Пат физ устно экзамен. патфиз устно. Общая патофизиология патофізіологія як наука та навчальна дисципліна. Методи патофізіології
 Скачать 1.7 Mb.
|
Факторы риска опухолевого ростаВыделяют 4 группы важнейших факторов риска, способствующих возникновению как доброкачественных, так и злокачественных новообразований. 1. Старение.Увеличение числа опухолей с возрастом связывают с накоплением в клетках мутаций, возрастной депрессией репарации ДНК и физиологическим возрастным иммунодефицитным синдромом. 2. Влияние географических зон и факторов окружающей среды (экологических).Заболеваемость и смертность в различных странах от злокачественных опухолей неодинакова: например, от рака желудка в Японии до внедрения специальных мер профилактики и ранней диагностики, погибало в 7-8 раз больше больных, чем в США. Из факторов окружающей среды следует назвать солнечную радиацию, экологические особенности, определенный образ жизни людей (курение, алкоголизм, особенности питания и ожирение, большое число половых партнеров, особенно при раннем начале половой жизни). 3. Наследственность.От 5 до 10% злокачественных опухолей человека связаны с наследственной предрасположенностью. Наследственные формы злокачественных новообразований разделяют на 3 группы:1) наследственные опухолевые синдромы; 2) семейные формы опухолей; 3) аутосомно-рецессивные синдромы нарушенной репарации ДНК. Наследственные опухолевые синдромы. К этой группе относят новообразования, при которых наследование единственного мутантного гена значительно повышает риск их развития. Такая предрасположенность относится к аутосомно-доминантному типу наследования. Самый частый пример из этой группы — ретинобластома (злокачественная нейроэпителиома сетчатки глаза), сочетающаяся у детей с полипозом толстой кишки. Семейные формы опухолей. Многие распространенные типы злокачественных опухолей, которые встречаются спорадически, наблюдаются также и в семейных формах: рак толстой кишки, молочной железы, яичников, опухоли головного мозга. Общими признаками семейной формы опухолей являются возникновение в раннем возрасте, появление минимум у двух ближайших родственников, частое формирование двусторонних или множественных поражений. Аутосомные рецессивные синдромы нарушенной репарации ДНК. Речь идет о нестабильности структуры ДНК или хромосом. В группу этих синдромов входит пигментная ксеродерма (пигментация, гиперкератоз, отек и другие изменения кожи при солнечном облучении), анемия Фанкони, характеризующаяся гипоплазией костного мозга, низким содержанием клеток крови, многими аномалиями развития. 4. Хронические пролиферативные изменения. Фоном для малигнизации (озлокачествления) может служить хроническое воспаление, которое часто сопровождается очаговой гиперплазией, метаплазией и дисплазией эпителия (данные понятия частично рассматривались в главе, посвященной процессам адаптации, компенсаторно-приспособительным процессами и также будут рассмотрены ниже при изучении морфогенеза опухоли). 55. Фізичні канцерогенні фактори. Основні закономірності бластомогенної дії іонізуючої радіації та ультрафіолетових променів. Хімічні канцергени, їх класифікація. Екзо- та ендогенні канцерогени. Хімічні канцерогени прямої та непрямої дії. Особливості хімічної будови сполук, що визначають їхню канцергенність. Коканцерогенез та синканцерогенез. Біологічні канцерогенні фактори: рослинні (цикадин), грибкові (афлатоксин), віруси. Класифікація онкогенних вірусів. Вірусний канцерогенез. Експериментальні докази вірусного походження пухлин. 16.21. Физические факторы могут иметь значение в возникновении злокачественных опухолей? Среди факторов физической природы в этиологии опухолей могут иметь отношение: 1) ионизирующая радиация; 2) ультрафиолетовое излучение; 3) механическое воздействие (длительное давление на ткани) 4) высокая температура. Роль ионизирующей радиации доказывают в экспериментах и многочисленными клиническими наблюдениями. Радиационный канцерогенез было обнаружено уже через 7 лет после открытия рентгеновского излучения. Первой его жертвой стал первый производитель рентгеновских трубок Фрикен, что проверял качество своей продукции на собственных руках. У него возник рак кожи. При длительном пребывании белых крыс на солнце у них часто развивается рак кожи, связывают с влиянием ультрафиолетового излучения. Развитие опухоли в области имплантации животным пластинок, изготовленных из хи-Вачно инертного материала ( "пластмассовый" канцерогенез), возникновения рака в месте длительного давления на кожу кантри (специальной сумки, в которой жители Индии носят уголь) - это примеры возможного значения механических факторов в канцерогенезе. Наконец, частое возникновение опухолей полости рта у пастухов горных районов, которые пьют очень горячий чай, наводит на мысль о возможной роли высокой температуры в развитии опухолей. 16.22. Назовите основные закономерности канцерогенного действия ионизирующего излучения Хотя для развития опухолей имеют значение доза и вид излучения, нет линейной зависимости между частотой возникновения опухолевого роста и поглощенной дозой. Нет также и минимальной пороговой дозы, так что любое излучение в любой дозе является потенциально опасным. При прочих равных условиях длительное и постоянное воздействие низких доз, с точки зрения канцерогенеза, значительно опаснее, чем короткочас ный влияние больших доз. 16.23. Что такое "пластмассовый" канцерогенез? В чем его особенности? В эксперименте было показано, что после имплантации пластмассовых пластинок под кожу в этой области часто развивается злокачественная опухоль. Такое явление получило название «пластмассового» канцерогенеза. Были установлены следующие его закономерности. 1. Для возникновения опухоли материал, из которого сделано пластинки, не имеет особого значения. Такой вывод сделан на основании результатов исследования многих веществ, среди которых целлофан, полиэтилен, тефлон, стекло, золото, платина и др. | 2. Если из вещества сделать пластинку и имплантировать ее - опухоль возникает, если пластинку измельчить и ввести в ткань полученный порошок - опухоль не развивается. 3. Решающее значение имеет размер пластинки. Опухоль возникает при имплантации пластинок размерами не менее 0,5 х 0,5 см. 4. Пластинка должна быть сплошной, то есть не иметь отверстий (перфораций). Согласно одной из гипотез, вокруг пластинки образуется соединительнотканная капсула, среди коллагеновых волокон которой находятся единичные клетки. Они оторванными от других клеток и сигналов, регулирующих интенсивность пролифератив-ных процессов. В связи с этим создаются условия, способствующие перерождению нормальных клеток в опухолевые. 16.25. Какие ДНК-содержащие вирусы являются онкогенными для животных и человека? К онкогенных ДНКчвмисних вирусов относятся: а) nanoea - eipycu . Они вызывают развитие у животных трех видов опухолей: папилломы, полиомы и опухоли, возникает под действием вакуолизуючого вируса обезьян SV-40, б) аденовирусы. Онкогенными для животных являются аденовирусы 12,18 и 31-го типов; в) герпес-вирусы, в частности, вирус Епшгпейна - Барр. Что касается человека, то в одних случаях доказано, а в других есть основания полагать, что причиной некоторых опухолей являются: а) вирус Эпштейна - Барр (вызывает лимфому Беркитта, назофарингеальной рак) б) вирус гепатита В (может быть причиной рака печени) в) вирус папилломы человека (вызывает доброкачественные опухоли кожи, женских гениталий, гортани). 16.26. Какие РНК-содержащие вирусы являются онкогенными для животных и человека? Все онкогенные РНК-содержащие вирусы относятся к семейству pempoeipycie . Общей их свойством является наличие в вирусном геноме гена, кодирующего структуру фермента ревертазы, известного еще как обратная транскриптаза, или РНК-зависимая ДНК-полимераза. Этот фермент обеспечивает синтез двуспиральной ДНК на матрице односпиральноиРНК. В результате образуется ДНК-копия ретровируса, получившая название ДНК-провируса. В зависимости от онкогенности ретровирусы разделяют на две группы. I. Гостротрансформуючи ретровирусы. Очень онкогенные, вызывают развитие опухолей после короткого латентного периода. Эти вирусы имеют в своем геноме онкоген, поэтому в основе трансформации клеток в опухолевые лежит епигеномнш механизм. К указанной группы, в частности, относят вирусы острых лейкозов у птиц, мышей и саркомы Рауса у кур. II. Повильнотрансформуючи ретровирусы. Вызывают развитие опухолей после длительного латентного периода. Эти вирусы не имеют в своем составе онкогена, поэтому основной механизм их трансформируя действия - мутационный. К вирусам этой группе относят вирусы лимфолейкоз. Онкогенным ретровирусом человека является вирус Т-клитинноилимфомы-лейкемии. Он передается от человека к человеку при длительных интимных контактах, переливании крови. Следует отметить, что этот лимфотропный вирус очень похож на вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающим СПИД. 16.9. Как классифицируют химические канцерогены? Химические канцерогены - вещества, способные вызвать развитие злокачественных опухолей. и. По происхождению различают канцерогены природные и искусственные. ее. По химическому строению канцерогены могут быть представлены: а) полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) б) ароматическими аминами; в) Нитрозосоединения; г) микотоксинами; г) гетероциклическими углеводородами; д) аминоазосполукамы; е) простыми соединениями (мышьяк, асбест и др.). III. Относительно организма химические канцерогены могут быть экзогенными и эндогенными. IV. По механизму канцерогенного воздействия различают канцерогены прямого действия и канцерогены непрямого действия. 16.10. Приведите примеры канцерогенов природного и искусственного происхождения. К канцерогенов природного происхождения относят продукты жизнедеятельности некоторых грибов (микотоксины) и продукты вулканической деятельности. Источниками канцерогенов искусственного происхождения являются: 1) выбросы промышленных предприятий; 2) выхлопные газы автомобилей; 3) табачный дым; 4) продукты неправильной кулинарной обработки пищи (использование пережаренных жиров, нарушение технологии копчения и др.). 16.15. Какой смысл вкладывают в понятие "эндогенные канцерогены"? Эндогенными называют канцерогены, образующиеся в организме с его нормальных компонентов. Окончательно не доказано, однако есть основания полагать, что в организме при нарушении обмена веществ могут образовываться канцерогенные полициклические ароматические углеводороды, их источниками могут быть холестерол, желчные кислоты, стероидные гормоны. В частности, показано, что обработка in vitro желчных кислот приводит к появлению ме-тилхолантрену - представителя ПАВ, имеющий сильную канцерогенным действием. Кроме того, эндогенные канцерогены могут появляться при нарушении обмена некоторых аминокислот, в частности, триптофана. 16.16. Какие опыты доказывают возможном участии гормонов в возникновении злокачественного опухолевого роста? При нарушении регуляции секреции тронных гормонов аденогипофиза (при нарушении механизмов обратной связи) их количество в крови может существенно возрастать. Воздействуя на органы-мишени, они могут стимулировать пролиферацию клеток и развитие опухоли. Подобную возможность демонстрируют в таком опыте. У животного удаляют один яичник, а второй пересаживают в селезенку. Кровь от селезенки поступает в печень, где эстрогены, образовавшихся в яичнике, разрушаются. К гипофиза поступает кровь, в которой мало эстрогенов. Это вызывает стимуляцию образования гонадотропных гормонов. Последние, действуя на яичник, усиливают секрецию половых гормонов, однако их, как -прежнему мало в крови, поступающей в гипофиз, поскольку происходит разрушение эстрогенов в печени. Постоянная стимулятивна действие гонадотропных гормонов на яичник вызывает пролиферацию его клеток и в большом количестве случаев - развитие злокачественных опухолей. 16.17. Что такое химические канцерогены прямого и непрямого действия? Дайте их сравнительную характеристику. Канцерогены прямой действия- это высокоактивные химические соединения, в частности лактоны, хлоретиламины, эпоксиды. Они способны непосредственно взаимодействовать со структурами клеток и вызвать развитие опухоли. Эти соединения не требуют никаких превращений в организме для проявления своей канцерогенного действия. Имея высокую реакционную способность, прямые канцерогены не могут накапливаться в окружающей среде (при взаимодействии с компонентами внешней среды они разрушаются). Поэтому, с точки зрения гигиены, они не представляют большой опасности для человека как факторы канцерогенеза. Канцерогены косвенной действия- это инертные по своим химическим свойствам соединения. К ним относятся, например, полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения, афлатоксины. Имея низкую реакционную способность, указанные канцерогены могут накапливаться в окружающей среде, а потому представляют большую опасность для человека. Канцерогенными эти соединения становятся в организме только после ряда химических ферментативных преобразований, в результате которых образуются их активные формы - собственно канцерогены (рис. 53). Подобным образом с ПАВ образуются эпоксиды, из ароматических аминив- гидроксиламина, с нитрозаминов - алкильний радикал. Эти формы канцерогенов влияют на генетический аппарат клетки и вызывают ее превращения в опухолевую. 16.18. Какие свойства химических веществ обусловливают их канцерогенное действие? В 60-е годы супруги Миллеров показало, что канцерогенное действие химических соединений связана с наличием в их структуреположительно заряженной (электрофильного) группы. В молекулах канцерогенов прямого действия такая группа появляется сразу же при растворении вещества в воде. В случае канцерогенов непрямого действия Электрофильное группа образуется в процессе ферментативных превращений вещества в организме. Так, продуктами преобразования ПАВ, содержащих положительно заряженную группу, является эпоксиды. Супруги Пульман показало, что канцерогенные свойства имеют эпоксиды, в молекуле которых атом кислорода присоединен к так называемой К-зоны (от нем. Слова Krebs - рак). Позже было установлено, что наиболее канцерогенными являются эпоксиды с атомом кислорода в так называемой бей-дилящи молекулы ПАВ (от англ. Bay - залив) (рис. 54). Таким образом, зная химическое строение молекулы ПАВ, можно предположить канцерогенными свойствами вещества. 16.19. Какие стадии проходит химический канцерогенез? В чем их суть? В химическом канцерогенезе выделяют три стадии: инициирование, продвижение и опухолевую прогрессию. Сущность инициации состоит в том, что под воздействием химического канцерогена происходит трансформация клетки, то есть превращение ее из нормальной в опухолевую. Во время стадии продвижения трансформирована клетка получает стимул к размножению, опухоль начинает расти. Вещества, стимулирующие размножение трансформированных клеток, получили название промоторов. Сами они могут быть и неканцерогенных-ми. Очень сильными промоторами является форбол эфиры, которые активируют протеинкиназу С, участвующий в регуляции клеточного деления. Между инициацией и продвижением может пройти много времени (иногда годы). Большинство изученных химических канцерогенов являются полными, то есть проявляют свойства и инициаторов и промоторов. Опухолевая прогрессия - это качественные изменения свойств опухоли в процессе ее развития. Как правило, со временем опухоль приобретает все более и более злокачественных свойств. 16.20. Чем объясняется явление опухолевой прогрессии? Опухолевым клеткам присуща высокая изменчивость, поэтому их популяция неоднородна. Идет постоянная борьба клеток за выживание в неблагоприятных условиях существования (дефицит субстратов, кислорода и т. Д.). Это является основой естественного их отбора - выживают только те, что наиболее приспособленные к существованию в таких условиях. А наиболее приспособленными являются проще устроены опухолевые клетки, которые потеряли свои специализированные функции и сохранили только свойство бесконечного деления. Таким образом идет дальнейшее увеличение злокачественности опухоли (малигнизация) - главное направление опухолевой прогрессии. 16.27. Назовите этапы вирусного онкогенеза. I. Рецепция вируса. Происходит взаимодействие вирусной частицы с определенными структурами плазматической мембраны клетки (рецепторами). Отсутствием соответствующих рецепторов объясняется видовой иммунитет к вирусной инфекции. II. Раздевание и проникновение вируса в клетку (интернолизация). III. Объединение (интеграция) вирусного генома с геномом клетки. Это центральный и обязательный этап вирусного онкогенеза. В случае ДНК-содержащих онковирусов происходит встраивания вирусной ДНК в ДНК клетки; в случае РНК-содержащих вирусов - встраивается ДНК-провирус, который образуется под действием фермента ревертазы. IV. Постоянное пребывание (персистенция) вируса в геноме клетки. При этом вирус размножается вместе с клеткой. Такой ход вирусной инфекции называется абортивным. Абортивный течение является непременным условием превращения клетки в опухолевую под влиянием вируса. V. Трансформация клетки. VI. Продвижение. VII. Опухолевая прогрессия (см. Запрос. 16.19 и 16.20). 16.28. Назовите факторы, от которых зависит трансформирующая действие вирусов на клетку. I. Факторы, которые определяют свойства вируса. К ним, в частности, относят так называемую структурную дефектность вируса. Структурно дефектными называются вирусы, которые в процессе размножения и формирования вирусных частиц потеряли часть своего генома. Они способны проникать в клетку и объединяться с ее геномом, однако не способны к репродукции. В этом случае единственно возможным вариантом вирусной инфекции является абортивный ее течение. Это увеличивает вероятность трансформации клетки под влиянием структурно дефектных вирусов. Кроме того, для механизмов онкогенного действия вирусов имеет значение наличие или отсутствие в их геноме вирусного онкогена. II. Факторы, которые определяют свойства клеток. К ним относят наличие вищиовищтх. рецепторов на поверхности клеток, период клеточного цикла, во время которого вирус попадает в клетку. Интеграция генома вируса с геномом клетки возможна только в синтетическую фазу (фазу S) или в период, непосредственно предшествующий ей (конец фазы G,). Этим, в частности, объясняется то обстоятельство, что високодиференцийова-нет клетки, которые потеряли способность к делению, устойчивы к действию онкогенных вирусов. Кроме того, клетка становится чувствительной к онкогенных вирусов, если в нем нет условий для синтеза всех белков, необходимых для формирования вирусных частиц. При таких условиях невозможна репродукция вируса и вирусная инфекция имеет абортивный течение, при котором увеличивается вероятность трансформации клетки. Такое явление получило названиефункциональной дефектности вируса. 56. Патогенез пухлинного росту. Стадії патогенезу: ініціація, промоція та прогресія. Стадія трансформації (ініціації). Мутаційний та епігеномний механізми пухлинної трансформації. Порушення системи генів, які забезпечують клітинний поділ. Поняття про протоонкогени, онкогени (клітинні, вірусні), гени-супресори клітинного поділу. Способи перетворення протоонкогену на онкоген. Види онкобілків. Роль апоптозу в патогенезі пухлинного росту. Поняття про індуктори та супресори апоптозу. Механізми ухилення трансформованих клітин від апоптозу. Выделяют три основные стадии канцерогенеза — инициация, промоция и прогрессия. Инициация— начальная фаза; заключается в том, что под действием канцерогенов происходит мутация одного из генов, регулирующего клеточное размножение, в результате чего клетка становится способной к неограниченному делению, но для проявления этой способности требуются дополнительные условия. Промоция —стимуляция промоторами клеточного деления, что создает критическую массу инициированных клеток и способствует высвобождению их из-под тканевого контроля. Промоторами могут быть химические вещества, не являющиеся канцерогенами, но при длительном воздействии на инициированные клетки, приводящие к развитию опухоли. Прогрессия. Рост опухоли — это не только увеличение числа однородных клеток. Опухоль постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства — все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов, приспособляемость к меняющимся условиям. Основное отличие деления здоровой и опухолевой клетки: деление здоровой клетки регулируется паракринным и эндокринным способом. Клетка подчиняется этим сигналам и делится только в том случае, если организм нуждается в образовании новых клеток данного вида. Деление опухолевой клетки регулируется аутокринным способом. Опухолевая клетка сама образует митогенные стимуляторы и сама же делится под их влиянием. Она не отвечает на паракринные и эндокринные стимулы. Существует два механизма опухолевой трансформации клеток: 1. Активация онкогенов. Протоонкогены— это нормальные, неповрежденные гены, которые контролируют деление здоровой клетки. К протоонкогенам относятся гены, контролирующие образование и работу ростовых факторов, мембранных рецепторов к ростовым факторам (например тирозинкиназных рецепторов), Ras-белков, МАР-киназ, участниц МАР-киназного каскада, транскрипционных факторов АР-1. Онкогены - поврежденные протоонкогены. Процесс повреждения протоонкогена и трансформация его в онкоген называется активация онкогена. Механизмы активации онкогена: Включение (вставка) промотора. Промотор - это участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза протоонкогена. Необходимое условие - промотор должен находится в непосредственной близости с протоонкогеном. Отсюда варианты: а) промотор ДНК-копия онковирусов; б) «прыгающие гены» - участки ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клетки. Амплификация - увеличение числа протоонкогенов или появление копий протоонкогенов. Протоонкогены в норме обладают небольшой активностью. При увеличении числа или появлении копий их общая активность значительно возрастает и это может привести к опухолевой трансформации клетки. Транслокация протоонкогенов - это перемещение протоонкогена в локус с функционирующим промотором. Мутации протоонкогенов. Онкогены образуют свои белки (онкобелки). Синтез онкобелков называется «экспрессия активных клеточных онкогенов». Онкобелки - аналоги белков протоонкогенов: ростовые факторы, Ras-белки, МАР-киназы, транскрипционные факторы. Но есть количественные и качественные отличия онкогенов от белков протоонкогенов: увеличение синтеза онкобелков по сравнению с синтезом белков протоонкогенов, онкобелки имеют структурные отличия от белков протоонкогенов. Механизм действия онкобелков: Онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигналы к делению клетки. Онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста. Онкобелки могут сами действовать как факторы роста. 2. Инактивация генов-супрессоров. Гёны-супрессоры: Rb и р53. Их продукция - соответствующие белки. Инактивация генов-супрессоров (наследственная илиприобретенная) ведет к пропуску в митоз клеток с поврежденной ДНК, размножению и накоплению этих клеток. Это – возможнаяпричина формирования опухоли. 16.31. Как классифицируют вирусные онкогены и протоонкогены? В зависимости от продуктов, информацию о которых несут онкогены вирусов и протоонкогены клеток, их подразделяют на следующие группы (рис. 56): 1. Онкогены, кодирующих факторы роста или их аналоги. Например, sis-онкоген вируса саркомы обезьян и аналогичный протоонкоген клеток кодируют структуру фактора роста тромбоцитар-ного происхождения. 2. Онкогены, кодирующих клеточные рецепторы к фактории роста. Например, онкоген вируса лейкоза кур erb-B несет информацию о видоизмененный рецептор к эпидермального фактора роста. 3. Онкогены, кодирующих тирозинспецифични о-теинкиназы. Примером может быть scr-онкоген вируса саркомы Рауса и соответствующий протоонкоген клеток. 4. Онкогены, кодирующих структуру белков, которые переносят информацию от рецепторов плазматической мембраны клетки к ядру. Примером является ras-онкоген вируса саркомы крыс, который несет информацию о цитоплазматический белок, связывающий ГТФ. 5. Онкогены, кодирующих структуру ядерных белков-регуляторов. К ним, в частности, относится mic-онкоген вируса миелоцитозу кур. Продукты вирусных онкогенов являются аналогами продуктов протоонкогенов, то есть собственных белков клеток, участвующих в регуляции клеточного деления. Однако есть некоторые, хотя и небольшие, различия, Они касаются определенных структурных характеристик вирусных онкогенов и протоонкогенов. Именно эти различия и делают продукты вирусных онкогенов собственно онкогенными для клетки. 16.32. Что такое клеточные онкогены? Назовите основные механизмы преобразования протоонкогенов в клеточные онкогены. Клеточные онкогены (трансформирующие гены) - это протоонкогены, которые приобрели способность трансформировать клетку, то есть превращать ее в опухолевую. Перенос таких генов в другие, здоровые клетки вызывает трансформацию последних. В настоящее время доказано существование таких механизмов преобразования протоонкогенов в клеточные онкогены. И. дерепрессия протоонкогена. Может происходить либо в результате нарушения структуры, а следовательно, и функции соответствующего антионкогена, или вследствие мутаций в генах-репрессор, блокирующие деятельность (экспрессию) протоонкогена. ее. Повышение экспрессии протоонкогена. Наблюдается тогда, когда белок-о-дукт протоонкогена образуется и в норме, однако его очень мало. Под влиянием определенных генетических факторов образования такого продукта иногда существенно возрастает. Указанное явление может быть обусловлено такими конкретными механизмами а) амплификация генов (увеличение количества их копий) б) хромосомные мутации - транслокация; в) влияние вирусных промоторов и усилителей (так действуют ретровирусы, не имеющие в своем составе онкогена) г) влияние мигрирующих генов самой клетки (транспозонов). Ш. Качественные изменения протоонкогена, вызывающие образование видоизмененного продукта. Эти изменения, как правило, обусловлены точечными мутациями протоонкогена. 16.33. Что такое антионкогены? AnmuoHKOzenu - это клеточные гены, продукты которых вызывают репрессию прото-онкогенов. Потеря антионкогенив (делеция) или мутации в них, приводящие к образованию неактивных, могут иметь своим следствием дерепрессия протоонкогенов и трансформацию клетки, то есть образование злокачественной опухоли. 16.34. Какие молекулярные механизмы могут лежать в основе вирусного онкогенеза? I. Продукты вирусного онкогена нарушают регуляцию клеточного деления и таким образом вызывают трансформацию клетки. Этот механизм получил название Эпигеном-ного. Он реализует себя в случае воздействия вирусов, содержащих в своем геноме онкогены. С этим механизмом, в частности, связан воздействие на клетки гостротрансформуючих ретровирусов. II. Под действием промоторов и усилителей вирусов, попавших в геном клетки, происходит активация собственных протоонкогенов, и они превращаются в клеточные онкогены, трансформируют клетку. Это так звание мутационный механизм вирусного канцерогенеза. Он проявляется при воздействии вирусов, лишенных онкогенов, в частности, повильнотрансформуючих ретровирусов (рис. 57). 16.35. С какими молекулярными механизмами может быть связан канцерогенез, что его вызывают химические и физические факторы? При воздействии химических и физических канцерогенных факторов возможными являются такие молекулярные изменения, приводящие к превращению клетки в опухолевую. 1. Точечные мутации протоонкогенов. 2. Мутации антионкогенив, регулирующих экспрессию протоонкогенов. 3. Хромосомные аберрации. 4. Образование дефектных вирусов, в результате чего они получают онкогенные свойства. 5. Влияние на системы естественной и специфической противоопухолевой резистентности, в частности, развитие состояния иммунодепрессии. Таким образом, значение химических и физических факторов как факторов канцерогенеза может заключаться в том, что они влияют: а) на клетки, вызывая образование клеточных онкогенов с протоонкогенов (мутационный механизм канцерогенеза) б) на вирусы, изменяя их структуру и свойства; в) на организм в целом, нарушая механизмы противоопухолевой защиты. Превращение протоонкогена в активно действующий онкоген обеспечивается следующими механизмами.  1. Присоединение к протоонокгену промотора — участка ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициирующая транскрипцию гена, в том числе и онкогена, располагающегося непосредственно за ним (рис.1). Такого рода участки (промоторы) содержатся в больших терминальных повторах (LTR) ДНК-копий РНК-содержащих вирусов. Роль промотора могут выполнять и транспозирующие элементы генома — мобильные генетические элементы, способные перемещаться по геному и встраиваться в различные его участки.2. Вставка в геном клетки энхансера (enchancer — усилитель) — участка ДНК, способного активизировать работу структурного гена, находящегося не только в непосредственной близости от него, но и на расстоянии многих тысяч пар нуклеотидов или даже встроенного в хромосому после него. Свойствами усилителя обладают подвижные гены, LTR ДНК-копий. В случае, проиллюстрированном рис. 2, LTR провируса не может работать как промотор (см. рис. 1, Б) и выступает в роли энхансера, в результате чего ген туе активизируется и транскрибируется. 3. Хромосомные абберации с явлениями транслокации, роль которых в механизмах опухолевой трансформации клетки можно проиллюстрировать следующим примером. При лимфоме Беркитта конец (q-плеча хромосомы 8, отделившись от нее, переходит к хромосоме 14: гомологичный фрагмент последней перемещается к хромосоме 8; а неактивный ген туе (протоонкоген), находившийся в том ее сегменте, который попадает на хромосому 14, встраивается вслед за активными генами, кодирующими тяжелые цепи молекул иммуноглобулинов, и активизируется (рис. 3, 4). Явления реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами имеют место в 95 % случаев миелоцитарного лейкоза. Хромосома 22 с укороченным в результате такой транслокации одним плечом получила название Филадельфийской.Точечные мутации протоонкогена, к примеру, C-H-raS, согласно имеющимся сведениям, отличается от нормального гена (C-H-raS) всего одной аминокислотой, но тем не менее обусловливает снижение гуанозинтрифосфатазной активности в клетке, что может вызвать рак мочевого пузыря у человека. Амплификация (умножение) прогоонкогенов, обладающих в норме небольшой следовой активностью, обусловливает увеличение их общей актив ности до уровня, достаточного для инициации опухолевой трансформации. Известно, что в икринке шпорцевой лягушки около 5 млн копий гена туc. После оплодотворения и дальнейшего деления яйцеклетки число их прогрессирующе уменьшается. В каждой клетке будущего головастика в эмбриональный период развития содержится не более 20—50 копий тус-гена, обеспечивающих быстрое деление клеток и рост эмбриона. В клетках же взрослой лягушки выявляются лишь единичные гены туc, в то время как в раковых клетках той же лягушки число их вновь достигает 20-50. 6. Трансдукция неактивных клеточных генов (протоонкогенов) в геном ретровируса и последующее их возвращение в клетку: считается, что онкоген опухолеродного вируса клеточного происхождения; при инфицировании животных или человека таким вирусом «похищенный» им ген попадает в иной участок генома, что и обеспечивает активизацию некогда «молчавшего» гена. Белок p53В нормальных клетках белок p53, как правило, находится в неактивной, латентной форме. Активация p53 происходит в ответ на повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым или гамма-излучением, гиперэкспрессией онкогенов, вирусной инфекцией, оксидативным стрессом, гипо- и гипертермией и др.[60] Активированный p53 координирует процесс репарации ДНК, а также регулирует транскрипцию ряда генов-активаторов апоптоза в случае необратимых повреждений ДНК или нарушений регуляции клеточного цикла. К тому же имеются указания на то, что p53 принимает участие в запуске апоптоза путём стимуляции рецепторов смерти, путём взаимодействия с промотором апоптоза — Bax, путём активации p53-зависимого модулятора апоптоза PUMA (англ. p53 upregulated modulator of apoptosis), который блокирует действие Bcl-2.[3]Повышение уровня p53 в ответ на повреждения ДНК вызывает апоптоз, например, в клетках кожи, в тимоцитах, в клетках кишечного эпителия.[61] 57. Стадія промоції. Механізми промоції. Характеристика промоторів пухлинного росту (впливи гормональні, хімічних речовин, хронічне подразнення та ін.). Стадія прогресії. Механізми пухлинної прогресії. |