдаются изменения, характерные для реакций как ГЗТ, так и особенно ГНТ. 3-я группа. Это определенные формы гломерулонефрита, гепатита, хронического гастрита и энтерита, неспецифический язвенный колит, цирроз печени, ожоговая болезнь, аллергические анемии, агранулоцитоз, лекарственная болезнь. Изменение антигенных свойств тканей и органов, т.е. образование аутоантигенов при этих заболеваниях, связано прежде всего с денатурацией тканевых белков при ожоге, травме, хроническом воспалении, вирусной инфекции. Образование аутоантигена возможно при воздействии бактериального антигена, особенно перекрестно реагирующего, как это наблюдается, например, при гломерулонефрите, неспецифическом язвенном колите. Аутоиммунизация возникает при введении лекарственных препаратов; в образовании аутоантител имеет значение гаптеновый механизм. В этих случаях с аутоиммунизацией связано не возникновение заболевания, а прогрессирование характерных для него органных изменений, которые отражают реакции ГЗТ и ГНТ. Таким образом, видно, что к аутоиммунным заболеваниям следует относить лишь болезни 1 и 2 групп.
1. Устранение антигена, но это возможно не всегда.
Различают СПЕЦИФИЧЕСКУЮ и НЕСПЕЦИФИЧЕСКУЮ гипосенсибилизацию. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ гипосенсибилизация проводится путем парентерального введения того аллергена, который вызвал сенсибилизацию и рассчитана на постепенное снижение антител или на выработку блокирующих (защитных) антител. Десенсибилизационная терапия при ГНТ проводится с учетом того, что сенсибилизация - это появление и циркуляция в крови иммуноглобулинов Е, всегда сочетается с невысоким количеством антител классов G и М. При искусственном повышении количества последних они будут тоже связывать антигены, и тогда IgЕ будут иметь меньшую возможность взаимодействия с антигенами и запуска ГНТ. Отсюда постепенная иммунизация больных антигеном, к которому у него имеется повышенная чувствительность, приводит к лечебному эффекту за счет увеличения IgG и IgМ, конкурирующих с IgЕ за антиген. НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ гипосенсибилизация применяется в тех случаях когда специфическая невозможна или неэффективна, либо тогда, когда не удается выявить аллерген. Ее можно достичь некоторыми лекарственными препаратами ( например, антигистаминными - при аллергии немедленного типа; иммунодепрессантами, в том числе глюкокортикоидами - при аллергиях любого типа) или используя некоторые виды физиотерапевтического воздействия. Механизмы неспецифической гипосенсибилизации могут быть весьма сложными. Например, иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов заключается в подавлении фагоцитоза, ингибировании синтеза ДНК и РНК, атрофии лимфоидной ткани, торможении образования антител, подавлении высвобождения гистамина из тучных клеток, уменьшение содержания компонентов С1-С3 системы комплемента и т.д. 3. Устранение иммунодефицитного состояния как возможной причины аутоаллергии.
РОТОВОЙ ПОЛОСТИ. При нормальных условиях микроорганизмы полости рта обезвреживаются: а) неспецифическими (лизоцим, интерферон, лейкоциты) и б) специфическими механизмами (секреторными IgG слюны, десневых карманов). При увеличении налета на деснах, в котором размножаются анаэробные бактерии, нарастает их количество. Под их воздействием возникает нарушение проницаемости мембран лизосом ткани, выход которых вызывает альтерацию - начальный период воспаления, так как процесс развивается в ткани десны, он носит название гингивита. Подключение гуморального иммунитета приводит к увеличению количества IgМ, G. Они, вступая во взаимодействие с комплементом, фиксируются на базофилах и тучных клетках подслизистой десен. Освобождающиеся из них БАВ вызывают нарушение микроциркуляции (агрегация эритроцитов, тромбы), снижение эффективной перфузии ведет к циркуляторной гипоксии с последующим некрозом (реакция Артюса) и образованием язв (язвенный гингивит). В ряде случаев возможна хронизация процесса с возникновением хронического язвенного гингивита, что есть следствие подключения ГЗТ, так как погибшие клетки десен иногда могут играть роль аутоантигенов, удаление которых осуществляется реакциями ГЗТ. Клинически отмечаются хронические рецидивирующие афты слизистой. Вместе с тем, в стоматологии ГЗТ чаще всего бывают инфекционно-аллергической природы, в основе которой лежат перекрестные реакции ГЗТ на НLA антигены инфекционных возбудителей (многоформная экссудативная эритема, язвенный стоматит).
Трансплантация органов и тканей благодаря первым сенсационным сообщениям об успешных пересадках и широкому освещению этих вопросов в прессе привлекла внимание как специалистов, так и заинтересованных читателей. Однако, если не учитывать юридических и этических вопросов, то следует назвать две главные проблемы трансплантации: 1. Технический аспект - включая консервацию и подготовку трансплантата. 2. Иммунологический аспект - связан главным образом с подбором совместимого донора. ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ. В зависимости от локализации пересаженного органа различают: 1. Ортотопическую трансплантацию - пересадка органа на место утраченного. 2. Гетеротопическую трансплантацию - пересадка органа на другое, несвойственное ему место. С точки зрения иммунологии различают следующие разновидности: 1. Аутотрансплантация, при которой трансплантат переносят с одного участка на другой в пределах одного организма. При этом иммунная реакция на трансплантат отсутствует. 2. Алло(гомо)трансплантация - это пересадка органов и тканей между организмами одного и того же вида. При этом донор и реципиент не являются генетически идентичными. Успех или неудача трансплантации зависит главным образом от степени их гистосовместимости. 3. Ксено(гетеро)трансплантация - это пересадка органов в пределах двух разных видов. АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ. Речь идет о генетически детерминированных антигенах клеточных мембран, которые вызывают у реципиента иммунный ответ и в конечном счете отторжение пересаженного органа. Их синтез детерминирован генами главного комплекса гистосовместимоси (МНС), структура которого представляет интерес для современной иммуногенетики. Антигены МНС, первоначально идентифицированные по способности вызвать сильную реакцию отторжения трансплантата, обнаружены у каждого вида позвоночных. МНС содержит 3 класса генов. Гены класса I кодируют трансмембранные пептиды, связанные с бета-2-микроглобулином на поверхности клетки. Антигены класса II - это трансмембранные гетеродимеры. Гены класса III кодируют компоненты комплемента, участвующие в образовании С3-конвертаз. Все эти гены отличаются огромным полиморфизмом. Отдельный кластер генов МНС обозначается как "гаплотип" и обычно наследуется весь целиком как отдельный менделевский признак. Антигены класса I экспрессируются практически на всех клетках организма, кроме клеток ворсинчатого трофобласта человека. Антигены класса II ассоциированы с В-лимфоцитами и макрофагами, но их экспрессия на клетках эндотелия капилляров и эпителиальных клетках может быть индуцирована гамма-интерфероном. Молекулы класса I образуют комплекс с антигеном на поверхности инфицированных вирусом клеток и служат сигналом для цитотоксических Т-лимфоцитов. Антигены класса II, экспрессированные на В-лимфоцитах и макрофагах, аналогичным образом служат сигналом для Т-хелперов. Молекулы МН класса I могут входить в состав гормональных рецепторов. Иммунный ответ организма на трансплантат детально изучен на модели пересадки кожного лоскута. Многочисленные исследования показали, что в основе реакций трансплантационного иммунитета лежат сходные механизмы.В зависимости от того, произведена ли пересадка сенсибилизированному или несенсибилизированному реципиенту, различают ПЕРВИЧНЫЙ ИЛИ ВТОРИЧНЫЙ тип иммунного ответа на трансплантат. Одна из особых форм вторичного ответа - феномен "белый трансплантат". 12.1. ПЕРВИЧНЫЙ ОТВЕТ (first-set). В 1-й день после трансплантации трофика лоскута кожи поддерживается исключительно посредством диффузии. Это означает, что при пересадке крупных трансплантатов неизбежно развитие гипоксии с дегенеративными, отчасти некротическими изменениями. На 2-3 день начинается васкуляризация. Она обеспечивает функциональную способность трансплантата до 6-7 дня. При этом дегенеративные процессы приостанавливаются, начинается регенерация. После 7 дня при пересадки от несовместимого донора развиваются нарушения кровообращения, начиная с периферических капилляров, что сопровождается значительным скоплением лимфоцитов. Появляются периваскулярные инфильтраты. Наряду с лимфоцитами в процесс вовлекаются плазматические клетки и эозинофилы. Примерно через день обнаруживаются тромбозы сосудов, что довольно быстро приводит к некрозу. В том случае, если генетические различия обусловлены слабыми антигенами гистосовместимости, то указанные изменения развиваются постепенно, процесс регенерации продолжается и отторжение, как правило, заканчивается к 12 дню. 12.2. ВТОРИЧНЫЙ ОТВЕТ (second-set). В том случае, если спустя 2-3 недели и более реципиенту вторично пересаживают ткань или орган, это приводит к ускоренному отторжению трансплантата. В первые 3-4 дня реакция подобна таковой при первичной аллотрансплантации, однако на 5 день развиваются необратимые изменения, в результате чего регистрируют некроз ткани. Отторжение по типу вторичного иммунного ответа происходит при пересадки ткани от того же донора, или от другого, идентичного первому по сильным антигенам гистосовместимости. |