бх лекции. Общие пути обмена аминокислот

• Название: Общие пути обмена аминокислот
• Анкор: бх лекции
• Дата: 18.10.2022
• Размер: 1.21 Mb.
• Имя файла: Azotisty_obmen_1.doc
• Тип: Документы; #739846
• страница: 1 из 3

Общие пути обмена аминокислот.

Пути распада аминокислот до конечных продуктов можно разделить на 3 группы:

1. 
   Пути распада, связанные с превращением NH₂-групп.
   
2. 
   Декарбоксилирование -СООН групп.
   
3. 
   Превращения углеродного скелета аминокислот.
   

Превращение -аминогрупп аминокислот.

В тканях организма происходит отщепление аминогрупп с образованием аммиака. Этот процесс называется дезаминированием. Возможны 4 типа дезаминирования:

1. 
   Восстановительное
   

R-CH-COOH R-CH₂-COOH + NH₃

|

NH₂

2. 
   Гидролитическое
   

R-CH-COOH R-CH-COOH + NH₃

| |

NH₂ OH

3. 
   Внутримолекулярное
   

R-CH₂-CH-COOH R-CH=CH-COOH + NH₃

|

NH₂

4. 
   Окислительное
   

R-CH-COOH R-C-COOH + NH₃

| ||

NH₂ O

Окислительное дезаминирование бывает 2 видов: прямое и непрямое (трансдезаминирование).

Прямое окислительное дезаминирование осуществляется оксидазами. В качестве кофермента содержат ФМН или ФАД. Продуктами реакции являются кетокислоты и аммиак.

Трансдезаминирование (непрямое) – основной путь дезаминирования аминокислот. Трансдезаминирование проходит в 2 этапа.

Первый – трансаминирование – перенос аминогруппы с любой аминокислоты на -кетокислоту без промежуточного образования аммиака;

Второй – собственно окислительное дезаминирование.

В результате первого этапа аминогруппы «собираются» в составе глутаминовой кислоты. Второй этап связан с окислительным дезаминированием глутаминовой кислоты.

Трансаминирование аминокислот было открыто советскими учеными Браунштейном и Крицман (1937г).
R R₁ R R₁

| | | |

HC-NH₂ + C=O C=O + HC-NH₂

| | | |

COOH COOH COOH COOH

Реакция трансаминирования обратима, она катализируется ферментами – аминотрансферазами.

Акцептором аминогрупп в реакциях трансаминирования являются три - кетокислоты: пируват, оксалоацетат, 2-оксоглутарат. Наиболее часто акцептором NH₂-групп служит 2-оксоглутарат ( -кетоглутарат), реакция приводит к образованию глутаминовой кислоты:

1. 
   СН₃ COOH CH₃ COOH
   

| | АЛТ | |

НСNH₂ + CH₂ C=O + (CH₂)₂

| | | |

COOH CH₂ COOH CHNH₂

| |

C=O COOH

| глутамат

COOH

Аминотрансферазы содержат в качестве кофермента производные пиридоксина (витамин В₆) – пиридоксаль-фосфат и пиридоксамин-фосфат.

(Механизм реакции трансаминирования с участием пиридоксальфосфата – учебник.)

2. 
   Окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты.
   

Биологический смысл реакций трансаминирования состоит в том, чтобы собрать аминогрупы всех распадающихся аминокислот в составе одной аминокислоты – глутаминовой. Глутаминовая кислота поступает в митохондрии клеток, где происходит второй этап трансдезаминирования – собственно дезаминирование глутаминовой кислоты. Реакция катализируется глутаматдегидрогеназой, которая в качестве кофермента содержит НАД⁺ или НАДФ⁺.

COOH СООН

| |

( CH₂)₂ (CH₂)₂

| |

CHNH₂ НАД НАДН+Н⁺ C=O

| |

COOH COOH

Клиническое значение определения активности трансаминаз.

Для клинических целей определяют активность АлТ и АсТ, которые катализируют следующие реакции:

Аспартат + -кетоглутарат оксалоацетат + глутамат

Аланин + -кетоглутарат пируват + глутамат

В сыворотке крови здоровых людей активность этих трансаминаз ниже, чем в органах. При поражении органов наблюдается выход трансаминаз из очага поражения в кровь. Так, при инфаркте миокарда уровень АсТ сыворотки крови уже через 3-5 ч после наступления инфаркта повышается в 20-30 раз. При гепатитах повышается более умеренное и затяжное.

Декарбоксилирование аминокислот.

Процесс отщепление карбоксильной группы в виде СО₂ называется декарбоксилированием и приводит к образованию биогенных аминов, которые оказывают фармакологическое действие на физиологические функции человека.



Серотонин обладает сосудосуживающим действием, участвует в регуляции артериального давления, t тела, дыхания, медиатор нервных процессов.

Дофамин- предшественник катехоламинов.



гистидин гистамин

Гистамин обладает сосудорасширяющим действием. Он образуется в области воспаления, участвует в развитии аллергических реакций.

НООС-(СН₂)₂-СН-СООН СН₂-СН₂-СН₂-СООН

| |

глутамат NH₂ NH₂ -аминомасляная кислота (ГАМК)

ГАМК является тормозным медиатором. В лечебной практике используется при лечении эпилепсии (резкое сокращение частоты припадков).

Орнитин декарбоксилируясь дает диамин – путресцин, а лизин – кадаверин.

СН₂-СН₂-СН₂-СН-СООН СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-NH₂;

| | |

NH₂ NH₂ NH₂
CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH-COOH СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-CH₂-NH₂

| | |

NH₂ NH₂ NH₂

В организме биогенные амины подвергаются реакции окислительного дезаминирования с образованием альдегидов и аммиака. Процесс осуществляется при участии моноаминооксидаз.

Схематически механизм трансдезаминирования можно представит так:



Пути превращения аминокислот в печени.


Включение углеродных скелетов аминокислот в цикл лимонной кислоты.







Синтез аминокислот

Заменимые аминокислоты образуются в печени из глутаминовой кислоты. Источником всех атомов углерода (а также азота аминогрупп) пролина, орнитина и аргинина является глутамат.

Источником углерода аланина, серина и глицина служат трехуглеродные промежуточные продукты гликолиза, а источником азота их аминогрупп – глутамат; аспартат получает углерод от оксалоацетата, а азот от глутамата.

-кетоглутарат + NH₃ + НАДН (или НАДФН) Глутамат + НАД⁺ (или НАДФ⁺)

Глутамат + -кетокислота -кетоглутарат + аминокислота

-кетокислота + NH₃ + НАДН (НАДФН) аминокислота + НАД⁺ (НАДФ⁺)

Восстаниовительное аминирование в печени и других тканях обеспечивает сохраниение и повторное использование аммиака. Большая часть аминокислот синтезируется в результате переноса аминогрупп от других аминокислот без превращения в NH₃.

Трансаминирование = переаминирование = аминирование -кетоглутарата.

Мак-Мюррей, стр.276

Трансаминированию в печени не подвергаются аминокислоты с разветвленной цепью – лейцин, изолейцин, валин.

Эти аминокислоты вступают в реакции трансаминироания в почечной и мышечной тканях.

Лизин и треонин не вступают в реакцию трансаминирования.

Азотистый обмен

В организме человека ежесуточно распадается на аминокислоты около 400 г беков и столько их синтезируется.

Основная функция белков пластическая. Белки могут выполнять энергетическую функцию при избыточном их поступлении с пищей или в экстремальных ситуациях, когда белки тела подвергаются усиленному распаду. Этот процесс наблюдается при голодании или патологии (при сахарном диабете). При сгорании 1 г белков высвобождается 16,8 кДж.

Под термином «резервные» белки понимают не особые отложения белков, а легкомобилизуемые при необходимости тканевые белки, которые после гидролиза под действием тканевых протеиназ дают аминокислоты.
Факторы определяющие состояние белкового обмена.

1. 
   Возраст (в детском возрасте, при активной мышечной работе, беременности), состояние организма – резко повышается потребность в белках.
   
2. 
   Характер питания (количественный и качественный состав пищи). При недостаточном поступлении белков с пищей происходит распад белков ряда тканей (печени, плазмы, крови). Введение с пищей повышенных количеств белка не оказывает заметного влияния на состояние белкового обмена, если избыточное поступление белка не превышает 2-3 раза. Качественный состав белков важен, т.к. отсутствие или недостаток хотя бы одной какой-либо незаменимой аминокислоты нарушает процесс биосинтеза белков в организме. Синтез белка подчиняется закону «все или ничего» и осуществляется при условии наличия в клетке полного набора 20 аминокислот.
   
3. 
   Обмен белков связан с обеспеченностью организма витаминами В₁, В₂, В₆, РР и др.
   
4. 
   Секреция гормонов (СТГ, гормоны щитовидной железы, андрогены, эстрогены).
   

Для оценки состояния обмена белков используется понятие азотистый баланс.

Азотистый баланс – разница между введением с пищей азота и выведением его в виде конечных продуктов азотистого обмена.

Различают 3 вида азотистого баланса:

1. 
   Положительный – количество выводимого из организма азота меньше количества азота, вводимого с пищей. Азот остается в организме и расходуется на синтез белков. Характерен для растушего организма и во время беременности.
   
2. 
   Отрицательный – количество выделяемого азота превышает количество азота, поступающего в течение суток. Встречается при голодании, белковой недостаточности, тяжелых заболеваниях, когда происходит интенсивный распад белков тела. Отрицательный азотистый баланс наблюдается у пожилых людей.
   
3. 
   Азотистое равновесие – количество азота выводимого из организма, равно количеству получаемого с пищей азота. Характерно для здорового взрослого человека.
   

Биологическая ценность белков.

Определяется следующими критериями:

1. 
   Чем ближе аминокислотный состав пищевого белка к аминокислотному составу беков тела, тем выше его биологическая ценность.
   
2. 
   В составе белка должны быть все незамеимые аминокислоты: вал, илей, лей, лиз, мет, тре, три, фен. Исключение какой-либо незаменимой аминокислоты из пищи сопровождается развитием отрицательного азотистого баланса.
   
3. 
   В составе белка установлены пропорциональные величины незаменимых аминокислот, относительно триптофана, принятого за единицу, лиз-5, лей-4, вал-3,5.
   

Недостаток в пище одной незаменимой аминокислоты ведет к неполному усвоению других аминокислот.

Для человека наиболее ценны белки молока, яиц, мяса, т.к. их аминокислотный состав ближе к аминокислотному составу органов и тканей человека.

В результате недостаточного поступления белков в организм возникает синдром Квашиоркор. Чаше всего наблюдается в странах Африки при постоянном употребление растительной пиши, бананов. Поражает детей в период отнятия от груди. Нарушение нормального синтеза белка в печени вызывает снижение содержания сыворотного альбумина, что приводит к отеку, снижение содержания ЛОНП приводит к развитию жирового поражения печени. Снижен синтез гемоглобина, в результате развивается анемия. Резко нарушается функция кишечника, т.к. из недостатка аминокислот страдает синтез ферментов поджелудочной железы. Смерть наступает от диареи, острых инфекций и хронических заболеваний печени.



Переваривание и всасивание

Переваривание белков происходит в 3 этапа:

1. 
   в желудке;
   
2. 
   в тонком кишечнике;
   
3. 
   в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника.
   

Расщепление белков происходит при участии нескольких групп ферментов:

1. 
   Экзопептидазы – катализирует разрыв концевой пептидной связи с образованием одной какой-либо аминокислоты.
   
2. 
   Эндопептидазы – гидролизуют пептидные связи внутри полипептидной цепи.
   

К эндопептидазам относятся следующие ферменты: пепсин, гастрин, трипсин, химотрипсин, эластаза.

К экзопептидазам относятся: карбоксипептидазы, аминопептидазы, дипептидазы.

Экзопептизазы участвуют в переваривании белков в тонком кишечнике.

В результате расщепления образуются свободные аминокислоты, которые затем подвергаются всасыванию. Аминокислоты всасываются свободно с ионами натрия. Некоторые аминокислоты обладают способностью конкурентно тормозить всасывание других аминокислот:

Лизин тормозит всасывание аргинина. Это позволяет считать, что существует общая переносящая система.

Часть аминокислот в кишечнике под действием микрофлоры подвергается гниению. В результате гниения аминокислот в кишечнике образуются ядовитые продукты распада – фенол, индол, крезол, скатол, сероводород. Распад цистеина, цистина, метионина приводит к образованию сероводорода, метилмеркаптана. Диаминокислоты – арнитин и лизин подвергаются декарбоксилированию с образованием путресцина и кадаверина.

Микробные ферменты кишечника превращают тирозин крезол фенол

триптофан скатол индол.

После всасывания эти продукты через воротную вену попадают в печень, где обезвреживаются путем связывания с серной или глюкуроновой кислотами с образованием парных кислот, которые выделяются с мочей.





Аминокислоты как лекараственные препараты.

Препараты гидролизатов белков – используются для перентерального питания.

К ним относятся гидролизин, гидролизат казеина, аминопептид, церебролизин, аминокровин, фиброносол.

Применяют после операций на ЖКТ, у больных с нарушениями переваривания белков и аминокислот, при тяжелых ожегах.

Препараты отдельных аминокислот.

Метион – липотропный фактор, а также для лечения белковой недостаточности при хронических заболеваниях.

Цистеин – при нарушениях обмена серосодержащих белков (хрусталик, роговица глаза, коллаген), при отравлениях солями тяжелых Ме, которые связываются аминокислотами.

Глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота (калиевые и магниевые соли – препарат панангин, аспаркам) используются для обезвреживания аммиака.

Пути обезвреживания аммиака.

Уровень аммиака в норме в крови не превышает 60 мкМоль/литр. Для кроликов концентрация аммиака 3 мМоль/литр является летальной.

В организме существует 4 пути обезвреживания аммиака.

1. 
   О бразование глутамина – процесс идёт в мозге, сетчатке, почках, печени и мышцах
   
2. 
   НООС-СНСН₂СH2СООН НООС-СН-(СН₂)₂-СONH₂
   

| |

NH₂ NH₂

Глутамин выделяется с мочой.

3. 
   Восстановительное аминирование -кетоглутаровой кислоты
   

-кетоглутарат+NH₃ + НАДН глутамат + НАД⁺

Эта реакция обратная окислительному дезаминированию глутяминовой кислоты. Дальше глутамат связывает еще одну молекулу NH₃ и дают глутамин. Глу+NH₃ Глн.

Глутамин используется почками как резервный источник аммиака, необходимый для нейтрализации кислых продуктов обмена при ацидозе.

4. 
   Образование аммонийных солей.
   

Аммиак в почках акцептирует протон кислоты, образуя аммонийную соль. Одновременно этот процесс обеспечивает сбережение организмом ионов Na⁺, которые в отсутствие ионов аммония выводились бы с анионами кислот.

NH₃+Н+Cl^- NH₄Cl

5. 
   Биосинтез мочевины.
   

Мочевина – главный конечный продукт обмена азота в организме. С мочой за сутки выводится 25-30 г мочевины. Синтез мочевины идет в печени. Превращение аммиака в мочевину осуществляется в форме цикла. Цикл мочевины открыли Ганс Кребс и Курт Хенселайт (1932г).

Первая аминогруппа, поступающая в цикл мочевины, получается в виде свободного аммиака при окислительном дезаминировании глутамата в митохондриях клеток печени. Эта реакция катализируется глутаматдегидрогеназой, для действия которой требуется НАД⁺

Глутамат+НАД⁺+Н₂О -кетоглутарат + +НАДН+Н⁺.

Аммиак соединяется с двуокисью углерода с образованием карбомоилфосфата. Реакция требует затраты АТФ. Катализирует эту реакцию карбомоилфосфатсинтетаза. На следующей стадии карбомоилфосфат взаимодействует с орнитином с образованием цитрулина. Образовавшийся цитрулин переходит из митохондрий в цитозоль клеток печени. Цитрулин взаимодействует с аспартатом в присутствии АТФ с образованием аргининсукцината. Эта реакция катализируется аргининсукцинатсинтетазой. На следующей стадии аргининсукцинат расщепляется с образованием аргинина и фумарата. Фумарат возвращается в пул промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты. На последней стадии аргинин под действием аргиназы расщепляется на мочевину и орнитин.

Регенерированный орнитин вновь поступает в митохондрии.

Мочевина из клеток печени поступает в кровь и через почки выводится с мочой.



Повышение концентрации аммиака в крови может вызвать повторяющуюся рвоту, возбуждение, припадки с потерей сознания (печеночная кома) и судорогами. При хронической врожденной гипераммониемии наблюдается отставание умственного развития. Наиболее частая причина гипераммониемии – нарушение орнитинового цикла. В орнитиновом цикле участвует 5 ферментов и имеет место 5 типов наследственных болезней. Люди с такими дефектами не переносят пищи, богатой белком. Детей с таким нарушением лечат введением -кетоаналогов аминокислот. -кетоаналоги незаменимых аминокислот могут под действием трансаминаз присоединять аминогруппы от имеющихся заменимых аминокислот. Это предотвращает возможность попадания аммиака в кровь.

Почему высокое содержание NH₄⁺ токсично? Ион аммония сдвигает равновесие реакции, катализируемой глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата, а это приводит к истощению -кетоглутарата. Истощение -оксоглутамата, промежуточного продукта ЦТК, приводит к уменьшению скорости образования АТФ.

-оксоглутарат глутамат глутамин

глутаматдегидрогеназа глутаминсинтетаза

Энергетическая цена синтеза мочевины

На синтез одной молекулы мочевины расходуется 4 высокоэнергетические фосфатные группы. Две молекулы АТФ требуются для образования аргининосукцината. Но в последней реакции АТФ подвергается пирофосфат, который гидролизуется с образованием 2 молекул ортофосфата. Поэтому на синтез мочевины расходуется 4 молекулы АТФ.

Синтез заменимых аминокислот

1. 
   Аминирование
   

СООН COOH

| НАДФН₂+NH₄⁺ НАДФ |

( CH₂)₂ (CH₂)₂ про

| | глн

C=O CHNH₂

| |

COOH COOH

2. 
   Переаминирование
   

Глу + пир ала + -КГ

Глу + ЩУК асп + -КГ



асн

3. 
   Глю сер гли
   

Токсическое действие аммиака.

+ -КГ Глу Глн



ЦТК ЦТК АТФ в мозге Кома

Способ лечения:

1. 
   Перевод на малобелковую пищу
   
2. 
   Замена заменимых аминокислот на кетокислоты (незам)
   

Гепатоцит


Индивидуальные пути обмена аминокислот.