Учебное пособие по Токсикологии и медицинской защите
 Скачать 1.48 Mb.
|
|
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ кафедра Мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф Доника.А.Д., Ильин В.Я. Основы токсикологии токсичных химических веществ учебное пособие по Токсикологии и медицинской защите Волгоград - 2009 2 ББК 68.69 Авторы: кандидат медицинских наук А.Д.Доника кандидат медицинских наук, доцент В.Я.Ильин Рецензенты: зав.кафедрой фармацевтической и токсикологической химии, д-р хим.наук, профессор Озеров А.А. начальник госпиталя Волгоградского гарнизона заслуженный врач РФ полковник м/с А.Е.Борисов Руководство по Токсикологии и медицинской защите предназначено для подготовки студентов к практическим занятиям по профильным дисциплинам. Разработано в соответствии с требованиями Примерной программы по дисциплине «Экстремальная и военная медицина. Организация медицинского обеспечения населения в чрезвычайных ситуациях природного и техногенного характера и в военное время (2007 г.) и квалификационных характеристик врача-выпускника медицинского вуза. Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов РФ в качестве учебного пособия 3 СОДЕРЖАНИЕ Предисловие………………………………………………... 4 Глава 1.Введение в токсикологию. Основные закономерности взаимодействия организма и химических веществ. . . . .. 6 Глава 2. Токсичные химические вещества раздражающего действия. ……………………………………………………… 24 Глава 3. Токсичные химические вещества пульмонотоксического действия………………………….. 34 Глава 4. Токсичные химические вещества общеядовитого действия . . . . . . . . . . …………………………………. 59 Глава 5. Токсичные химические вещества цитотоксического действия……………………………………………………… 89 Глава 6 Токсичные химические вещества нейротоксического действия ………………………………………………………. 128 Глава 7. Ядовитые технические жидкости. . . . . . . . ……….. 175 Заключение………………………………………………………….. Приложения………………………………………………………….. 187 Список сокращений………………………………………………… Тестовые задания…………………………………………………… 188 189 Литература…………………………………………………………… 194 4 Предисловие Проблема химической безопасности приобрела сегодня всемирное значение для судеб человечества. Многообразие химических веществ, обращающихся в среде обитания, различие их химической структуры и физико-химических свойств, трудности управления риском воздействия превратили химические соединения в реальную угрозу выживания человека и живой природы. Основными признаками химической опасности «военного времени» яв- ляются: — наличие значительных запасов табельного химического оружия, что делает возможным его применение в современных войнах; — существенный рост потенциала химической промышленности развитых стран, позволяющий обеспечить наработку высокотоксичных веществ известного строения в объемах, достаточных для использования на поле боя в течение нескольких месяцев; — наличие больших объемов, не подлежащих уничтожению, но, напротив, совершенствуемых фитотоксикантов (инсектицидов, гербицидов, микоцидов и т. д.), которые могут быть использованы в военных целях. Примером такого использования является применение «оранжевого агента» во Вьетнаме; — совершенствование и накопление развитыми странами веществ, временно выводящих из строя (так называемых полицейских газов), которые также могут применяться в военных целях; — широкое использование и накопление в огромных количествах на предприятиях «мирной» индустрии высокотоксичных веществ, что чревато возможностью формирования очагов массовых санитарных потерь при случайном или преднамеренном разрушении указанных объектов и доступностью названных веществ в достаточных объемах для использования с диверсионными и/или террористическими целями. К особенностям химической опасности «мирного времени» относятся, прежде всего: — широкое внедрение во все сферы человеческой деятельности химических веществ, многие из которых обладают высокой токсичностью; — действие токсикантов, как правило, в малых дозах и концентрациях, не приводящих к развитию острых, легко выявляемых интоксикаций, но потенциально опасных в связи с возможностью развития хронической патологии с их высокой канцерогенной, иммуносупрессивной, аллергизирующей активностью, влиянием на репродуктивные функции человека; — увеличивающаяся тенденция к преднамеренному самоотравлению (ток- сикомании, суицидные попытки) среди различных возрастных групп населения. 5 В частности, по данным центра лечения отравлений г. Санкт-Петербурга, из общего числа причин острых отравлений 52% приходится на долю лекарственных препаратов, 20% — на алкоголь и его суррогаты, 14% — на наркотические средства, еще 12% — на профессиональные и бытовые токсиканты. Таким образом, общей тенденцией, определяющей особенности «химической опасности» в современных условиях, является непрерывный рост объема производства и разнообразие химических веществ, что повышает вероятность острого, подострого и хронического поражения факторами химической природы в военное и мирное время. Как никогда ранее возросла сегодня проблема химического терроризма. Террористические акции с применением химических веществ планируются и претворяются в жизнь. Все это требует от врача любой специальности овладения знаниями по вопросам токсичности химических веществ и оказании медицинской помощи при их воздействии на человека. 6 Глава 1 Введение в токсикологию. Основные закономерности взаимодействия организма и химических веществ Токсикология (от греч. слов toxicon – яд, в который погружают наконечники стрел) -наука о токсичных химических факторах среды обитания живых организмов, о законах взаимодействия токсичных химических веществ и живых организмов, определяющих потенциальную опасность химических веществ для индивидуумов и их популяций, а также способы и средства минимизации химической опасности, профилактики, диагностики и лечения отравлений. Предметом исследования в токсикологии являются яды (токсичные химические вещества), механизмы их токсического действия на биологические системы различных уровней их организации (от молекулярного до популяционного) и те патологические состояния, которые формируются в живых организмах в результате взаимодействия с токсичными химическими веществами. В современном понимании яд – это химическое вещество, которое в соприкосновении с живыми организмами в определенных условиях среды обитания и в определенном количестве способно оказывать повреждающее влияние на живые организмы вплоть до гибели. По современным представлениям в качестве синонима слова яд часто употребляется слово ксенобиотик ( от греч. xenos- чужой и bios – жизнь, т.е. чуждый организм). Задачи токсикологии как науки проистекают из опасности химических веществ. В конечном счете, они сводятся к накоплению знаний и пониманию закономерностей, которые определяют токсичность и опасность химических веществ для индивидуумов, их сообществ с тем, чтобы оценивать (прогнозировать) опасность и управлять ею. Прогнозирование и понимание сущности химической опасности обеспечивает создание научных основ разработки способов и средств профилактики токсических воздействий, методов диагностики и лечения заболеваний, обусловленных токсичными химическими веществами. Область исследований в токсикологии обширна. В сфере ее интересов находятся животные и растения различных видов, человек. Этим объясняется то, что токсикология – одновременно и биологическая, и медицинская наука. В ней выделяют ряд хорошо очерченных, но тесно связанных между собою направлений. Основные разделы токсикологии - теоретическая, фундаментальная токсикология. Главные ее задачи – выяснение механизмов биологической активности токсичных химических веществ; установление связи между токсичностью, опасностью и химическим строением, физико-химическими свойствами ядов; познание закономерностей взаимодействия токсичных химических веществ и живых 7 организмов, т.е хемобиокинетики (токсикокинетики) и токсикодинамики ядов. Хемобиокинетика – раздел токсикологии о путях поступления, механизмах всасывания, распределения биотрансформации в организме и выведения токсичных химических веществ. В теоретической токсикологии разрабатываются экспериментальные модели патологических состояний и процессов, развивающихся в результате воздействия ядов; обосновываются методы экстраполяции экспериментальных данных на человека. При этом решающее значение приобретает изучение механизмов видовой чувствительности биологических объектов к ядам. Профилактическая (гигиеническая) токсикология изучает токсичные химические вещества окружающей среды, обосновывает размеры допустимой«химической нагрузки» на человека, разрабатывает способы медицинской профилактики токсических воздействий в реальных условиях жизнедеятельности людей.Присутствие токсичных химических веществ в той или иной среде обитания человека (жилище, производственная сфера, пищевые продукты, лекарства) позволяет подразделить профилактическую токсикологию на коммунальную, промышленную, сельскохозяйственную, корабельную, пищевую, лекарственную и т.д. Следующее направление – клиническая токсикология. Клиническая токсикология изучает острые и хронические заболевания, вызванные токсичными химическими веществами, с целью научного обоснования методов диагностики, профилактики и лечения отравлений. В связи с этим, задачи в клинической токсикологии подразделяются на диагностические, лечебные и профилактические. Их решение достигается посредством клинических, инструментальных и лабораторных методов обследования больных. В последние два десятилетия стремительно формируется новое направление в токсикологии – экологическая токсикология. Это научное направление на стыке экологии и токсикологии изучает токсическое воздействие химических веществ на живые организмы, преимущественно на популяции организмов и биоценозы, входящие в состав экосистем. Экологическая токсикология изучает источники поступления вредных веществ в окружающую среду, их распространение в окружающей среде, действия на живые организмы. Предметом экологической токсикологии являются надорганизменные системы в условиях химической нагрузки антропогенного происхождения. Экологическая токсикология оценивает потенциальную опасность контакта популяций живых организмов с вредными химическими веществами, чужеродными для организма (ксенобиотики) или жизненно необходимыми для него (эндогенные), но поступающими в избыточных количествах, и обосновывает меры профилактики губительных последствий такого контакта для растений, животных и человека. 8 Завершая рассмотрение современных направлений токсикологии, необходимо отметить также некоторые обособленные ее разделы, такие, как токсикология военная, судебная и ветеринарная. Являясь прикладными разделами токсикологии, они различаются спецификой предмета и своими задачами. Судебная токсикология является неотъемлемой частью судебной медицины, и ее главная задача состоит в экспертизе отравлений. Ветеринарная токсикология, помимо прикладного значения, имеет и теоретический аспект, поскольку различные виды сельскохозяйственных животных используются для моделирования отравлений и последующей экстраполяции полученных данных на человека. Другое важное обстоятельство заключается в том, что с помощью знаний ветеринарной токсикологии можно получить дополнительную информацию о перемещении химических токсикантов по пищевым цепям в организм человека. Говоря о соотношении токсикологии с другими науками, следует указать на первостепенное значение для нее химии, биохимии, фармакологии, общей патологии, иммунологии, эпидемиологии, гигиены и экологии. В свою очередь, токсикология обогащает гигиену, фармакологию, клиническую и судебную медицину. Военная токсикология – это раздел токсикологии, изучающий токсичные химические вещества, характерные для военного труда мирного и военного времени, в т.ч. и боевого их применения, механизмы их токсического действия на организм человека и формирующиеся патологические состояния с целью изыскания наиболее эффективных способов и средств профилактики и лечения их воздействия на личный состав. Военная токсикология является составной частью военно- медицинской науки. Свои общенаучные и прикладные задачи она решает, имея цели и применяя методы, характерные для общей токсикологии, но в специфических условиях боевых действий или учебно-боевой обстановки. Цель военной токсикологии— совершенствование системы медицинских мероприятий, средств и методов, обеспечивающих предупреждение или ослабление действия токсических веществ при чрезвычайных ситуациях, а также сохранение жизни, восстановление здоровья и профессиональной работоспособности пораженного личного состава. Эта цель достигается путем решения следующих задач: - изучение токсичности веществ, способных вызвать групповое или массовое поражение личного состава при экстремальных ситуациях, механизмов, патогенеза, проявлений токсического процесса, формирующегося при действии токсических веществ; - совершенствование методов диагностики химического поражения и оценки функционального состояния лиц, подвергшихся воздействию сверхнормативных доз токсикантов; - создание медикаментозных и иных средств профилактики и оказания 9 помощи пораженным токсическим веществами, схем их оптимального использования, а также средств и методов предупреждения и минимизации пагубных отдаленных последствий химического воздействия; - разработка нормативных и правовых актов, направленных на обеспечение химической безопасности личного состава. Военная токсикология наряду с военной радиологией и эпидемиологией образует научно – теоретическую базу медицинской защиты. Поэтому военная токсикология как военно-медицинская дисциплина рассматривает и изучает вопросы организации медицинского обеспечения войск и населения в условиях применения противником химического оружия. Основным предметом изучения военной токсикологии являются отравляющие вещества (ОВ), которые подразделяются на отравляющие вещества, токсины и фитотоксиканты. Отравляющие вещества (ОВ) – это специально синтезированные вещества, предназначенные для поражения людей, животных и растений. ОВ составляют основу химического оружия. К токсинам относятся природные яды микробного, растительного или животного происхождения. Фитотоксиканты военного назначения применялись во Вьетнаме армией США для уничтожения сельскохозяйственной растительности и запасов продовольствия. Токсины, или природные яды, могут иметь белковую или безбелковую структуру. В странах НАТО принципиально решены вопросы о возможности использования ботулинического, стафилококкового и других токсинов для заражения местности, акватории и воздушного пространства. Токсинное оружие, как и бактериологическое, запрещено к производству, хранению и применению специальной международной конвенцией (1972 г.). Порошкообразные рецептуры токсинов и их аналогов используются в США для приготовления микстовых боеприпасов, которые относятся к обычным видам вооружения. Ранящие осколки таких снарядов содержат токсические вещества, которые вызывают отравление раны (микстовая рана) и организма в целом. Под АОХВ понимают химические соединения, которые могут воздействовать на человека при возникновении аварийных ситуаций на промышленных предприятиях (для мирного времени) или разрушении химически опасных объектов обычными видами оружия во время ведения боевых действий. Существует ряд классификаций отравляющих веществ и ТХВ. 10 1.Клиническая классификация отравляющих и высокотоксичных веществ Группы веществ Табельные Нетабельные Высокотоксичные вещ-ва 1. Раздражающего действия CS, CR, CN,DM Капсаицин Многие ксенобиотики 2.Пульмонотокси-ческого действия Фосген Дифосген Аммиак, хлор, оксиды азота, паракват 3. Общеядовитого действия Синильная кислота, хлорциан Карбонилы металлов, оксид углерода (II),нитро - и амминосоединения, арсин,стибин, соединения фтора, динитроортокрезол 4.Цитотоксического действия Иприт Люизит Рицин, арсины, диоксины, бифенилы 5.Нейротоксического действия Vx, зарин, ДЛК Зоман, BZ ФОС, карбаматы, гидразин,ГАМКлитики,тетаното ксин, ботулотоксин, тетродотоксин,сакситок- син,галлюциногены,сернилтали й, тетраэтилсвинец 2.Для экстремальной медицины особый интерес представляет классификация в соответствии с основным действием на организм и последствиям, к которым это действие приводит. Так, различают ОВ: 1. Смертельного действия: - нервно-паралитические (зарин,V X ) - кожно-нарывные (иприт, люизит) - удушающие (фосген, дифосген) -общеядовитые (синильная кислота, хлорциан) 2. Несмертельного действия: психохимические (BZ, ДЛК), раздражающие (CN, DM, CS, CR) 3.Патофизиологическая классификация ОВ и АОХВ. Согласно этой классификации выделяют пять групп: 1. Вещества, оказывающие преимущественно местное действие на слизистые оболочки глаз и дыхательных путей и вызывающие их раздражение, сопровождающееся временной утратой пораженными дееспособности ( раздражающего действия). 2. Вещества, оказывающие преимущественно местное действие на дыхательные пути и ткань легких и вызывающие развитие токсического отека легких (удушающего действия). 11 3. Вещества, оказывающие преимущественно резорбтивное действие на организм, сопровождающееся выраженным нарушением функций органов и тканей с высокой метаболической активностью, в основе которого лежит острое повреждение энергетического обмена (общеядовитого действия). 4. Вещества, характеризующиеся как местным, так и резорбтивным действием на организм, сопровождающимся структурно-функциональными изменениями со стороны клеток различных органов и тканей, в основе которых лежит нарушение пластического обмена, процессов синтеза белка и клеточного деления (цитотоксического действия). 5. Вещества, оказывающие преимущественно резорбтивное действие на организм, сопровождающееся нарушением высшей нервной деятельности, механизмов регуляции жизненно важных органов и систем, в основе которого лежит повреждение процессов генерации, проведения и передачи нервных импульсов ( нейротоксического действия). Химические вещества при воздействии на организм в определенных дозах проявляют токсичность – внутренне присущую химическому веществу способность оказывать вредное действие, которое проявляется только при взаимодействии вещества с живыми организмами. Токсичность – понятие количественное, при этом измерению подлежат биологический эффект, формирующийся в результате химической агрессии, и доза (концентрация), в которой тот или иной химический агент вызывает различной степени повреждения. Токсичность зависит от путей проникновения ядов в организм, возраста, пола, состояния организма, условий его обитания и большого числа других факторов. Она может быть острой и хронической. Разработка принципов и адекватных методов измерения токсичности входит в задачи целого раздела токсикологии – токсикометрии. Токсикометрия представляет собой совокупность, систему принципов, методов и приемов оценки токсичности и опасности химических веществ. При этом под опасностью понимают вероятность проявления химическим веществом своих токсических свойств в определенных условиях. Количественная характеристика токсических свойств веществ основывается на фундаментальном представлении о яде как о субстанции количественной. Оценка зависимости «доза – эффект» (доза – ответ), риска этого явления, осуществляется как поиск количественных закономерностей, связывающих получаемую дозу вещества с распространенностью того или иного неблагоприятного для здоровья эффекта, т.е. вероятностью его развития. Специалисты США по оценке риска определяют этот термин как связь между дозой и относительным количеством (в процентах) индивидуумов с количественно определенной выраженностью определенного эффекта в группе индивидуумов. 12 Закономерности доза (концентрация) – ответ чаще всего выявляются в токсикологических экспериментах. Как известно, экстраполяция их с группы животных на человеческую популяцию связана с большим числом неопределенностей. Закономерности доза – ответ, обоснованные эпидемиологическими данными, могут быть более надежны, но и они имеют свои источники неопределенности. Тем не менее, эпидемиологическое обоснование зависимости дозы – ответ обоснованно признается более надежным, чем экспериментальное. Кроме того, для системных токсикантов только оно позволяет выражать «ответ» как явный вероятностный показатель риска для человека. При этом под понятием «эпидемиология» имеются в виду не столько инфекционные заболевания, сколько воздействие широко распространенных вредных факторов (ксенобиотиков) на массы людей, в частности, загрязнителей атмосферы. Этап оценки зависимости доза – ответ в методологии специалистов различен для канцерогенов и неканцерогенов. Более подробно эти взгляды освещены в специальных исследованиях по токсикологии. Зависимость «доза- эффект» (доза – ответ) в идеале выражается как уравнение регрессии, связывающее дозу (концентрацию) токсичного вещества с ожидаемой частотой того или иного нарушения здоровья, характерного для эффектов действия данного вещества, либо с частотой госпитализации по поводу определенного заболевания, либо со смертностью и т.п. Подобного рода подход к оценке риска хорошо разработан для загрязнителей окружающей среды (свинец, витающие в воздухе твердые частицы, сернистый ангидрид). Базовым показателем среди количественных характеристик токсичности рассматривается смертельный эффект и его зависимость от дозы (концентрации). При этом под «дозой» принято понимать количество вещества, которое при введении в организм вызывает тот или иной эффект. Числовым выражением этой зависимости служат средняя смертельная (летальная) доза LD 50 и средняя смертельная концентрация LC 50 . Выбор единиц измерения определяется агрегатным состоянием вещества и путями поступления его в организм. Так, средняя смертельная доза выражается в единицах массы вещества, отнесенных к массе организма (мг/кг). Эта величина используется при неингаляционном поступлении в организм токсичных химических веществ. Средняя смертельная концентрация используется при оценке ингаляционных воздействий веществ. В качестве единицы измерения используется мг мин/л, т.е количество вещества в мг., растворенного в 1 л. воздуха при дыхании такой смесью в течение 1 мин. В практической токсикометрии используются и некоторые другие понятия: - ICt 50 – средневыводящая токсическая концентрация – количество вещества, поступившего ингаляционно и вызвавшее состояние 13 небоеспособности (нетрудоспособности) 50% биологических объектов (мг мин/л). - ID (IC) – минимальная действующая доза (концентрация) – количество вещества, вызвавшего клинические проявления неингаляционно или ингаляционно (мг/кг, мг/л). Как уже отмечалось, токсикометрия составляет методологический фундамент всей токсикологии, но особый смысл и значение она приобретает в профилактической токсикологии, например, при определении параметров воздушной среды рабочей зоны. Токсикокинетика характеризует прохождение химического вещества через биологическую систему – организм, рассматриваемую во времени. В случае каждого конкретного соединения его поступление, равно как и дальнейшие перемещения, метаболизм и выделение из организма достаточно индивидуальны, в том числе и в отношении скорости этих процессов. Иначе говоря, судьба веществ в организме и их кинетика характерны для каждого ксенобиотика. Однако в поведении ксенобиотиков существуют и общие закономерности. В реальных условиях через легкие (ингаляционно) в организм поступают газообразные (парообразные) ксенобиотики. Если вдыхаемое вещество достаточно устойчиво в организме, т. е не подвергается или почти не подвергается биотрансформации, происходит его накопление. Последнее является результатом динамического распределительного процесса, в котором кровь играет роль промежуточной фазы: получая вещество из вдыхаемого воздуха, кровь отдает его тканям, различающимся кровоснабжением и «емкостью» для данного вещества. В результате отмечается характерная картина накопления достаточно устойчивых ксенобиотиков в крови, когда рост их концентрации в артериях на первых порах заметно обгоняет рост концентрации в венах. Однако с течением времени, по мере насыщения тканей, различие между содержанием вещества в артериальной и венозной крови постепенно уменьшается. Непосредственным отражением этого процесса является постепенное увеличение концентрации ксенобиотика в выдыхаемом воздухе. В итоге концентрация в выдыхаемом воздухе стремится к концентрации во вдыхаемом, что соответствует наступлению насыщения. Поступление веществ в организм при вдыхании их паров зависит от ряда физиологических параметров организма: альвеолярной вентиляции, остаточного объема легких, проницаемости для данного вещества альвеолярно-капиллярной мембраны, скорости легочного кровотока, минутного объема сердца, общего объема крови, массы легочной ткани и ряда других параметров. Оно также определяется коэффициентами распределения вещества между воздухом и тканью легких, между воздухом и кровью, между кровью и различными тканями тела. Иначе развивается процесс поступления в организм быстро метаболизирующихся соединений. Отмечаются случаи, когда они 14 претерпевают распад уже на поверхности слизистой оболочки и всасываются в кровь в виде метаболитов. В других случаях метаболиты образуются в крови или при первопрохождении через печень. Насыщение организма быстрораспадающимися соединениями практически не происходит, что отражается на их задержке при вдыхании паров; в противоположность рассмотренному случаю с медленно распадающимися газами в настоящем случае задержка постоянна во времени. Через кожу могут проникать газообразные, жидкие и твердые вещества, преимущественно неэлектролиты. Для электролитов, за исключением тяжелых металлов и их солей, в незначительной степени преодолевающих кожный барьер, проницаемость кожи остается спорной, во всяком случае, она невелика. Среди органических соединений, вызывающих интоксикацию при проникновении через кожу, на первом месте стоят ароматические нитро- и аминосоединения, фосфорорганические соединения, хлорированные углеводороды. Поступающие перкутанным путем соединения попадают в венозную кровь, где их концентрация заметно превышает таковую в крови артериальной. В случае относительно малого количества всасывающегося таким путем вещества и достаточно хорошего его метаболизма в печени артериальная кровь может и не содержать его. Основным условием проникания ксенобиотиков через кожу является их липоидорастворимость, сочетающаяся с растворимостью в воде. Растворимые в жирах соединения способны пройти через кожные жировые слои; дальнейшее всасывание веществ с гидрофобными свойствами может оказаться затрудненным из-за плохого их растворения в крови. Из других факторов, способствующих прохождению ксенобиотиками кожного барьера, следует отметить температуру, поверхность соприкосновения и длительность контакта. Некоторые соединения, особенно липоидорастворимые, могут всасываться в кровь уже из полости рта. Всасывание в желудке зависит от характера его содержимого и степени наполнения. Желудочные секреты могут значительно изменять ксенобиотики, а также увеличивать их растворимость. Секреты кишечника способны в некоторых случаях таким же образом воздействовать на неизмененные и невсосавшиеся ранее соединения. Другая возможность превращений ксенобиотиков в кишечнике связана с деятельностью кишечных бактерий (восстановление ароматических нитросоединений до соответствующих аминов). При всасывании из желудка и кишечника вещества, прежде всего, попадают в печень, где происходят те или иные превращения многих ксенобиотиков. В основном эти превращения направлены на обезвреживание соединений, но возможен и «летальный синтез», т. е образование более токсичного метаболита, чем исходный продукт. Накопление (кумуляция) ксенобиотика в тканях организма может иметь место при его постоянном или периодическом поступлении в организм 15 тем или иным путем или одновременно несколькими путями. При этом поступление должно превышать очищение организма от ксенобиотика за счет всех возможностей – выделения различными путями и метаболизма, иначе накопления не произойдет. Известна кумуляция свинца и стронция за счет их прочного связывания с костной тканью и весьма медленного выделения из нее. Другим примером накопления является депонирование кремния в легочной ткани. Освобождение организма от ксенобиотиков и их метаболитов происходит разными путями, главные из которых – почки и кишечник. Элиминация летучих соединений в значительной степени осуществляется с выдыхаемым воздухом. Как правило, таким образом выделяются неизмененные вещества сами по себе или вместе со своими ближайшими летучими метаболитами. Лишь весьма редко в процессе метаболизма из нелетучих соединений образуются летучие, которые могут выделяться через легкие. Растворимые в воде соединения выделяются главным образом через почки. Отмечено, что в процессе метаболизма происходит преимущественное увеличение полярности, а, следовательно, и водорастворимость метаболитов по сравнению с исходными соединениями. Это повышает возможность их выделения с мочой. Меньшую роль играет выделение через желудочно-кишечный тракт; большое практическое значение имеет выделение через этот путь солей тяжелых металлов. Некоторое количество отдельных ксенобиотиков может выделяться с потом, слюной и молоком. Достаточно часто токсичные вещества и их метаболиты выделяются сразу несколькими путями, причем преимущественное значение имеет какой- либо из них - большая часть этилового спирта подвергается в организме превращениям, остальная часть, примерно 10%, выделяется в неизмененном виде главным образом с выдыхаемом воздухом, затем - с мочой, и в небольшом количестве с калом, потом, слюной, молоком. Биотрансформация ксенобиотиков Биотрансформация – это биохимический процесс, в ходе которого вещества трансформируются под действием ферментных систем организма. Это явление называют также метаболизмом или детоксикацией. Биотрансформация является важнейшей составляющей механизма хемотоксикокинетики и представляет собой сложный многостадийный процесс. В ходе биотрансформации может образовываться ряд продуктов, часть из них представляет собой соединения, менее опасные, чем исходные вещества, однако другие могут быть более реакционноспособными, чем исходные, и, вследствие этого, обладать более высокой биологической активностью. Молекулярные механизмы метаболизма ксенобиотиков в организме условно можно разделить на два типа. Первый из них связан с функционированием монооксидазных систем гладкого эндоплазматического ретикулума и сопряженных с ним реакций конъюгации. Для 16 монооксидазных систем существует несколько равноиспользуемых синонимов: оксидазы со смешанными функциями, система цитохрома Р – 450 и др. Этот тип метаболизма функционирует главным образом при действии на организм жирорастворимых соединений. Второй тип метаболизма ксенобиотиков объединяет молекулярные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, лизосомах и пероксисомах. Этот тип функционирует преимущественно при действии на организм водорастворимых ксенобиотиков. Самым крупным органом, принимающим участие в метаболизме ксенобиотиков, является печень. Она составляет 2% от массы тела человека и 4% от массы тела животных. В печени метаболизируется примерно 2/3 от общего количества ксенобиотиков, попавших в организм. Серные, глутатионовые и глюкуроидные конъюгаты ксенобиотиков из печени могут выделяться с желчью в кишечник, подвергаться там дальнейшей биотрансформации, реабсорбироваться в кровь и вновь поступать в печень. Далее эти соединения выделяются с мочой или повторно поступают с желчью в кишечник и выделяются с калом. В такой процесс внутрипеченочной циркуляции вовлекаются ксенобиотики с определенной молекулярной массой (для человека - 500). Помимо печени, микросомные монооксигеназы обнаружены в коже, тонкой кишке, почках, головном мозге, надпочечниках, гонадах и плаценте. Именно в этих органах и тканях претерпевает метаболизм оставшаяся 1/3 попавших в организм извне ксенобиотиков. При этом кожа, легкие и кишечник играют особую роль, поскольку служат первыми барьерами для токсичных соединений, проникающих в организм перкутанным, ингаляционным и пероральным путями. Реакции конъюгации составляют вторую фазу метаболизма жирорастворимых ксенобиотиков, которые в первой фазе гидроксилировались или получили иные нуклеофильные группы при помощи микросомных монооксигеназ. Химические же соединения, которые уже имеют в своем составе реакционноспособные группы (OH, COOH, NH 2 , SH), сразу вступают в реакции конъюгации без предварительных превращений с участием оксидаз со смешанными функциями. У человека наиболее распространены следующие реакции конъюгации: глюкуронидная, сульфатная, с глутатионом, с глутамином, с аминокислотами, метилирование, ацетилирование, гликозидирование. При этом чаще всего встречается конъюгация с глюкуроновой кислотой. Реакции конъюгации – это реакции биосинтеза, которые протекают с потреблением энергии. В результате конъюгации из липофильного ксенобиотика образуется менее токсичное или нетоксичное соединение, водорастворимое и поэтому сравнительно легко выделяющееся из организма. Однако этому процессу может препятствовать процесс деконъюгации. Кроме того, конъюгация – процесс дозозависимый, в зависимости от дозы ее вид может меняться. В наиболее распространенную конъюгацию с 17 глюкуроновой кислотой в основном способны вступать четыре группы химических соединений. Первую из них составляют вещества, образующие с глюкуроновой кислотой О-глюкурониды (фенолы, первичные, вторичные и третичные спирты, ароматические и алифатические карбоновые кислоты, кетоны, гидроксиламины). Вторую группу составляют соединения, образующие N-глюкурониды (карбаматы, ариламины, сульфонамиды). Третья группа включает соединения, образующие с глюкуроновой кислотой S-глюкурониды: арилмеркаптаны, дитиокарбоновые кислоты. Четвертую группу составляют вещества, образующие С-глюкурониды: ксенобиотики, содержащие пиразолидиновую группировку. В сульфатную конъюгацию вступают фенолы, алкоголи, ароматические амины, некоторые стероиды. Сульфатная конъюгация является более древней и примитивной, поэтому образующиеся продукты могут быть более токсичны. В реакции конъюгации с глутатионом вступает большое число самых разнообразных соединений. Их объединяет наличие электрофильного центра, способного реагировать с SH – группой глутатиона. Это альдегиды, нитрилы, всего более сорока типов соединений. Конъюгация с аминокислотами является биохимическим механизмом детоксикации ароматических соединений, содержащих карбоксильные группы, в частности это ароматические карбоновые кислоты и их производные, акриловые кислоты и их производные, производные уксусной кислоты, гетероциклические и полициклические карбоновые кислоты. С какой именно аминокислотой произойдет конъюгация, зависит от химической структуры ксенобиотика. Метилированию подвергаются ксенобиотики или их метаболиты, содержащие гидроксильные, сульфгидрильные и аминогруппы. К их числу относятся, в частности, алкилфенолы, метоксифенолы, галогенфенолы, тиолы, первичные и вторичные амины. Следует заметить, что в результате метилирования не всегда изменяется растворимость и токсичность образующегося соединения. Ацетилированию подвергаются ксенобиотики, содержащие амино-, гидрокси- и сульфгидрильные группы (ароматические и алифатические амины, гидразины, гидразиды, сульфаниламиды). В биологических организмах существует ряд веществ, которые угнетают процессы метаболизма. По механизму действия ингибиторы метаболизма подразделяются на 4 группы. К первой из них относят обратимые ингибиторы прямого действия: это эфиры, спирты, и др. Вторую группу составляют обратимые ингибиторы непрямого действия, оказывающие влияние на микросомные ферменты через промежуточные продукты своего метаболизма путем образования комплексов с цитохромом Р-450. В этой группе - производные бензола, алкиламины, ароматические амины, гидразины и др. Третья группа включает необратимые ингибиторы, разрушающие цитохром Р-450 – это полигалогенированные алканы, производные олефинов, производные ацетилена, серосодержащие соединения и др. Наконец, к четвертой группе 18 относятся ингибиторы, тормозящие синтез и/или ускоряющие распад цитохрома Р-450. Типичными представителями группы являются ионы металлов, ингибиторы синтеза белка и вещества, влияющие на синтез гема. До сих пор речь шла только о микросомных механизмах метаболизма ксенобиотиков. Однако имеются и другие, внемикросомные механизмы. Это второй тип метаболических превращений, он включает реакции немикросомного окисления спиртов, альдегидов, карбоновых кислот, алкиламинов, неорганических сульфатов, сульфоксидов, органических дисульфидов, некоторых эфиров; с его помощью происходит гидролиз эфирной и амидной связей, а также гидролитическое дегалогенирование. В качестве примера можно привести ряд ферментов, участвующих во внемикросомном метаболизме ксенобиотиков: моноаминоксидаза, диаминоксидаза, алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа, ксантиноксидаза, эстеразы, амидазы, пероксидазы, каталаза и др. Таким путем метаболизируют преимущественно водорастворимые ксенобиотики. Деление механизмов детоксикации на микросомные и внемикросомные несколько условно. Метаболизм ряда групп химических соединений может носить смешанный характер. Поскольку хемобиокинетика представляет собой сложный многостадийный процесс взаимодействия вещества с организмом, нет и не может быть универсального параметра или модели, с помощью которых можно было бы описать все случаи интоксикации. Так, на первой стадии происходит абсорбция вещества и транспорт его через липидные биомембраны и гидрофильные ферменты клеток к активному центру, на котором происходит биотрансформация вещества или его взаимодействие с рецептором. На этом же этапе важны такие показатели, как гидрофобность, растворимость, объем, площадь поверхности молекулы. Эти параметры используются для построения зависимостей структура – токсичность, описывающих неспецифическое действие веществ, т.н. базовые модели. Базовая токсичность, определяемая по этим моделям, соответствует случаю, когда эффект зависит в основном от дозы вещества, дошедшей до активного центра, а не от различий в природе и скорости химического взаимодействия на этом центре. Вторая стадия механизма токсического действия представляет собой процесс биотрансформации с участием ферментов. На третьей стадии происходит взаимодействие образовавшихся в ходе биотрансформации веществ с биомолекулами. На этой же стадии происходит взаимодействие стабильных веществ, не подвергающихся биотрансформации, с биомолекулами - рецепторами, которое определяет токсическое действие. Вторая и третья стадии механизма взаимодействия представляют собой химические реакции с участием ферментов, белков, ДНК. Если токсический эффект определяется таким химическим взаимодействием, для описания токсичности важны параметры, характеризующие реакционную способность. 19 Биохимические механизмы токсического действия раскрывает раздел токсикологии - токсикодинамика. Токсическое действие ксенобиотиков на живые системы определяется их способностью вмешиваться в течение фундаментальных биохимических процессов и нарушать их. К таким фундаментальным биохимическим процессам, составляющим основу жизнедеятельности, относятся синтез белка, дыхание, энергетический обмен, метаболизм, в том числе и ксенобиотиков. Эти фундаментальные процессы связаны с определенными внутриклеточными структурами. Применительно к токсическому действию ксенобиотиков выделяют четыре основных структурно-метаболических комплекса: - эндоплазматический ретикулум, связанный с метаболизмом ксенобиотиков; - комплекс, связанный с процессами биосинтеза белка; - митохондриальный, связанный с процессами биоэнергетики; - лизосомный, связанный с процессами катаболизма. Рассмотрим кратко механизмы токсического действия применительно к указанным структурно-метаболическим комплексам. Прежде всего, рассмотрим механизмы, связанные с нарушением процессов метаболизма ксенобиотиков. Многое о них сказано ранее, но имеет смысл немного продолжить это. Самый благоприятный случай реализуется при согласованном действии оксидаз со смешанными функциями с ферментами конъюгации, а также антирадикальными и антиперекисными защитными механизмами: интоксикация при попадании в организм липофильных ксенобиотиков, если их количество не слишком велико, не развивается. Однако в случае превышения определенных уровней или сроков воздействия ксенобиотиков возникает выраженное ингибирование или активирование оксидаз со смешанными функциями; в этом случае система детоксикации оказывается не в состоянии обеспечить поддержку гомеостаза и развивается интоксикация. В частности, попадание в организм достаточного количества ингибиторов микросомных монооксигеназ с последующим подавлением их активности приводит к резкому возрастанию токсичности тех ксенобиотиков, продукты микросомного превращения которых менее токсичны по сравнению с исходными веществами. Усиление токсических эффектов некоторых ксенобиотиков регистрируется не только при подавлении активности микросомных монооксигеназ, но и других звеньев системы детоксикации. Активаторы и индукторы хромосомных ферментов усиливают токсическое действие тех ксенобиотиков, токсичность которых ниже сравнительно с токсичностью продуктов их метаболизма. Как и в случае ингибиторов монооксигеназ, действие активаторов и индукторов зависит от их дозы и времени воздействия. Изменение устойчивости к действию ксенобиотиков является лишь одной из форм проявления токсического действия, связанного с нарушением процессов их метаболизма. Другим видом патологии в результате 20 воздействия ингибиторов или индукторов оксидаз со смешанными функциями могут явиться эндокринные расстройства. Помимо ксенобиотиков, микросомные ферменты обеспечивают катаболизм многих эндогенных соединений и, в первую очередь, стероидных гормонов. Нормальное функционирование микросомных ферментов поддерживает на необходимом уровне содержание стероидов в организме. Повышение активности этих ферментов или их подавление приводит соответственно к снижению или чрезмерному накоплению содержания стероидных гормонов в организме. Например, многие серосодержащие пестициды угнетают гидроксилирование тестостерона, прогестерона, эстрадиола. Напротив, хлоруглеводороды повышают активность оксидаз со смешанными функциями и, как следствие, приводят к уменьшению уровня подобных гормонов в организме. И в том, и в другом случаях возникают гормональные нарушения. Имеют место также токсические эффекты, связанные с непосредственным действием ксенобиотиков на микросомные монооксигеназы. Типичным здесь является механизм токсического действия четыреххлористого углерода, который растворяется во всех мембранных элементах клеток печени с преимущественным накоплением в микросомной фракции. Здесь он связывается с цитохомом Р-450, и быстро протекающая реакция восстановления приводит к образованию радикала CCL 3 , который и является пусковым звеном в механизме повреждающего действия этого ксенобиотика. Радикал резко стимулирует перекисное окисление липидов, вызывая повреждение биомембран, и приводит к деструкции цитохрома Р-450. В итоге эти механизмы, вкупе с другими, менее существенными, вызывают гибель клеток. Для описанного здесь вкратце механизма токсичности введен термин «летальный распад». При взаимодействии ксенобиотиков с микросомными монооксидазами могут образовываться не радикалы, а стабильные высокотоксичные продукты, приводящие к интоксикации. Этот вариант токсического действия называется «летальным синтезом». Например, образование токсичной фторлимонной кислоты из фторацетата, накопление формальдегида и муравьиной кислоты при окислительном превращении метанола и др. Все химические вещества, повреждающие синтез белка, можно подразделить на 2 группы. Первая из них включает ксенобиотики, оказывающие опосредованное влияние на синтез белка через изменение процессов биоэнергетики, гормонального статуса, проницаемости биомембран и т.д. Нарушение синтеза белка в организме их токсическим действием является вторичным явлением, осложняющим, но не определяющим развитие интоксикации. Примером могут быть хлоруглеводороды. Так, тетрахлоралканы тормозят включение метионина и лизина в сывороточные белки и белки печени. Имеет место и иной механизм: в процессе 21 метаболизма ксенобиотиков образуются активные радикалы и перекиси, воздействующие на фосфолипиды мембран эндоплазматического ретикулума и повреждающие их, что и способствует нарушению синтеза белка. В частности, при силикозе в легких тормозится синтез макрофагального белка; при хроническом бериллиозе нарушаются процессы включения аминокислот в белки легких. Под воздействием свинца угнетается использование метионина для синтеза белка; подавляется этот процесс и ртутьорганическими соединениями. Вторая группа ксенобиотиков включает соединения, непосредственно ингибирующие белковый синтез либо вмешиваясь в процессы транскрипции, либо в процессы трансляции. Значительная часть ксенобиотиков нарушает процессы транскрипции, повреждая матрицу, т.е. ДНК. Под их влиянием нарушаются ковалентные связи между нуклеотидами и модифицируются их функциональные группы за счет образования комплексов, выпадения или разрушения участков цепи ДНК. Именно так действуют алкилирующие соединения. Блокирует ДНК большая группа антибиотиков. Матричные свойства ДНК повреждает большой класс ксенобиотиков акридинового ряда. В результате снижается синтез мРНК (матричная рибонуклеиновая кислота) и угнетает биосинтез белка. Аманитины, продукты ядовитых грибов рода Amanita, нарушают транскрипцию путем угнетения активности РНК-полимеразы, что также приводит к подавлению синтеза белка. Ксенобиотики, нарушающие трансляцию, могут быть подразделены на группы в зависимости от стадии трансляции, на которую они действуют. Так, например, на стадии инициации процесса трансляции действует дигидроксимасляный альдегид и метилглиоксаль, синтетические анионы – поливинилсульфат, полидекстрансульфат и др., трихотеценовые токсины грибов. При этом механизм их действия может быть различным: алифатические альдегиды блокируют прикрепление мРНК к рибосомам; поливинилсульфат связывается с рибосомами в участке, где прикрепляется мРНК; другие полианионы блокируют взаимодействие рибосомных субъединиц. Ксенобиотики, нарушающие трансляцию на стадии элонгации, также могут иметь разный механизм действия. Например, образование пептидной связи на стадии элонгации блокируется антибиотиками эритромицином и олеандомицином. Дифтерийный токсин нарушает транслокацию. Рассмотренные процессы поступления ядов в организм и дальнейшие изменения, происходящие с ними, позволяют наметить общие принципы терапии поражения ОВ и АОХВ. 1. Возможно быстрое удаление яда из организма или с кожи и слизистых. 2. Обезвреживание (нейтрализация) яда или продуктов его метаболизма в организме. 22 3. Устранение или ослабление ведущих патологических синдромов, вызванных ядом. 4. Профилактика и лечение осложнений. В терапии поражений ОВ и АОХВ ведущее место занимает применение антидотов. Антидоты (от греч. Antidoton - даваемое против, противоядие) - лекарственные средства, предупреждающие или устраняющие токсическое действие ядов. В практике лечения пораженных ОВ и АОХВ находят применение несколько групп антидотных средств. 1. Антидоты - физиологические антагонисты ОВ и АОХВ. Они действуют на определенные функциональные системы организма противоположно яду. 2. Антидоты конкурентного действия, т.е. вытесняющие ОВ и АОХВ из биохимически важных систем организма по принципу конкурентных отношений. 3. Антидоты общерезорбтивного действия, введение которых приводит к образованию в крови нетоксичных соединений ОВ и АОХВ. 4. Антидоты местного действия, обезвреживающие яд в организме до поступления его в органы и ткани в результате физико-химических процессов (адсорбция) или химических процессов (нейтрализация, окисление и др.). Антидотная терапия при поражениях ОВ и другими ядами важнейшая, но не единственная. Большое внимание должно быть уделено симптоматической терапии, то есть лечению, ориентированному на возникшие у больного симптомы и синдромы. У отравленных могут возникнуть нарушения дыхания (асфиксический синдром), синдромы раздражения глаз и верхних дыхательных путей, нарушения функции сердечно-сосудистой системы (кардиотоксический, коллаптоидный, гипертензионный синдромы), поражения нервной системы (коматозно- паралитический, судорожный, психотический синдромы), синдромы поражения печени и почек (гепатотоксический, нефротоксический) и другие. К лечебным мероприятиям можно отнести методы, усиливающие выведение яда из организма (гемосорбция, экстракорпоральный гемодиализ, лимфосорбция, перитонеальный диализ, фиксированный диурез, операция замещения крови); методы, направленные на поддержание постоянства внутренней среды организма (восстановление водно-солевого, кислотно- щелочного, витаминного, гормонального баланса), методы, обеспечивающие поддержание жизненно важных функций сердечно-сосудистой системы и дыхательной системы (искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, сердечные гликозиды, аналептики, кардиотонические средства), применение противосудорожных средств, нейролептиков, десенсибилизирующих и других средств. 23 Сложность оказания медицинской помощи в очаге поражения и этапах медицинской эвакуации определяется рядом медико-тактических особенностей, главными из которых являются: массовое поступление пораженных, наличие длительного (до 24 часов) скрытого периода и отсутствие антидота для большинства АОХВ. В связи с этим принципы терапии пораженных ОВ и АОХВ рассматриваются с позиций доказательной медицины ( EBM), отражающих необходимые требования: научную обоснованность, эффективность применяемых лекарственных средств и их экономичность. Согласно положениям EBM, технологический процесс выбора оптимальной медицинской деятельности представляет собой информационное исследование, включающее стандартные атрибуты: цель, задачи, определение меры и единиц исследования, результаты и их обсуждение, выводы. Таким образом, задачи исследования представляют собой направления поиска групп лекарственных средств, обеспечивающих коррекцию основных патогенетических элементов. Для поиска конкретных лекарственных средств в качестве информативных источников могут быть использованы: "Библиотека доказательной медицины"; "Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств" (Российский национальный формуляр, содержащий сведения о разрешенных в России лекарственных препаратах и принципах рациональной фармакотерапии (его прототипом является Британский национальный формуляр); переводной ежегодный справочник "Доказательная медицина (или оригинал - "Clinical Evidence", который публикуется издательским домом BMJ Publishing Group на английском языке и обновляется два раза в год); "Ежегодный справочник клинических руководств, рекомендаций и протоколов", подготовленный ведущими российскими научными коллективами в рамках национальной программы по стандартизации; Интернет-ресурсы: Medline, Cochrane Library, Adonis и др. Опыт развития системы стандартизации в российском здравоохранении и преподавания доказательной медицины позволяют надеяться, что с использованием основных положений и технологий доказательной медицины, оказание медицинской помощи станет более эффективным и соответствующим требованиям к современной медицинской практике. Вопросы для самоконтроля: 1.Предмет токсикологии, основные разделы научной дисциплины. 2.Общая характеристика и классификация токсичных веществ. 3. Понятие о токсическом процессе, токсикокинетике и токсикодинамике. 4.Основные категории токсических доз: допустимые, пороговые, эффективные, инкапаситирующие и смертельные. 5. Основные типы действия токсических веществ (местное, рефлекторное, резорбтивное). 24 |