Учебное пособие по Токсикологии и медицинской защите
 Скачать 1.48 Mb.
|
|
Глава 5. Токсичные химические вещества цитотоксического действия Одной из глобальных проблем экологической токсикологии является проблема диоксинов, которая давно волнует медиков, токсикологов и биологов всего мира. Диоксины вызывают целый ряд серьезных заболеваний, среди которых - образование злокачественных опухолей, психические расстройства, нарушение обучаемости, снижение иммунитета, сокращение содержания мужского гормона, диабет, импотенция, эндометрит. Общая характеристика токсичных химических веществ цитотоксического действия, их классификация Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели. В основе такого действия лежит прямое или опосредованное иными механизмами поражение внутриклеточных структур, сопровождающееся грубыми нарушениями генетического аппарата клеток и клеточных мембран, процессов синтеза белка и других видов пластического обмена. Следует отметить, что любая тяжелая интоксикация в той или иной степени сопряжена с повреждением клеток различных типов. Однако часто повреждение носит вторичный характер, либо проявляется при воздействии химических соединений на клетку лишь в очень высоких дозах. Вместе с тем существуют вещества, цитотоксическое действие которых обусловлено прямой атакой ксенобиотика на структурные элементы клетки и является основным в профиле вызываемого им токсического процесса. Такие вещества относят к группе цитотоксикантов. В настоящее время принята следующая классификация веществ, вызывающих выраженные структурно-морфологические изменения в органах и тканях: 1.Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления. 1.1. Алкилирующие соединения: - галоидные алкилы (йодистый метил, бромистый метил, хлористый метил), - замещенные галоидные алкилы (диметилсульфаты и их аналоги), 1.2 Неалкилирующие соединения (рицин). 2. Тиоловые яды (соединения мышьяка и тяжелых металлов). 3. Токсичные модификаторы пластического обмена (диоксины, бифенилы). 90 Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления Различают местное, рефлекторное и общерезорбтивноедействие алкилирующих соединений. Местное действие алкилирующих соединений проявляется в развитии патологических процессов в местах их аппликации. При этом типичны поражения кожи, слизистых оболочек глаз и верхних дыхательных путей. По мере поступления вещества в базальные клетки эпидермиса происходит их поражение - ингибирование ферментов углеводного обмена (гексокиназу, НАД и др.), с блокированием гликолиза и процессов тканевого дыхания в клетках, что приводит к мутации хромосом ядер базальных клеток, нарушая их митозы. Клетки базального слоя эпидермиса кожи гибнут. Гибнут также клетки эндотелия кровеносных капилляров эпидермиса под базальной мембраной, жидкая часть крови (плазма) поступает в пространство между базальным и роговым слоем, на коже образуются "пузыри". Общерезорбтивное действие алкилирующих соединений Алкилирующие соединения поступают в ткани внутренних органов с кровью через органы дыхания, кожу, слизистые оболочки глаз, верхних дыхательных путей и ЖКТ. Наибольшую опасность представляет поступление ингаляционным путем, так как при поступлении паров и мелкодисперсного аэрозоля в органы дыхания алкилирующие соединения проникают через стенки альвеол на большой поверхности (70—100 м 2 ) и быстро поступают в кровь через легочные капилляры. Клетки, подвергшиеся воздействию алкилирующих соединений, оказывающих мутагенное действие, имеют системы защиты генетического аппарата на молекулярном уровне в виде так называемых репарационных процессов. В ходе этих процессов, направленных на восстановление первичного генетического материала, "специфические" ферменты вырезают "поврежденные" фрагменты и восстанавливают структуру ДНК и РНК. Это требует определенного времени. Если скорость репарационных процессов оказывается меньше скорости деления клеток, то возникшие мутации приводят к тяжелым последствиям. Клетка с поврежденным генетическим аппаратом не может делиться либо дочерние клетки становятся нежизнеспособными. Вот почему при общерезорбтивном действии алкилирующих соединений в первую очередь страдают клетки тех тканей и органов, которые обладают высокой митотической активностью (клетки кроветворных органов, слизистых оболочек, половых желез и др.), т.е. тканей, наиболее чувствительных к действию проникающей радиации (радиомиметический зффект алкилирующих соединений). Вместе с тем способность алкилирующих соединений вызывать хромосомные мутации и гибель быстроделящихся клеток используют химики и фармакологи при создании противоопухолевых препаратов. 91 Вещества этой группы неоднородны по своему химическому строению: иприты - галоидированные сульфиды и амины (сернистый иприт - дихлорэтилсульфид, азотистый иприт - трихлортриэтиламин), люизит - алифатический дихлорарсин (хлорвинилдихлорарсин). Сернистый иприт был получен еще в 1822 году химиком Депре. В чистом виде выделен и изучен в 1886 году в лаборатории немецкого химика В.Майера работавшим у него русским химиком Николаем Дмитриевичем Зелинским (будущим изобретателем противогаза). Зелинский, кстати, получил отравление этим веществом, что заставило обратить внимание на токсические свойства иприта. Таблица 5.1. Физико-химические свойства ОВ цитотоксического действия Внешний вид, запах t кип О С Лету- честь мг/л Раствори- мость Стой- кость в воде в орг. раств. ле- том зи- мой ИПРИТ Маслянистая жидкость с запахом чеснока и горчицы 217 0,6 - + неск сут. до нед. ЛЮИ- ЗИТ Маслянистая жидкость с за- пахом герани 170 2,3 - + неск час. неск сут. Технический иприт - маслянистая жидкость темно-бурого цвета с запахом чеснока или горчицы. Химически чистый иприт - бесцветная жидкость, почти без запаха, температура кипения 217 0 С, температура плавления +14 0 С. Тяжелее воды, пары тяжелее воздуха, летучесть низкая. Стойкость на местности высока. В воде растворяется плохо, гидролиз идет медленно - водоем, загрязненный ипритом, может долго представлять опасность. В органических растворителях, жирах, маслах иприт растворяется хорошо. Может проникать глубоко в различные материалы (дерево, кожу, резину, бетон, асфальт) и с трудом оттуда испаряется. Для дегазации иприта используются хлорактивные вещества: хлорамин, хлорная известь, дихлорамин. Люизит – темно-бурая жидкость с запахом герани. Температура кипения 170 0 С, температура плавления – 18 0 С. Тяжелее воды, тяжелее воздуха, летучесть низкая. Стойкость на местности высока. В воде растворяется плохо, в органических растворителях – хорошо, хорошо проникает в различные материалы. В воде гидролизуется с образованием хлорвиниларсиноксида, который обладает кожно-резорбтивным и 92 общеядовитым действием. Дегазируется хлорактивными веществами, при этом мышьяк из трехвалентного окисляется до пятивалентного. Все вещества, отнесенные к этой группе, могут поступать в организм ингаляционно, через неповрежденную кожу, через рот с зараженной водой и пищей, через раневую и ожоговую поверхности. Для иприта условная смертельная токсическая концентрация (CL 50 ) составляет 1,5 мг/л мин, для люизита - 1,2 мг/л мин. Для иприта условная смертельная токсическая доза при поступлении через кожу(DL 50 ) составляет 70 мг/кг, для люизита - 30 мг/кг. Механизм действия и патогенез интоксикации поражений ипритом Со времени получения иприта существовал ряд теорий, объясняющих его действие на человека. 1. Теория Маршалла, который считал, что в организме иприт расщепляется с образованием соляной кислоты, что приводит к смещению в клетках рН среды и, следовательно, к гибели клетки. 2. Теория Флори и Виланда - в организме иприт расщепляется с образованием сульфона, который и вызывает развитие токсического эффекта. 3. Теория Некрасова. Наличие в молекуле иприта атома серы ведет к тому, что в результате превращений иприта в организме из него образуются так называемые ониевые соединения, имеющие положительный или отрицательный заряд. Хотя эти соединения никто и никогда получить не смог, считалось, что именно они ведут к развитию эффекта поражения. 4. Теория Другова сводится к объяснению действия иприта развитием аллергических реакций в организме, что фиксируется через резкое увеличение образования в организме гистамина. Ни одна из этих теорий не объясняла в полной мере механизма действия иприта. В настоящее время наиболее приемлемой для объяснения действия иприта считается следующая теория: 1. Иприт, вступая в прямое взаимодействие с имидазольными активными группами нуклеопротеидов, алкилирует последние. Алкилирующее действие иприта - это биохимическая реакция, в ходе которой молекула иприта вытесняет функциональную группу нуклеопротеида. Наиболее уязвимо в нуклеотиде азотистое основание гуанин. Видоизмененный в результате воздействия иприта гуанин мешает образованию нуклеотидного комплекса, который формируется из азотистых оснований, пентозы и остатка фосфорной кислоты. Тем самым нарушается процесс синтеза ДНК из нуклеотидов, нарушается полимеризация нуклеиновых кислот. 93 2. В результате гидролитического расщепления иприта образуются нестабильные, несущие электрический заряд ониевые соединения, что может сопровождаться ионизацией живого вещества. При этом из нейтральной молекулы воды Н 2 О образуются активные радикалы Н, ОН и другие, а также перекисные соединения, которые при воздействии на клетки и, особенно, быстро делящиеся, оказывают действие, сходное с действием ионизирующих излучений. Такое воздействие на воду носит название ионизации воды, а действие иприта, с этим связанное, - радиомиметическим синдромом. Иприт рассматривается как полиэнзимный яд. Он действительно способен взаимодействовать с различными ферментами, угнетая их активность. Это приводит к разнообразным расстройствам обмена веществ, нарушениям медиаторного обмена. В целом, механизм действия иприта складывается из следующих элементов: 1. Местное алкилирующее действие на пути поступления иприта в организм - воспалительно-некротическое действие иприта. 2. Общее алкилирующее действие (радиомиметический синдром). 3. Рефлекторное действие. 4. Адреноблокирующее действие. К патогенетическим особенностям поражающего действия ипритов можно отнести следующие: 1. Иприты не возбуждают болевые рецепторы в момент воздействия на них. 2. Иприты относятся к некротическим ядам, они вызывают цитотоксические эффекты с гибелью клетки. 3. Иприты - мутагенные яды. Хотя деление клеток и идет, но дочерние клетки приобретают измененные свойства. 4. Лучеподобное действие с угнетением размножения, деления и роста клеток. 5. Иприты нарушают обмен веществ и, особенно, белковый, что ведет к кахексии. 6. Иприты снижают иммунно-биологические свойства организма, что ведет к легкому присоединению инфекции. 7. Для ипритных поражений характерно крайне длительное заживление. К отличиям действия и патогенеза люизитом следует отнести то, что люизит вступает, в основном, во взаимодействие с ферментами, содержащими сульфгидрильные группы. Таких ферментов в организме достаточно много. Но наиболее уязвимой является пируватоксидазная система, в которую входит липоевая кислота, имеющая тиоловые группы. Кроме этого, люизит активно воздействует на гидролазы (в т.ч. и АХЭ), оксидазы, дегидрогеназы и т.д. 94 Таким воздействием объясняется местное (резкое раздражающее действие на рецепторы), сосудистое (увеличение проницаемости сосудов, отек в месте воздействия) и общетоксическое действие (угнетение ЦНС, сердечно-сосудистая недостаточность и т.д.). Клиника поражения ипритом. Течение и выраженность общерезорбтивного синдрома видно по случаю, происшедшему в Италии в годы второй мировой войны, когда судно, перевозящее иприт, было разбомблено и примерно 600 человек подверглось воздействию иприта, спасаясь по зараженной им воде. На берегу спасшихся укутывали в шерстяные одеяла, что улучшало всасывание иприта. 83 человека погибло. Часть из них погибла на 2-3 сутки при шокоподобных явлениях, сопровождающихся острой гипотонией и тяжелой психической депрессией. В ряде случаев этому предшествовало состояние психомоторного возбуждения, тонико-клонические судороги, приступы аффективной ярости. Все эти симптомы сравнимы с действием ионизирующих излучений в дозе примерно 10 000 рад (абсолютно смертельная доза для человека без оказания медицинской помощи составляет 650 рад.). Это первый пик смертности. Второй пик гибели - на 8-9 сутки. При этом основным клиническим симптомом является глубочайшая лейкопения, также для этого пика характерны анорексия и геморрагическая диарея. Третий пик смертности - через 15-30 суток после воздействия иприта. Основная причина смертности пораженных - присоединение вторичной инфекции. При этом характерно наличие кахектических форм с вялым течением репаративных процессов. При наступлении скрытого периода (т.е. времени между развитием местных проявлений и общерезорбтивным синдромом), главным показателем тяжести поражения следует считать клеточный состав костного мозга, отражающий глубину фазы поражения его. В зависимости от содержания в костном мозге форменных элементов можно выделить три степени развития интоксикации: 1. Компенсированная гипоплазия костного мозга, протекающая без выраженной лейкопении. 2. Некомпенсированная гипоплазия костного мозга с содержанием лейкоцитов 1,5-2,0 10 9 /л. 3. Некомпенсированная аплазия костного мозга с содержанием лейкоцитов 0,5-1,5 10 9 /л. 95 Если с течением времениколичество лейкоцитов стало расти, то это является благоприятным прогностическим признаком и, как правило, наступает выздоровление. Поражения кожи возникают при попадании капель этих ОВ на кожу и обмундирование, а также при воздействии паров ОВ. Поражение кожи ипритом в зависимости от дозы всосавшегося ОВ может быть I, II и III степени (некоторая аналогия с термическими ожогами). В динамике поражение кожи ипритом проходит пять стадий: скрытый период, стадия эритемы, везикулезно - буллезная, язвенно- некротическая и заживления. Скрытый период является характерным для ипритных поражений. В этот период иприт всасывается в кожу, но не вызывает никаких субъективных ощущений и объективных изменений. Продолжительность скрытого периода колеблется от 2-3 до 10-12 часов. Стадия эритемы: после скрытого периода появляется эритематозное пятно бледно-розового цвета с размытыми, нечетко отграниченными краями. Обычно эритема плоская, малоотечная, не возвышается над здоровой кожей. Отмечается лишь умеренная инфильтрация с утолщением кожной складки. Иногда в центре эритемы наблюдается ишемическое побледнение. Эритема малоболезненна, как правило, отмечается только зуд, иногда очень интенсивный, в особенности, при обширной эритеме и согревании (ночью в постели). Везикулезно - буллезная стадия: через 12-24 часа после попадания капель иприта на кожу усиливающаяся экссудация приподнимает эпидермис, и по краю эритемы образуются мелкие пузырьки, везикулы, наполненные серозной жидкостью - ―ипритное ожерелье‖. В дальнейшем пузырьки увеличиваются, начинают сливаться друг с другом и образуются большие пузыри. Размеры пузыря могут быть различными в зависимости от дозы ОВ и площади растекания его. Пузыри напряжены и наполнены прозрачным экссудатом характерного янтарно-желтого цвета. В окружности пузыря всегда имеется воспалительная эритема. Ипритные пузыри малоболезненны: ощущается чувство напряжения, сдавления и ноющая боль. Патоморфологически различают поверхностные пузыри, дно которых составляет неповрежденный сосочковый слой дермы, и глубокие пузыри, когда некроз захватывает дерму вплоть до подкожной жировой клетчатки. Язвенно-некротическая стадия: при вскрытии поверхностного пузыря образуется эрозия, которая обычно протекает более благоприятно, и заживление идет путем эпителизации под струпом. При глубокой форме образуется некротическая язва, причем в течение 5-10 дней продолжается увеличение язвы и отторжение некротических масс. Только недели через две начинается медленное заживление с вялыми 96 грануляциями, что объясняется нервно-трофическими нарушениями в окружности пораженных тканей. Очень часто происходит инфицирование язвы, которое еще больше замедляет процесс заживления. Заживление язвы идет рубцеванием через 2-4 месяца. В окружности рубца всегда наблюдается бурая пигментация. Поражение легкой степени (поверхностная эритематозная форма) развивается в тех случаях, когда иприт всасывается в кожу в минимальных дозах. При этом скрытый период, как правило, длительный, до 10-12 часов. После этого появляется эритема, сопровождающаяся зудом. В дальнейшем пузыри не образуются. Через 3-5 суток эритема постепенно исчезает, иногда наблюдается шелушение эпидермиса и остается пигментация, которая держится до 1-2 месяцев. Поражение средней степени - поверхностная везикулезно - буллезная форма. При этом скрытый период длится 6-12 часов. После этого появляется эритема с инфильтрацией кожи, затем, примерно через сутки, образуются мелкие везикулы или поверхностные пузыри, чаще наполненные серозным экссудатом. Через несколько суток пузыри спадаются, и образуется сухой струп. Через 2-3 недели начинается эпителизация и отторжение струпа с периферии. Через 3-4 недели струп отпадает, обнажая молодой эпителий розового цвета с зоной пигментации. Если в первые дни пузырная оболочка вскрывается, то образуется поверхностная эрозия с серозным отделяемым, которая при правильном лечении заживает также эпителизацией. Поражение тяжелой степени - глубокая буллезно-язвенная форма, при которой скрытый период длится 2-6 часов, эритема более отечная, пузыри образуются быстро, на 2-3 сутки пузыри вскрываются и образуются язвы, заживающие рубцеванием через 2-4 месяца. Иногда при попадании на кожу больших доз иприта возникает особая некротическая форма поражения, при которой пузыри не образуются. В этих случаях центральная часть эритемы кажется бледной и втянутой. В дальнейшем весь пораженный участок кожи отторгается с образованием глубокой язвы. Здесь вначале происходит как бы фиксация некротических тканей ипритом. Необходимо отметить особенности ипритных поражений на различных участках кожи. Поражение лица сопровождается отеком рыхлой подкожной клетчатки, вследствие чего лицо становится одутловатым и отечным. Пузыри на лице обычно не бывают больших размеров. Заживление идет более быстро. Кроме того, поражение лица всегда приводит к поражениям глаз. Поражение гениталий отличается сильной болезненностью. Уже в стадии эритемы наблюдается резкий отек мошонки и пениса. Даже мелкие пузыри быстро эрозируют и образуют болезненные, долго не заживающие мокнущие очаги поражений. 97 Поражения кожи нижних конечностей в местах с плохим кровоснабжением и тонкой подкожной клетчаткой (передние поверхности голеней и колен) заживают особенно плохо. Поражение кожи парами иприта на зараженном участке местности возможно главным образом в летнее жаркое время, когда в атмосфере могут быть высокие концентрации паров и люди одеты в легкое обмундирование. При этом скрытый период обычно бывает длительным, до 10-12 часов. Наиболее сильно поражаются чувствительные участки кожи (подмышечные впадины, гениталии, паховые складки, подколенные ямки) и открытые участки тела (шея, руки и лицо, если не был надет противогаз). Эти симптомы носят название ― Симптом Другова‖. Поражение большей частью носит эритематозный характер. Ввиду обширности эритема сопровождается мучительным зудом. Через 3-7 суток эритема исчезает и остается пигментация, которая держится длительное время. При более высоких концентрациях или длительных экспозициях могут образовываться пузыри, в особенности на чувствительных участках кожи (наиболее чувствительны гениталии). Степень поражения ни в коем случае нельзя путать с тяжестью поражения. Для определения тяжести поражения главным образом надо учитывать площадь и локализацию поражения, а также общее состояние больного (степень тяжести общерезорбтивного синдрома). Единичные ограниченные очаги поражения III степени могут быть отнесены к легкой форме, и, наоборот, обширные поражения I и II степени с резким нарушением общего состояния нужно отнести к тяжелым. Поражение кожи азотистым ипритом в принципе протекает по типу классических ипритных. Глубокая язвенная форма встречается редко, так как азотистый иприт сильнее всасывается и местное действие его менее выражено. Поражения люизитом характеризуются резкой болезненностью, коротким скрытым периодом, резко выраженными явлениями отека тканей и более быстрым заживлением. В зависимости от дозы люизита поражения также могут быть легкой, средней и тяжелой степени. Резорбтивное действие. Все поражения кожи, в особенности множественные и обширные, протекают на фоне резорбтивного действия ОВ, что объясняется всасыванием их в кровь, а также всасыванием продуктов некроза и нервно-рефлекторными влияниями с пораженного участка. Поражения люизитом всегда характеризуются резко выраженным болевым синдромом, что позволяет отнести люизит именно по этому признаку, т.е. по времени выхода личного состава из строя вследствие развития резко выраженного болевого синдрома, требующего применения промедола, к веществам быстрого действия, хотя по времени развития смертельного исхода, связанного с присоединением общерезорбтивного синдрома, люизит относится к веществам замедленного действия). |