Учебное пособие по Токсикологии и медицинской защите
 Скачать 1.48 Mb.
|
|
один возможный механизм действия гемолитиков. Речь идет об образовании избыточного количества эндогенной перекиси водорода за счет угнетения активности таких ферментных систем, как 67 глютатионпероксидаза и каталаза. Так, действие ряда гемолитиков обусловлено накоплением эндогенной перекиси водорода, а также экзогенного ее поступления, что сопряжено с угнетением активности ферментов системы глютатиона, а также каталазы. Это влечет за собой снижение гемолитической стойкости эритроцитов и как следствие гемолиз. Именно так действуют органические перекиси. Расшифровка механизма развития гемолиза позволяет объяснить факт существования достаточно выраженной индивидуальной чувствительности к веществам - гемолитикам. Впервые это было обнаружено на примере некоторых лекарственных препаратов с антималярийной активностью, в первую очередь примахина. Как оказалось, он вызывает гемолиз у лиц с выраженной недостаточностью фермента Г-6-ФДГ и нестабильностью в связи с этим Г-8Н. Именно этот феномен служит причиной развития гемолиза при таких уровнях воздействия гемолитиков, которые являются недействующими в обычных условиях. Поскольку мышьяковистый водород является классическим гемолитиком, вызывающим первичный внутрисосудистый гемолиз за счет блокады SН-групп мембраны эритроцитов, целесообразно описать на его модели клинику интоксикации гемолитиками с таким типом действия. Выраженность клинических симптомов интоксикации мышьяковистым водородом зависит от тяжести интоксикации. При легких формах острой интоксикации симптоматика в основном не отличается специфичностью. Она характеризуется общей слабостью, головной болью, тошнотой, незначительным ознобом. Специфическим признаком служит иктеричность склер. При выраженных формах отравления, как правило, имеет место продромальный период, длящийся от 2 до 8 ч, несмотря на процесс гемолиза, который начинается непосредственно после поступления яда в организм. Бурный распад эритроцитов приводит не только к гемоглобинурии, но и протеинурии с развитием олигурии, анурии, азотемии и других признаков почечной недостаточности, что обусловлено закупоркой почечных канальцев продуктами деструкции эритроцитов.Почечный синдром специально выделяется при интоксикации мышьяковистым водородом. В связи с гемолизом также грубо нарушается пигментный обмен с развитием билирубинемии первоначально за счет непрямой фракции, последствии при нарушении пигментной функции печени и за счет прямой фракции. Гипербилирубинемия приводит к появлению желтухи, которой предшествует желтовато-бронзовая окраска кожи на фоне повышения температуры тела до 38—39 о С. Вовлечение в патологический процесс печени, что обычно происходит на 3—5-е сутки, приводит к увеличению ее размера болезненности и появлению явных симптомов нарушения функции. Летальный исход при острой интоксикации мышьяковистым водородом может наступить в ранние сроки от кислородного голодания, вызванного стремительным гемолизом ("аноксемическая смерть"). В более поздние сроки 68 смерть наступает вследствие почечной недостаточности при явлениях олигурии и даже анурии ("смерть в подостром периоде"). У человека при хроническом отравлении мышьяковистым водородом наряду с симптомами анемии развиваются симптомы, свидетельствующие о желудочно- кишечных расстройствах, а также признаки нарушения функционального состояния нервной системы в виде головокружений, болей в конечностях, шее, груди, животе, спине, онемения пальцев рук и ног. Возможны изменения ЭКГ. Описанные явления протекают на фоне сдвигов общего характера в виде повышенной утомляемости, исхудания. Механизм гемолитического действия нафталина близок к таковому, свойственному мышьяковистому водороду. Поражение крови по типу гемолиза под влиянием нафталина характерно только при хроническом отравлении. При этом, помимо признаков гемолиза, появляются тельца Гейнца, развивается лейкоцитоз. У работающих в контакте с нафталином изменения со стороны крови носили аналогичный характер с тем различием, что содержание гемоглобина снижалось, появлялась тромбоцитопения, а лейкоцитоз сопровождался лимфоцитозом. Примечательно, что при хронической интоксикации нафталином развивались не только признаки гемолиза, но и достаточно характерным было помутнение хрусталика с появлением катаракты. К гемолитикам - ингибиторам фермента Г-6-ФДГ относятся, прежде всего, фенилгидразин и его производные. Клиника как острого, так и хронического отравления фенилгидразином согласно наблюдениям на людях представляет собой картину классического гемолитического состояния. У людей острое отравление фенилгидразином характеризуется с самого начала анемией с высоким ретикулоцитозом и билирубинемией за счет непрямой фракции, т.е. типичными признаками гемолиза. При этом появляются желтушность кожных покровов, цианоз губ, моча приобретает цвет пива, печень и особенно селезенка увеличиваются в размерах, в области правого подреберья — болезненность. Все это протекает на фоне общих неспецифических симптомов интоксикации — слабости, головной боли, головокружения, тошноты. Хроническое отравление фенилгидразином у людей протекает со снижением числа эритроцитов и уровня гемоглобина, ретикуло- и пойкилоцитозом, появлением телец Гейнца, спленомегалией. Мероприятия медицинской защиты. Использование индивидуальных технических средств защиты в зоне химического заражения. Специальные лечебные мероприятия. Своевременное выявление пораженных. Применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью и дееспособности в ходе оказания медицинской помощи. 69 Ингибиторы цепи дыхательных ферментов. Ингибиторы ферментов цикла Кребса. Было отмечено, что при отравлении цианидами венозная кровь приобретает ярко-алую окраску и содержит много кислорода, как и артериальная. Было установлено, что это происходит вследствие присоединения циангруппы к тканевым окислительным ферментам, в частности, к цитохромоксидазе (цитохрому а 3 ). Происходит инактивация цитохромоксидазы, поэтому она теряет способность переносить кислород из крови в ткани и развивается тканевая гипоксия. Тканевое дыхание угнетается на 90-95%, хотя содержание кислорода в крови повышено. Как известно, тканевое дыхание, то есть ферментативное окисление углеводов и других веществ, происходит путем отщепления водорода от окисляющихся субстратов с помощью ферментов дегидрогеназ, активными группами в которых являются НАД (никотинамидадениндинуклеотид) и НАДФ (никотинамидадениннуклеотидфосфат). Отщепившийся водород и электроны проходят через флавиновые ферменты (флавопротеиды), в которых активными группами являются ФАН (флавинмононуклеотид) и ФАД (флавинадениннуклеотид), после этого передаются на кофермент Q, (КоQ (убихинон). Затем электроны передаются на цитохромную систему - цитохромы в 1 , с 1 , с, а и а 3 . Цитохром а 3 называется также цитохромоксидазой. Цитохромоксидаза представляет собой сложный белковый фермент, по своему строению близкий к гемоглобину, состоит из белковой части и геминовой группы, в состав которой входит железо. В начальной восстановленной форме железо двухвалентно. Цитохромоксидаза способна воспринимать и активировать кислород из крови: она переносит один электрон железа на кислород, при этом железо становится трехвалентным, а кислород активируется и легко соединяется с водородом, переданным флавиновыми ферментами, с образованием воды и выделением энергии, которая кумулируется в АТФ. Циангруппа обладает свойством легко соединяться с трехвалентным железом окисленной формы цитохромоксидазы (цитохрома а 3 ) вместо электрона, перенесенного на кислород, что и приводит к угнетению тканевого дыхания, ткани теряют способность получать кислород из крови. Характерными признаками тканевой гипоксии является артериализация венозной крови, когда венозная кровь насыщена оксигемоглобином наравне с артериальной, и заметна розовая или ярко- красная окраска кожи, слизистых оболочек и внутренних органов. Синильная кислота в организме может обезвреживаться путем реакции с глюкозой и серосодержащими соединениями. Поэтому в малых дозах она не вызывает отравления, и при поражениях легкой степени симптомы отравления довольно быстро исчезают. При отравлении цианистыми соединениями на первый план выступают клинические симптомы поражения нервной системы. Даже в малых дозах, когда не обнаруживается никаких видимых симптомов, цианиды вызывают 70 нарушение условных рефлексов. В токсических дозах цианиды вызывают возбуждение нервной системы, судороги, затем угнетение и смерть от паралича центров продолговатого мозга. По-видимому, это объясняется тем, что нервная система наиболее чувствительна к гипоксии. Кроме этого, отмечено повышенное накопление синильной кислоты в ткани мозга, богатой липидами. Клиника поражения цианидами В зависимости от концентрации паров синильной кислоты, экспозиции и особенностей организма различают поражения легкой, средней и тяжелой степени, а также молниеносную форму. Поражение легкой степени (при низких концентрациях и коротких экспозициях) характеризуется в основном субъективными ощущениями: запах горького миндаля, металлический привкус во рту, чувство горечи, саднение в носу и за грудиной, стеснение в груди, слабость. После надевания противогаза или выхода из зараженной атмосферы синильная кислота быстро обезвреживается в организме, и через несколько минут все эти симптомы исчезают. Поражение средней степени характеризуется выраженными явлениями тканевой гипоксии. При этом наряду с вышеописанными симптомами появляются головная боль, шум в ушах, биение височных артерий, тошнота, иногда рвота, беспокойство, онемение слизистых полости рта. Появляются одышка, боли в области сердца, затруднение речи, небольшое слюнотечение, брадикардия, мышечная слабость. Слизистые оболочки и лицо принимают розовую окраску. Часто наблюдаются возбуждение и страх смерти вследствие одышки. С прекращением поступления яда в организм симптомы отравления относительно быстро (через 30-60 мин) ослабевают, но в течение 1-3 суток остаются ощущение общей слабости, разбитости, головные боли, легкое расстройство походки, боли в области сердца и др. При поражении тяжелой степени происходит, прежде всего, быстрое развитие всех описанных симптомов, а в последующем - наступление судорог и часто смертельный исход. Клинику тяжелого поражения принято делить на четыре стадии: - Начальная стадия появляется сразу, без скрытого периода. Пораженный ощущает запах горького миндаля, металлический вкус во рту, стеснение в груди, шум в ушах, биение височных артерий, головокружение, слабость, тошноту, беспокойство, сердцебиение. - Стадия одышки характеризуется резко выраженными симптомами гипоксии. Появляется мучительная одышка, но кожные покровы приобретают розовую окраску. Дыхание становится частым и глубоким. Часто наблюдаются боли в области сердца стенокардитического характера. Пульс замедленный, напряженный. Пораженные беспокойны, возбуждены, 71 мучимы страхом смерти. Отмечаются резкая слабость, шаткая походка, иногда ригидность мышц и подергивание мышц лица. Зрачки могут быть расширены, сознание затемнено. Затем состояние пораженного быстро ухудшается, он теряет сознание, падает и начинается судорожная стадия с сильными тонико-клоническими судорогами всего тела. Во время судорог кожные покровы и слизистые резко розовой окраски, зрачки расширены, глазные яблоки выпячиваются из глазницы (мидриаз и экзофтальм), начальный рефлекс отсутствует. Изо рта выделяется небольшое количество слюны. Пульс замедленный (вагусный), артериальное давление в пределах нормы или повышено. Дыхание редкое, аритмичное. Нередко отмечаются непроизвольные мочеиспускание и дефекация. Длительность судорожной стадии может варьировать от нескольких минут до нескольких часов. Если в судорожной стадии не будет оказана медицинская помощь, то быстро может наступить паралитическая стадия. При этом судороги прекращаются, все мышцы расслабляются, наступает адинамия, рефлексы отсутствуют. Дыхание становится редким, поверхностным, прерывистым. Пульс учащается, артериальное давление резко снижается. Затем наступают паралич дыхательного центра и остановка дыхания. Сердце еще в течение 3-5 минут продолжает сокращаться, и пораженного можно еще спасти. При дифференциальной диагностике степени поражения целесообразно ориентироваться на наличие основных симптомов: - для тяжелой степени – наличие выраженного судорожного синдрома или комы; - для средней степени – максимальным развитием клиники следует считать наличие одышки; - при легкой степени симптоматика ограничивается субъективными ощущениями. Молниеносная форма поражения является самой неблагоприятной в отношении прогноза и оказания медицинской помощи. При этом пораженный почти сразу теряет сознание, падает, судорожная стадия длится всего минуты, пораженный как бы застывает от остановки дыхания с расширенными, выпученными глазами, но сердечная деятельность еще продолжается несколько минут. При тяжелых поражениях со стороны крови отмечаются небольшое увеличение содержания гемоглобина и эритроцитов, лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, лимфопения и анэозинофилия, гипергликемия, повышенное содержание кислорода в венозной крови. Как правило, наблюдаются резкие нарушения электрокардиограммы по типу коронарной и мышечной недостаточности (нарушение зубца Т и отрезка S-Т). У пораженных, перенесших тяжелое отравление синильной кислотой, в течение 1-2 недель отмечаются чувство тяжести в груди, затруднение речи, головные боли, дискоординация движений, тошнота, лабильность пульса, нарушения электрокардиограммы, повышенная утомляемость, слабость. 72 Могут быть тяжелые осложнения: аспирационная пневмония, парезы, параличи различных мышечных групп и нарушения психики. Особенности поражения хлорцианом. Хлорциан, как и синильная кислота, является ядом тканевых оксидаз (цитохромоксидазы), однако в клинике поражения имеются особенности. Хлорциан оказывает резко выраженное раздражающее действие на слизистые глаз и дыхательных путей. Малые концентрации его вызывают жжение и резь в глазах, носу, носоглотке и груди, слезотечение, светобоязнь, чихание и кашель, которые сравнительно быстро проходят. В более тяжелых случаях наблюдаются сильное раздражение слизистых, одышка, розовая окраска слизистых и кожи, катаральное воспаление слизистых. Затем нередко развивается отек легких. При высоких концентрациях наступает быстрая смерть при явлениях судорог и паралича дыхательного центра. В случае выздоровления длительное время сохраняются воспалительные изменения слизистых, органов дыхания и глаз. Фторорганические вщества Синтез фторорганических соединений стал в середине ХХ века необходимым элементом крупномасштабного производства пластмасс, хладоагентов, пестицидов, красителей, смазочных материалов и т.д. С позиций общей токсикологии особый интерес представляют фторпроизводные карбоновых кислот, их эфиры (метиловый эфир фторуксусной кислоты и др.) и фторированные спирты (фторэтанол и др). Высокая токсичность некоторых фторорганических соединений стала поводом для их пристального изучения, в том числе и с военными целями. Фторуксусная кислота - кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Средняя смертельная доза для человека определяется, как 2 - 5 мг/кг массы. Вещество хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро распределяется в организме. Проницаемость через гематоэнцефалический барьер умеренная. Вещество медленно метаболизирует в организме. Метаболиты выделяются с мочой и через легкие. У грызунов интоксикация протекает очень бурно. Уже через несколько минут после введения смертельной дозы развиваются судороги и через минуту - полторы после их начала у отдельных особей регистрируют смерть. Если смертельный исход не наступал, нормализацию состояния отмечают уже через 20 минут после прекращения судорог. У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5 - 6 часов. Появляются тошнота, боли в животе, развивается оглушенность, а затем и кома. На высоте интоксикации появляются приступы клонико - тонических судорог. Даже после прекращения приступов пострадавший может оставаться в тяжелом 73 бессознательном состоянии в течение 6 дней. Смерть наступает от остановки дыхания. В основе механизма токсического действия фторацетата лежит его способность проникать в митохондрии, и вступать в метаболические превращения в цикле Кребса. Установлено, что продукт превращения фторацетата в цикле - фторцитрат, ковалентно связывается с ферментом (транслоказой) внутренней мембраны митохондрий, участвующим в переносе цитрата через митохондриальную мембрану, нарушая этот процесс. Ко-фактором транслоказы является глютатион, который также связывается с фторцитратом. К числу средств, облегчающих течение острого отравления, относятся этанол, сульфат магния, бензодиазепины, вещества, содержащие SH-группы. Вещества, образующие карбоксигемоглобин Механизм действия и патогенез отравления угарным газом Классическим примером повреждающего действия на кровь с нарушением ее дыхательной функции, обусловленным инактивацией кровяного пигмента — гемоглобина, служит образование карбоксигемоглобина (НЬСО) под влиянием оксида углерода (II). Оксид углерода является гемическим ядом. Проникая в кровь ингаляционным путем, СО вступает в соединение с двухвалентным железом оксигемоглобина или восстановленного гемоглобина с образованием карбоксигемоглобина (СОНb): СО + О 2 Нb ==== СОНb + О 2 СО + Нb ===== СОНb Сродство СО к гемоглобину в 250-300 раз больше, чем у кислорода. Карбоксигемоглобин не может присоединять кислород и служить переносчиком его в организме. Содержание кислорода в крови резко уменьшается, то есть развивается гемическая гипоксия. Тяжесть гипоксии и поражения окисью углерода зависит от количества СОНb в крови: 20-30% СОНb - вызывает легкую степень отравления, 30-35% - среднюю степень, 35-50% - тяжелую степень, 50-60% - судороги, кому, 70-8-% - быструю смерть. При прекращении поступления СО в организм начинается диссоциация карбоксигемоглобина и выделение СО через легкие. Последний процесс ускоряется в результате дачи кислорода больному, в особенности под повышенным давлением (гипербарическая оксигенация); кислород конкурентно вытесняет СО из гемоглобина. Было также отмечено, что в 74 присутствии СОНb в крови затрудняется диссоциация оксигемоглобина и отдача кислорода тканям (эффект Холдена), что еще более усугубляет гипоксию. Определенное значение имеет также вдыхание карбогена (смеси 5-6% углекислого газа с кислородом). При этом ослабляется эффект Холдена (нормализуется отдача кислорода тканям), ускоряется диссоциация карбоксигемоглобина, кроме этого СО 2 возбуждает дыхательный центр и улучшает дыхание (конечно, при содержании его в крови до определенного предела). Работами многих исследователей было установлено, что действие оксида углерода на организм значительно сложнее. Он проникает в ткани и может вступать в реакцию с другими геминовыми ферментами в момент, когда атом железа находится в восстановленной форме: - с цитохромом а 3 (цитохромоксидазой) и нарушать тканевое дыхание; - с миоглобином, обеспечивающим работу мышц; - с каталазой, что может приводить к накоплению токсичной перекиси водорода; -с цитохромом Р-450 в печени, нарушая ее детоксицирующие функции. Таким образом, к гемической гипоксии присоединяются некоторые элементы тканевой и гипоксической. Причем диссоциация карбоксицитохрома и карбоксимиоглобина происходят медленнее, чем диссоциация СОНb; этим можно объяснить трудности оказания медицинской помощи и лечения, медленное улучшение состояния больного в некоторых случаях. Оксид углерода способен также угнетать аденозинтрифосфатазу, уменьшать содержание АТФ в тканях. Центральная нервная система, в особенности кора головного мозга, наиболее чувствительна к гипоксии и воздействию оксида углерода, отравления им людей всегда сопровождается резкими нервно- рефлекторными нарушениями (спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, потеря сознания, кома, судороги). |