Фармакология_I-доп. Общая фармакология
 Скачать 0.97 Mb.
|
Производные анилинаИз производных анилина (или более точно - парааминофенола) следует указать на два препарата: фенацетин и парацетамол. ПАРАЦЕТАМОЛ как активное анальгезирующее средство и антипиретическое вещество открыто в 1893 году фон Мерингом. В 1995 году было высказано предположение, что парацетамол является метаболитом фенацетина, а в 1948 году Броуди и Аксельрод доказали роль парацетамола как основного метаболита фенацетина. В наше время парацетамол получил широкое распространение как жаропонижающее и анальгезирующее средство на этапе доврачебной фармакологической помощи больному. В этой связи парацетамол является одним из характерных препаратов ОТС-рынка (OTC - over the counter), т.е. препаратов, продаваемых без рецепта врача. Одной из первых фармакологических компаний, официально представляющей препараты ОТС, и в частности парацетамол (панадол в различных лекарственных формах), является компания "Стерлинг хелз". Несмотря на то, что в настоящее время препарат парацетамол выпускается многими фармацевтическими фирмами под различными названиями (Ацетаминофен, Watsou, USA; Долипран, США-Франция; Миралган, Югославия; Калпол, Wellcome Англия; Дофалган, Франция и пр.), требуются определенные условия для получения чистого продукта. В противном случае лекарственное средство будет содержать фенацетин и 4-р-аминофенол. Именно эти токсические составляющие и не позволяли парацетамолу длительное время занять достойное место в лекарственном арсенале врачей. Западными фирмами, в частности компанией "Sterling Health", парацетамол (панадол) производится в условиях GMP и содержит действующее вещество высокой степени очистки. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПАРАЦЕТАМОЛА. Установлено, что парацетамол является слабым ингибитором простагландинового биосинтеза, причем блокирующее действие его на синтез простагландинов - медиаторов боли и температурной реакции - происходит в большей степени в ЦНС, чем на периферии. Этим и объясняется наличие выраженного болеутоляющего и антипиретического действия парацетамола и очень слабого противовоспалительного эффекта. Парацетамол практически не связывается с белками плазмы, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, практически равномерно распределяется в головном мозге. Препарат начинает быстрое жаропонижающее и аналгетическое действие примерно через 20-30 минут и продолжает действовать в течение 4 часов. Период полного выведения препарата составляет в среднем 4,5 часа. Препарат преимущественно выводится почками (98%), основная часть введенной дозы биотрансформируется в печени. В связи с тем, что парацетамол практически не оказывает влияние на слизистую оболочку желудка, т.е. не вызывает ульцерегенного эффекта. Этим же объясняется отсутствие бронхоспазма при использовании парацетамола даже у лиц, страдающих бронхиальной астмой. Препарат не воздействует, в отличие от аспирина, на систему кроветворения и свертывающую систему крови. Указанные преимущества, а также большая широта терапевтического действия парацетамола, позволили ему в настоящее время занять достойное место среди других ненаркотических аналгетиков. Препараты, содержащие парацетамол, используются по следующим показаниям:
Иногда производные анилина (фенацетин, например) сочетают в одной таблетке с другими ненаркотическими аналгетиками, получая, таким образом, комбинированные средства. Чаще всего комбинируют фенацетин с АА и кодеином. Известны следующие комбинированные препараты: асфен, седалгин, цитрамон, пиркофен, панадеин, солпадеин. Побочные эффекты немногочисленны и в большей мере обусловлены введением фенацетина, чем парацетамола. Сообщения о серьезных неблагоприятных реакциях на парацетамол встречаются редко и связаны они, как правило, либо с передозировкой лекарства (более 4,0 в день), либо с длительным (более 4-х дней) их использованием. Описано всего несколько случаев тромбоцитопении и гемолитической анемии, связанных с приемом лекарства. Наиболее же часто сообщалось о развитии метгемоглобинемии при использовании фенацетина, а также о гепатотоксическом эффекте. Нестероидные противовоспалительные средства - НПВСКак правило, современные ненаркотические анальгетики, обладают прежде всего выраженным противовоспалительным эффектом, поэтому их называют чаще всего НПВС. Это химические соединения различных групп, главным образом соли различных кислот: а) производные уксусной кислоты: индометацин, сулиндак, ибуфенак, софенак, пранопрофен; б) производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, кетопрофен, сургам и др.; в) производные антраниловой кислоты: флуфенамовая кислота, мефенановая кислота, вольтарен; г) производные никотиновой кислоты: нифлумовая кислота, клониксин; д) оксикамы (энолиновые кислоты): пироксикам, изоксикам, судоксикам. Индометацин (Indometacinum; капсулы и драже по 0,025; суппозитарии - 0,05) - это нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), являющееся производным индолуксусной кислоты (индола). Обладает противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Это один из самых сильных НПВС, является эталонным НПВС. НПВС - в отличие от салицилатов, вызывают обратимое ингибирование синтетазы простагландинов (ЦОГ),повышает выведение уратов. Используют его противовоспалительный эффект при экссудативных формах воспаления, ревматизме, диссеминированных (системных) заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия, узелковый периартрит, дерматомиозит). Препарат наиболее хорош при воспалительном процессе, сопровождающемся дегенеративными изменениями в суставах позвоночника, при деформирующем остеоартрозе, при псориатической артропатии. Используют при хроническом аутоиммунном гломерулонефрите. Очень эффективен при острых атаках подагры, анальгетический эффект длится в течение 2 часов. У недоношенных детей используют (1-2 раза) для закрытия функционирующего артериального боталлова протока. Токсичен, поэтому в 25-50% случаев возникают выраженные побочные эффекты (церебральные: головная боль, головокружения, звон в ушах, спутанность сознания, расплывчатость зрительных восприятий, депрессии; со стороны ЖКТ: язвы, тошнота, рвота, диспепсия; кожа: сыпи; кровь: дискразия; задержка ионов натрия; гепатотоксичен). Детям до 14 лет - не рекомендуют. Следующий НПВС - ИБУПРОФЕН (Ibuprofenum; в табл. по 0,2) - синтезирован в 1976 году в Англии. Ибупрофен производное фенилпропионовой кислоты. По противовоспалительной активности, анальгетическому и жаропонижающему эффекту близок к салицилатам и даже активнее. Хорошо всасывается из ЖКТ. Лучше переносится больными, чем АА. При приеме внутрь ниже частота побочных реакций. Однако также раздражает ЖКТ (до язвы). Кроме того, при аллергии к пенициллину - больные будут чувствительны и к бруфену (ибупрофен), особенно больные СКВ. На 92-99% связывается с белками плазмы. Медленно проникает в полость суставов, но задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме крови и медленно исчезая из нее после отмены. Быстро выводится из организма (T 1/2 = 2-2,5 часа), а потому необходимо частое введение препарата (3-4 раза в день - первую дозу до еды, а остальные - после еды, чтобы удлинить эффект). Показан при: лечении больных с РА, деформирующем остеоартрозом, анкилозирующим спондилитом, с ревматизмом. Наибольший эффект дает в начальной стадии болезни. Кроме того, ибупрофен используют как сильное жаропонижающее средство. Близкий препарат к бруфену - НАПРОКСЕН (напросин; табл. по 0,25) – производное нафтилпропионовой кислоты. Быстро всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови - через 2 часа. На 97-98% связан с белками плазмы. Хорошо проникает в ткани и синовиальную жидкость. Обладает хорошим анальгезирующим эффектом. Противовоспалительный эффект приблизительно как у бутадиона (даже выше). Жаропонижающий эффект выше, чем у аспирина, бутадиона. Отличается длительным действием, поэтому его назначают лишь 2 раза в сутки. Хорошо переносится больными. Применяют его:
Нежелательные реакции редки, реализуются в форме диспепсических явлений (изжога, боли в животе), головной боли, потливости, аллергических реакций. Следующий современный НПВС - СУРГАМ или тиопрофеновая кислота (табл. по 0,1 и 0,3)- производное пропионовой кислоты. Обладает анальгетическим и противовоспалительным эффектами. Отмечено и жаропонижающее действие препарата. Показания и побочные эффекты те же. ДИКЛОФЕНАК-НАТРИЙ (вольтарен, ортофен) - производное фенилуксусной кислоты. Это сегодня одно из самых активных противовоспалительных средств, по силе действия примерно равен индометацину. Кроме того, обладает выраженным анальгетическим, а также и жаропонижающим влиянием. По противовоспалительному и анальгетическому эффекту активнее аспирина, бутадиона, ибупрофена. Хорошо всасывается в ЖКТ, при приеме через рот максимальная концентрация в крови происходит через 2-4 часа. Интенсивно подвергается пресистемной элиминации, и только 60% принятой дозы попадает в систему кровообращения. На 99% связывается с белками плазмы. Быстро проникает в синовиальную жидкость. Обладает низкой токсичностью, но значительной широтой терапестического действия. Хорошо переносится, иногда лишь вызывая диспепсические и аллергически реакции. Показан при воспалении любой локализации и этиологии, но преимущественно его используют при ревматизме, РА и других заболеваниях соединительной ткани (при болезни Бехтерева). АРТРОТЕК=диклофенак+простагландин(мизопростол) ПИРОКСИКАМ (изоксикам, судоксикам) - новый нестероидный противовоспалительный препарат, отличающийся от других НПВС, производное оксикамов. Удовлетворительно всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови возникает через 2-3 часа. При приеме внутрь он хорошо абсорбируется, период полужизни его около 38-45 часов (это при кратковременном приеме, а при длительном применении - до 70 часов), поэтому он может быть использован один раз в сутки. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: диспепсия, изредка геморрагии. Пироксикам ингибирует образование интерлейкина-1, который стимулирует пролиферацию синовиальных клеток и продукцию ими нейтральных протеолитических ферментов (коллагеназы, эластазы) и простагландина E. ИЛ-1 активирует пролиферацию T-лимфоцитов, фибробластов и синовиальных клеток. В плазме крови на 99% связан с белками. У больных ревматоидным артритом хорошо проникает в синовиальную жидкость. Дозы от 10 до 20 мг (1 или 2 таблетки) вызывают анальгетический (через 30 минут после приема) и жаропонижающий эффекты, а более высокие дозы (20-40 мг) - противовоспалительный (к концу 1 недели постоянного приема). В отличие от аспирина он меньше раздражает ЖКТ. Препарат используют при РА, анкилозирующем спондилите, остеоартрите и при обострении подагры. Все названные выше средства, за исключением салицилатов, имеют более выраженное противовоспалительное действие, чем другие средства. Они хорошо подавляют экссудативное воспаление и сопровождающий его болевой синдром и существенно менее активно воздействуют на альтеративную и пролиферативную фазы. Эти препараты лучше переносятся больными, чем аспирин и салицилаты, индометацин, бутадион. Данные препараты именно поэтому стали в основном использоваться как противовоспалительные средства. Отсюда они получили и название - НПВС (нестероидные противовоспалительные средства). Однако, кроме этих новых НПВС, к нестероидным ПВС по большому счету относят сейчас и старые средства - ненаркотические анальгетики. Все новые НПВС менее токсичны, чем салицилаты и индометацин. На деструктивные процессы в хрящевой и костной тканях НПВС не только не оказывают тормозящего влияния, но в ряде случаев могут даже их провоцировать. Они нарушают способность хондроцитов синтезировать ингибиторы протеаз (коллагеназы, эластазы) и этим усиливают повреждение хряща и костей. Ингибируя синтез простагландинов, НПВС тормозят синтез гликопротеинов, гликозаминогликанов, коллагена и других протеинов, необходимых для регенерации хрящей. К счастью, ухудшение наблюдается лишь у некоторых больных, у большинства же ограничение воспаления может предотвратить даль нейшее развитие патологического процесса. Мелоксикам-более избирательно ингибирует ЦОГ-2 «Селективные»ингибиторы ЦОГ-2: -целекоксиб(целебрекс)-почти отсутствует ульцерогенный эффект(не ингибирует ЦОГ-1) -мелоксикам -немесулиб СОДЕРЖАНИЕОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 1 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ. 6 ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ (ПРОДОЛЖЕНИЕ). ФАРМАКОДИНАМИКА. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ. ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ. БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПЕРИОД ПОЛУЖИЗНИ И ЕГО ЗНАЧЕНИЕ. 10 ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 22 НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА 22 КЛАССИФИКАЦИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ 22 Местные анестетики 22 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ 27 ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 28 М-, Н-холиномиметики 28 Антихолинэстеразные средства (АХЭ) 29 М-холиномиметики 31 Средства, блокирующие м-холинорецепторы (м-холиноблокаторы, атропиноподобные средства ) 32 Н-холиномиметики или средства, стимулирующие никотинчувствительные холинорецепторы. 35 Н-холиноблокаторы или средства, блокирующие никотиночувствительные холинорецепторы 36 АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ИЛИ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ В АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ (АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИЕ И АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА) 38 АДРЕНОМИМЕТИКИ 39 Средства группы , -адреномиметиков. 39 Средства, стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы (α -адреномиметики) 42 Средства, стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы (β-адреномиметики) 43 СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОБЛОКАТОРЫ) 44 -адреноблокаторы 44 Средства, блокирующие β-адренорецепторы, или β -адреноблокаторы 45 СИМПАТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СИМПАТОЛИТИКИ) ИЛИ СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ С АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ НЕЙРОНОВ 46 СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ФУНКЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 48 КЛАССИФИКАЦИЯ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ЦНС 48 СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЦНС 48 Алкоголи 48 Средства, угнетающие ЦНС. Снотворные средства. 51 Средства для наркоза 54 Средства для ингаляционного наркоза 55 Средства для неингаляционного наркоза 57 СТИМУЛЯТОРЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 58 Психостимуляторы и ноотропы 58 Психомоторные стимуляторы 58 НООТРОПЫ, НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА(ускорители когнитивных функций) 60 Аналептические средства (аналептики) 61 Препараты, стимулирующие преимущественно функции спинного мозга 62 Общетонизирующие средства (адаптогены) 62 ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА 62 Седативные средства 63 Транквилизаторы 63 Нейролептики или антипсихотические средства. 64 Антиманиакальные средства 67 Антидепрессанты 68 ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 70 ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 72 Дофаминергические средства 73 М-холиноблокаторы 73 АНАЛЬГЕТИКИ, ТО ЕСТЬ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА) 73 Препараты группы морфина или наркотические анальгетики 74 Ненаркотические анальгетики 79 Салицилаты 79 Производные пиразолона 82 Производные анилина 83 Нестероидные противовоспалительные средства - НПВС 84 Фармакология. Том 1. ИДА. |