Учебное пособие по Токсикологии и медицинской защите
 Скачать 1.48 Mb.
|
|
Глава 4 Токсичные химические вещества общеядовитого действия Среди специфических проявлений повреждающего действия химических веществ на организм значительное место принадлежит поражениям системы крови. Возникшее в связи с этим понятие «яды крови» в известной мере условно, учитывая, что последние нередко обладают и другими специфическими видами биологической активности. Вместе с тем, механизмы биологического поражения крови имеют отличительные особенности, во многом обусловленные природой действующих агентов. В настоящее время принята следующая классификация этой группы ТХВ: 1.Отравляющие и высокотоксичные вещества, нарушающие кислородно-транспортные функции крови (ксенобиотики, действующие на систему крови): -Вещества, образующие карбоксигемоглобин (карбонилы металлов, оксид углерода (II) и др.); -Метгемоглобинобразователи (нитро- и аминосоединения ароматического ряда, нитриты, взрывные (пороховые) газы и др.); -Вещества, разрушающие эритроциты (гемолитики) (арсины, стибин и др.). 2. Отравляющие и высокотоксичные вещества, нарушающие процессы биоэнергетики (тканевые яды): -Ингибиторы ферментов цикла Кребса (фторорганические соединения, фторуксусная кислота и др.); -Ингибиторы цепи дыхательных ферментов (синильная кислота и ее соединения и др.); -Разобщители тканевого дыхания (динитроортокрезол и др.). В практике врача острые отравления ТХВ ОЯД встречаются довольно часто. По данным Московской станции скорой помощи, острые отравления составляют 3-5 % от общего количества случившихся инцидентов. Распространенность острых отравлений в России находится в пределах 0,8- 2,6 человека на 1 тыс. населения. Среди них отравления ТХВ ОЯД занимают не последнее место (так, отравления угарным газом составляют 5-9% от общего числа отравлений). К сожалению, сохраняется высокая ошибочная диагностика острых отравлений - 19,3 %, поэтому необходимо широкое информирование врачей о токсических свойствах различных химических препаратов, отравления которыми бывают наиболее часто, диагностике и лечении конкретной патологии. 60 Физико-химические и токсические свойства ТХВ ОЯД Синильная кислота является основным представителем общеядовитых веществ. Как химическое соединение известно в двух таутомерных формах, в которых углерод может быть четырех- и двухвалентным: Н ─ С ≡ N ═ Н ─ N ═ С Первое соединение называется цианистой кислотой и представляет собой основную часть (99,5%). Второе вещество - это изоцианистая кислота, более токсичная, чем цианистая. Синильная кислота - жидкость с высокой летучестью (при +20 0 С до 1100 мг/л). Скорость испарения так высока, что капли синильной кислоты при этом затвердевают. Стойкость синильной кислоты наименьшая из всех изучаемых ОВ - летом до 10 минут, зимой - до 1 часа. По своим химическим свойствам синильная кислота проявляет все свойства кислот, правда, кислота она слабая и может быть вытеснена из солей даже угольной кислотой. Легко гидролизуется водой. При взаимодействии со щелочами образуются соли - цианиды, с солями железа, кобальта, других металлов образуются стойкие комплексные соли, которые в обычных условиях неядовиты, ввиду слабого гидролиза и низкой летучести. Легко присоединяется к альдегидам и кетонам с образованием оксинитрилов и циангидринов. Вступает в реакцию с активными соединениями серы с образованием малотоксичных роданидов. Реакции окисления синильной кислоты, взаимодействие ее с альдегидами, кетонами, серой лежат в основе детоксикации яда в организме. Синильная кислота легко реагирует с галогенами с образованием галоидцианидов, из которых хлорциан сходен с синильной кислотой, а токсические свойства объяснимы как действием циангруппы, так и наличием хлора, обладающего раздражающим и удушающим эффектами. Дегазации синильная кислота не требует. Угарный газ - оксид углерода II - газ без цвета и запаха. Встречается в виде примесей в выхлопных газах, табачном дыме, пороховых газах и других продуктах горения. Оксид углерода плохо задерживается активированным углем общевойскового фильтрующего противогаза, поэтому для профилактики отравления им используется гопкалитовый патрон. В гопкалитовом патроне происходит окисление оксида углерода до углекислоты на поверхности металлических катализаторов (смеси оксидов марганца и меди). 61 Таблица 5.1 Физико-химические свойства ТХВ ОЯД ОВ, АОХВ Агрегатное состояние Температура 0 С Растворимость кипе- ния плавле- ния в воде в орг. раств. Синиль- ная кислота Хлор- циан Циан- амид калия Анилин Нитро- бензол Динитро- ортокре- зол Серо- водород Оксид углерода (II) Бесцветная,прозрач- ная жидкость со слабым запахом горького миндаля бесц.,прозрач.жид- кость с раздражаю- щим миндальным запахом белые кристаллы маслянистая жид- кость, бесцветная, со своеобразным запахом бесцв.жидкость с за- пахом горького миндаля светло-желтые кристаллы бесцветный газ с запахом тухлых яиц газ без цвета и запаха +26 +13,4 - +184,4 +210 +300 -111 (замерз.) -6,5 - -6,2 +5,6 +86 хоро- шо уме- ренно хоро- шо уме- ренно уме- ренно слабо хоро- шо хоро- шо хоро- шо хоро- шо хоро- шо хоро- шо 62 Основной путь поступления ОВ ОЯД - ингаляционный. Описаны случаи отравлений при поступлении паров и жидкости через неповрежденную кожу и раневую поверхность, но в боевой обстановке эти пути маловероятны. Отравления цианидами возможно при попадании их в организм с зараженной водой и пищей. 40 г горького миндаля (100 г абрикосовых косточек) содержат 1 г амигдалина. В желудке под влиянием водной среды и ферментов из них выделяется 70 мг синильной кислоты, что является для человека смертельной дозой. CL 50 - 5 мг*мин/л, DL 50 при пероральном поступлении – 1 мг/кг. Токсичность оксида углерода можно определить следующим образом: При вдыхании 0,0025 мг ч/л - снижение цветовой и световой чувствительности глаз, что можно определить как пороговую концентрацию. Вдыхание 0,5 мг ч/л приводит к легкой степени отравления, 2 г ч/л - к средней степени, 3 мг ч/л - тяжелая степень со смертельным исходом. Максимально допустимыми в воздухе производственных помещений считаются концентрации оксида углерода до 0,03 мг/л воздуха. Различные заболевания, голод, гиповитаминозы повышают чувствительность организма к оксиду углерода. Метгемоглобинобразователи К поражениям крови за счет инактивации дыхательного пигмента крови, помимо карбоксигемоглобинемии, относятся патологические состояния, которые сопровождаются развитием метгемоглобинемии. Метгемоглобин — патологический дериват гемоглобина, в котором железо из двухвалентного переходит в окисленную трехвалентную форму, утрачивая при этом способность присоединять кислород и транспортировать его к органам и тканям.Иными словами, в случае метгемоглобинемии по аналогии с карбоксигемоглобинемией нарушается дыхательная функция крови. Отличительная особенность метгемоглобинемии заключается в том, что она способствует повышению сродства кислорода к оксигемоглобину, в силу чего затруднена диссоциация последнего и дыхательная функция крови страдает примерно вдвое больше, чем при простом падении уровня функционально активного кислорода. Замедленная реакция трансгемирования в условиях метгемоглобинемии тоже служит косвенным подтверждением повышенного сродства гемоглобина к кислороду. Среди соединений, которые обладают способностью к метгемоглобинобразованию, наиболее известны амино- и нитропроизводные бензола, нитриты и нитраты, красная кровяная соль, бертолетова соль и некоторые другие вещества. Поскольку ключевым механизмом поражения крови под влиянием веществ - метгемоглобинобразователей служит процесс метгемоглобинобразования, целесообразно осветить механизм этого процесса, который в настоящее время достаточно подробно изучен. В 63 основе данного процесса лежит окисление гемоглобина различными окислителями, в результате чего железо гемоглобина из двухвалентного состояния (Fe 2+ ) переходит в трехвалентное (Fe 3+ ), т.е. образуется метгемоглобин. В физиологических условиях в организме человека и животных постоянно происходит образование и восстановление метгемоглобина, общее количество которого в крови колеблется в пределах 0,1—2,5 %. Если бы не происходил процесс постоянного его восстановления, то в сравнительно короткое время (через 4—7 дней) весь гемоглобин окислился бы в метгемоглобин. Метгемоглобинемия в указанных пределах носит защитный характер, обезвреживая цианиды, сероводород, фенол, янтарную, масляную и мышьяковую кислоты, роданиды и другие вещества путем связывания их в комплексные сравнительно безвредные соединения. Полезная роль метгемоглобина в физиологических условиях заключается в том, что он способствует также каталитическому распаду перекиси водорода, являющейся обязательным компонентом в реакциях окислительной деградации гемоглобина и образования вердоглобинов. В этом случае метгемоглобин проявляет свойства пероксидазы. Процесс восстановления метгемоглобина до гемоглобина в организме осуществляется двумя ферментными системами: НАД-Н-зависимой и НАДФ-Н-зависимой метгемоглобинредуктазами. При этом основную роль играет редуктаза, зависящая от НАД-Н, активность которой в 10—20 раз выше, чем активность НАДФ'Н-зависимой метгемоглобинредуктазы. Образование метгемоглобина может происходить за счет прямого окисления гемоглобина в метгемоглобин под влиянием упоминавшихся ранее веществ, в первую очередь анилина, нитробензола и их многочисленных производных, а также за счет усиления эндогенного образования метгемоглобина. Последнее наблюдается в случае возрастания в эритроцитах уровня эндогенной перекиси водорода. Обычно это случается при подавлении активности таких ферментов, как каталаза, глютатионредуктаза, глютатионпероксидаза, что в итоге влечет за собой образование эндогенного метгемоглобина. Примечательно, что в процессе интоксикации метгемоглобинобразователями зачастую активность каталазы повышается, что следует расценивать как защитную адаптивную реакцию. Прямым следствием инактивации кровяного пигмента крови с возникновением метгемоглобинемии служит появление в эритроцитах своеобразных включений, так называемых телец Гейнца. По своей природе тельца Гейнца представляют денатурированный и осажденный внутриклеточно в виде преципитата кровяной пигмент, что установлено в результате многолетней дискуссии. В основе образования телец Гейнца лежит окисление или блокада двух реактивных тиоловых групп глобина при условии, что превращение феррогема в ферригем (т.е. переход гемоглобина в метгемоглобин) 64 значительно повышает вероятность окисления тиоловых групп глобина, а, следовательно, и денатурированного пигмента. Схематично процесс образования телец Гейнца может быть представлен следующим образом: 1. Окисление гемоглобина в метгемоглобин до равновесного состояния гемоглобин — метгемоглобин. 2. Окисление двух реактивных SH-групп глобина. 3. Окисление оставшихся SH-групп глобина. 4. Денатурация и осаждение пигмента в виде телец Гейнца. Как правило, эритроциты, содержащие тельца Гейнца, под их влиянием разрушаются, что в итоге приводит к гемолизу с укорочением срока жизни эритроцитов. Однако в данном случае существенную роль играют размеры телец Гейнца. Известно, что при незначительной степени воздействия тех же нитро- и аминосоединений ряда бензола тельца Гейнца остаются мелкими, иногда имея пылевидную форму, сохраняются в эритроците до 2—3 нед. без нарушения их целостности. Но вместе с тем следует отметить удивительную способность селезенки удалять тельца Гейнца из эритроцитов, не разрушая последние. Особенность гемолиза под влиянием метгемоглобинобразователей заключается в том, что он является вторичным. Как следствие острого гемолиза развивается гиперхромная гемолитическая анемия регенераторного типа. Об омоложении красной крови свидетельствуют ретикулоциты, появление нормобластов, телец Жолли, повышение кислотоустойчивости эритроцитов, судя по уплощению кислотных эритрограмм или сдвигу вправо. Гемолитическая анемия неизбежно приводит к развитию аноксемии и аноксии гемического типа. Как результат этого возможно токсическое влияние на эритропоэз, о чем свидетельствуют такие изменения клеток красной крови, как мегалобластоидия, кариорексис, атипизм митозов нормобластов, анизо- и пойкилоцитоз. Учитывая разную степень проявления метгемоглобинобразующей активности, а также анемизирующего действия амино- и нитропроизводных бензола предложена классификация соединений, принадлежащих к этому классу по степени гемотоксического действия. Она включает 5 градаций с учетом таких критериев, как пиковые значения метгемоглобинемии, число телец Гейнца и падение уровня общего гемоглобина и оксигемоглобина. Выраженной способностью избирательно поражать красную кровь по типу веществ-метгемоглобинобразователей, помимо анилина и нитробензола, обладают алкил- и алкоксипроизводные анилина (все изомеры толуидина, анизидины, р-фенетидин, цианпроизводные этиланилина), хлоранилины, нитрохлор-бензолы, динитро- и тринитротолуол. 65 Метгемоглобинобразователи неорганической природы. Помимо метгемоглобинобразователей из класса ароматических нитро- и аминосоединений, специального внимания заслуживают метгемоглобинобразователи, являющиеся солями азотистой и азотной кислоты, т.е. нитриты и нитраты. Чаще всего это соли натрия. При этом истинными метгемоглобинобразователями являются нитриты, а нитраты принадлежат к ним постольку, поскольку они, попадая в организм, восстанавливаются в нитриты за счет микрофлоры кишечника, обладающей редуцирующими свойствами. Отсюда термин "нитратно-нитритная" метгемоглобинемия. Особенностью образования метгемоглобина под влиянием нитритов служит то, что реакция окисления гемоглобина в метгемоглобин протекает не будучи ферментативной и не обладая высокой потенцией, которая свойственна ферментативной реакции по типу "анилиновой" метгемоглобинемии. Поэтому продолжительность ее в первом случае значительно короче. К метгемоглобинобразователям принадлежит также окись азота (единственная среди окислов азота, обладающая этим свойством) за счет превращения ее в организме в нитриты. В связи с нитритной метгемоглобинемией возникло такое понятие как "бессимптомная" метгемоглобинемия, когда уровень метгемоглобина в крови может достигать 15 %, при отсутствии видимых признаков интоксикации (цианоз и др.). Между тем, как выяснилось, "бессимптомность" в данном случае только кажущаяся, поскольку на ее фоне прослеживаются сдвиги функционального состояния ЦНС, в том числе ЭЭГ, сердечно-сосудистой системы с изменениями ЭКГ, что сопровождается падением кислородной емкости крови. Примечательно, что именно на примере нитратно-нитритной метгемоглобинемии убедительно доказана гораздо более высокая чувствительность молодых организмов к метгемоглобинобразователям по сравнению с взрослыми. Это особенно актуально в связи с наличием достаточно большого количества нитратов в питьевой воде некоторых регионов, которую потребляют люди всех возрастных категорий, включая грудных детей. Последние при прочих равных условиях гораздо более чувствительны к действию метгемоглобинобразователей. Так, у детей раннего грудного возраста в таких случаях развивается интенсивно синяя окраска ("голубые" дети по терминологии американских авторов) с нарушениями функций сердечнососудистой системы и дыхания, в то время как у детей дошкольного и школьного возраста, а тем более у взрослых эти симптомы отсутствуют, хотя в крови повышен уровень метгемоглобина. Столь высокая чувствительность к нитратам и нитритам у грудных детей обусловлена наличием у них легко окисляющегося фетального гемоглобина и недоразвитием метгемоглобинредуктазных ферментных систем. К метгемоглобинобразователям принадлежит также хлорат калия (бертолетова соль), вызывающий метгемоглобинемию с цианозом, гемолиз и в тяжелых случаях закупорку почечных капилляров за счет 66 метгемоглобинурии, что в итоге приводит к олигурии, анурии и почечной недостаточности, возможна гемолитическая желтуха. Гемолитики. Поражение крови при первичном гемолизе. В отличие от гемолитических состояний, развивающихся как вторичные явления (после предварительной деструкции гемоглобина метгемоглобинобразователями), существует так называемый первичный или внутрисосудистый гемолиз, характерный для воздействия ряда соединений. К ним относятся мышьяковистый водород, нафталины, фенилгидразин, гидроперекись изопропилбензола и некоторые другие соединения, в частности уксусная эссенция. Механизм первичного гемолиза под влиянием ядов крови бывает двояким: гемолиз может быть вызван либо повреждающим действием яда на оболочку эритроцитов, либо за счет вмешательства в течение ферментативных процессов, обеспечивающих целостность эритроцитов. Повреждающим действием непосредственно на оболочку эритроцитов обладают мышьяковистый водород, нафталины и некоторые другие соединения. Конкретный механизм их действия заключается в первичной блокаде сульфгидрильных групп белков в мембранах эритроцитов. В результате происходят конформационные изменения белковых структур мембраны, нарушаются их связи с липидами, вплоть до разрыва. В итоге повреждается оболочка эритроцитов. Как правило, наряду с блокадой SH-групп мембраны блокируются SH-группы молекулы гемоглобина и снижается уровень восстановленного глютатиона, который играет важную роль в поддержании стабильного состояния структуры мембраны эритроцитов. Это обусловлено тем, что система восстановленный глютатион — окисленный глютатион — своего рода буферная защита эритроцитов от действия окислителей. Содержание глютатиона может снижаться за счет окисления его гемолитиком, угнетения его синтеза, увеличения распада или дисбаланса ферментных систем, регулирующих его уровень в клетке. Во всех этих случаях возможно развитие гемолиза. Второй вариант механизма гемолиза заключается в ингибировании химическими веществами ряда ферментных систем эритроцитов. К таким веществам относятся, прежде всего, фенилгидратан и его производные. Под их влиянием угнетается Г-6-ФДГ как первичное звено патологического процесса, что приводит к снижению уровня Г-8Н. Конкретный механизм такого явления заключается в том, что гемолитик, угнетая активность Г-6-ФДГ, тем самым угнетает образование НАДФ-Н, который в качестве кофактора необходим для восстановления окисленной формы глютатиона (Г-8-3-Н) в восстановленную Г-8Н. Иными словами, гемолитик подавляет активность глютатионредуктазы, за счет чего падает содержание Г-8Н. Нельзя упускать из вида еще |